夏國慶，韓一平，2*

在全球范圍內(nèi)肺癌一直位于癌癥相關(guān)性死亡原因的首位，也是最常見的癌癥之一，預(yù)后差，其5年生存率約為16%［1］。小細胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）在肺癌中所占比例為15%～20%，隨著最近數(shù)年來發(fā)達國家煙草暴露的減少，SCLC的發(fā)病率略有下降趨勢［2］。但在美國新發(fā)肺癌中SCLC所占比例仍然有14%，即平均每年新發(fā)31 000例SCLC［3］。SCLC惡性程度高，大約66%的患者在臨床上診斷時已有很明顯的轉(zhuǎn)移征象［4］。大多數(shù)SCLC患者在初治時對化療和放療敏感性很高，但80%的局限期患者和幾乎全部的廣泛期患者1年內(nèi)復(fù)發(fā)或進展［5］。SCLC的治療方式包括化療、放療、手術(shù)，由于SCLC患者在初治時多數(shù)表現(xiàn)為遠處轉(zhuǎn)移，故其最常見的治療策略多為放射性的化療［6］。目前針對SCLC的一線治療方案是依托泊苷和鉑類藥物的聯(lián)合治療，結(jié)合胸部放療。很少一部分無淋巴結(jié)浸潤的患者可以在化療后接受手術(shù)治療。本文就初治時可能影響SCLC預(yù)后因素進行分析，以對SCLC患者的分層管理、治療方式的選擇及改善患者的癥狀提供一定的幫助。

1 SCLC人口學(xué)特征

1.1 PS（performance status）評分 研究認為，SCLC患者治療前體力狀態(tài)是獨立的預(yù)后因素，不同身體狀況患者的生存分析顯示，PS評分越高，生存期可能越短［7］。一項對不同分期SCLC的薈萃分析顯示，在廣泛期SCLC的單變量分析中PS評分對患者的總生存期（overall survival，OS）、無進展生存期（progression free survival，PFS）是個很好的預(yù)后因子，顯示就OS、PFS而言，對于男性患者，PS評分=0分的患者預(yù)后最好，PS評分≥2分的患者預(yù)后最差，PS評分=1分的患者處于中間［8］。然而其對局限期SCLC預(yù)后的指導(dǎo)意義較小。KIM等［9］對232例接受SCLC二線化療方案的患者進行回顧性研究發(fā)現(xiàn)，PS評分對患者生存期有重要的預(yù)后意義。其中在統(tǒng)計學(xué)上PS評分0～1分的患者較PS評分3～4分的患者有明顯的生存差異。另外在一項SCLC的三線治療研究中發(fā)現(xiàn)，對能夠接受一、二線治療的患者在治療失敗后接受三線治療，其PS評分是能夠影響預(yù)后的獨立因素，接受三線治療的SCLC患者PS評分在0～1分預(yù)示較好的預(yù)后［10］。

1.2 性 別 SEER（the surveillance epidemiology and end results）數(shù)據(jù)顯示，1973年SCLC患者中女性占28%，然而截至2002年該比例上升到50%［11］。多半文獻顯示性別與SCLC患者的預(yù)后相關(guān)性不大［12-13］。但女性在非小細胞肺癌（nonsmall cell lung cancer，NSCLC）中是被公認的獨立預(yù)后因素，有研究認為在SCLC患者中女性也是預(yù)后良好的獨立因素［14］。WOLF等［15］對多中心的766例SCLC患者進行前瞻性研究顯示，女性相對于男性而言，有著較高的完全緩解率（35%與25%），優(yōu)越的中位生存時間（12.1個月與9.8個月），良好的2年緩解率（19%與8%）。該結(jié)果在局限期SCLC伴PS評分良好的女性患者中更為明顯。然而該研究中顯示年齡＞60歲的女性與男性患者2年緩解率、中位生存時間無明顯差異。WHEATLEY-PRICE等［16］對女性作為SCLC預(yù)后指標的一項多中心薈萃分析顯示，在接受化療的患者中女性較男性生存期長，但化療過程中的毒副作用強。ROENGVORAPHOJ等［17］對接受放化療的179例局限期SCLC進行的回顧性研究顯示，女性具有較長的無腦轉(zhuǎn)移時間和OS。女性SCLC患者預(yù)后優(yōu)于男性，可能與男性吸煙導(dǎo)致的伴發(fā)疾病較多、肺功能差、腦轉(zhuǎn)移時間短及雄激素可能促進腫瘤進展等有關(guān)。

1.3 吸煙 吸煙是SCLC的主要危險因素，大約95%的SCLC患者存在吸煙的狀況［18］。吸煙可以導(dǎo)致血液中碳氧血紅蛋白增高，然后產(chǎn)生缺氧，后者會誘導(dǎo)產(chǎn)生因子1a（F-1a），F(xiàn)-1a對尼古丁促進肺惡性細胞轉(zhuǎn)移、浸潤、腫瘤血管形成有一定協(xié)同作用［19］。一項針對局限期SCLC預(yù)后因素的回顧性分析顯示，相對于吸煙者，在診斷為SCLC時或之后停止吸煙的患者通過調(diào)整其他變量前后建模分析其病死率降低45%［20］。然而在治療期間持續(xù)吸煙對生存的負面影響機制仍不明確。有報道顯示尼古丁保護惡性細胞避免多種刺激，包括腫瘤壞死因子、紫外線、化療藥物導(dǎo)致的凋亡［21］。因此在SCLC治療期間指導(dǎo)患者停止吸煙可能會改善患者預(yù)后情況。

2 SCLC臨床分期

2.1 美國退伍軍人管理局肺癌研究組（Veterans Administration Lung Cancer Study Group，VALG）系統(tǒng) 臨床分期是SCLC最重要的預(yù)后指標，目前臨床上常用的SCLC分期方法包括VALG制定的兩期分法和國際肺癌研究協(xié)會（Internetnational Association for the Study of Lung Cancer，IASLC）制定的兩期分類法兩個系統(tǒng)［22］。數(shù)十年來，VALG系統(tǒng)已成為治療推薦的基礎(chǔ)。該系統(tǒng)將SCLC分為局限期和廣泛期。局限期被定義為病變局限于一側(cè)胸腔，且能夠被納入一個放療治療野內(nèi)；廣泛期被定義為超出一側(cè)胸腔的病變，包含惡性胸腔積液或血行轉(zhuǎn)移。對118例未經(jīng)治療的SCLC患者進行VALG系統(tǒng)分期，局限期患者的中位生存時間為3.1個月，而廣泛期患者為1.4個月。長期隨訪的化療研究顯示OS＞3年常發(fā)生在局限期患者中，而廣泛期則很罕見，接受治療的局限期SCLC患者平均生存時間為16～26個月［23］，如果不治療，中位OS為2～4個月［24］。這些研究顯示VALG系統(tǒng)是SCLC患者的獨立預(yù)后因素，對其預(yù)后分層意義重大。然而在VALG系統(tǒng)定義中對側(cè)縱隔、鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及同側(cè)惡性胸腔積液分期仍有爭議。放射治療腫瘤學(xué)組（ROTG）和美國東部腫瘤協(xié)作組（ECOG）一致認為胸腔積液、對側(cè)肺門及鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移不宜列入局限期，而IASLC認為可包括對側(cè)縱隔及鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。隨著治療的不斷改善及對SCLC的進一步理解，需要對VALG系統(tǒng)分期進行進一步的細分。

2.2 TNM分期 既往臨床研究表明，局限期SCLC患者的異質(zhì)性較大，預(yù)后差異明顯，處于同一分期患者最佳療效的治療方式不同，單一的局限期和廣泛期兩期分法無法更好地為患者確定治療方案和判斷預(yù)后提供幫助［25］。IASLC推薦SCLC采用與NSCLC相同的美國癌癥聯(lián)合會（American Joint Committee on Cancer，AJCC）第7版TNM分期［24］。AJCC第7版肺癌TNM分期是基于IASLC發(fā)起的肺癌分期計劃數(shù)據(jù)庫對原分期方法進行修訂，包含來自19個國家、45個腫瘤中心的病理類型明確的81 015例肺癌患者，其中13 290例為SCLC。修訂后的分期經(jīng)該數(shù)據(jù)庫驗證，可有效區(qū)分SCLC的預(yù)后。一項來自韓國的TNM分期對SCLC臨床分期的實用性進行了回顧性分析研究，依據(jù)T分期、N分期、M分期對SCLC的OS進行評估，結(jié)果顯示N分期及M分期與OS具有相關(guān)性，但T分期與OS沒有明確關(guān)系，隨著TNM分期的增加OS縮短［26］。我國學(xué)者張文玨等［25］依據(jù)AJCC第7版肺癌TNM分期對437例SCLC進行回顧性分析研究，結(jié)果顯示TNM分期對SCLC患者的OS具有明顯影響，其中T分期對SCLC患者的OS具有影響，但相鄰期別間患者的5年生存率無差異。N分期與SCLC患者OS具有相關(guān)性，對SCLC患者的PFS具有明顯影響，其中N2與N3分期患者的5年無進展生存率差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.013）。在IASLC數(shù)據(jù)庫中SCLC患者的5年生存率ⅠA期為38%，ⅠB期為21%，ⅡA期為38%，ⅡB期為18%，ⅢA期為13%，ⅢB期為9%，Ⅳ期為1%。考慮到TNM分期與SCLC預(yù)后判定的關(guān)聯(lián)性，IASLC SCLC分期委員會建議將TNM分期方法應(yīng)用于SCLC，尤其是在進行SCLC臨床試驗的患者，并將進一步在分期研究中驗證TNM分期與預(yù)后的關(guān)系。

3 SCLC血清學(xué)標志物

3.1 乳酸脫氫酶（LDH） 研究顯示腫瘤細胞與正常細胞能量攝取不同［27］，其主要通過糖酵解獲取能量，即使在無缺氧的情況下，將這種現(xiàn)象稱為Warburg效應(yīng)或有氧糖酵解［28］。腫瘤細胞有氧糖酵解過程中，產(chǎn)生大量的乳酸，這被認為是細胞惡性轉(zhuǎn)變中的基本代謝改變。LDH是糖酵解進程中的關(guān)鍵酶，其活性和數(shù)量在糖代謝過程中起重大作用。在多種腫瘤中檢測血清LDH水平被認為是預(yù)測預(yù)后的一項很好指標，例如胰腺癌［29］、結(jié)直腸癌［30］、前列腺癌［31］、血液學(xué)腫瘤［32］、骨肉瘤［33］。TAS等［34］對 184例局限期 SCLC患者初治時LDH水平進行回顧性分析研究，其將LDH＞470 U/L定義為高值組，≤470 U/L為正常組，結(jié)果顯示高值組患者預(yù)后較正常組明顯差，且高水平的LDH可能意味著病情進展。國內(nèi)一項有關(guān)血清LDH水平對SCLC預(yù)后影響的Mate分析顯示，升高的血清LDH水平與不良預(yù)后相關(guān)［35］。故SCLC患者在治療前依據(jù)其血清LDH水平進行分層管理，對患者預(yù)后將會有明顯改善。

3.2 C反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP） 腫瘤患者機體內(nèi)的炎性細胞和因子很可能與腫瘤的生長、進展、應(yīng)對宿主有效抗腫瘤反應(yīng)的免疫抑制有關(guān)［36］。CRP是炎癥急性期在白介素6（IL-6）調(diào)節(jié)下肝細胞產(chǎn)生的非特異性血清學(xué)標志物［37］。研究顯示升高的 CRP 在 NSCLC［38］、腎癌［39］、卵巢癌［40］、消化系統(tǒng)腫瘤［41-42］中均是有意義的預(yù)后因素。在NSCLC研究中術(shù)前血清CRP水平提供了預(yù)后信息，并與腫瘤大小及腫瘤侵犯血管有關(guān)［43］。一項對SCLC與CRP的回顧性研究顯示，正常水平的CRP組（＜0.8 mg/dl，比濁法）中位生存時間明顯長于升高的CRP組，且在多因素分析中血清CRP水平升高是不良預(yù)后的獨立因素［44］。炎性反應(yīng)常提示高代謝狀態(tài)，而清蛋白水平能反映機體的代謝狀態(tài)。ZHOU等［45］對CRP和清蛋白比值與SCLC的預(yù)后關(guān)系研究得出，CRP與清蛋白比值小于截斷值（0.441）者OS較對照組明顯延長。目前研究提出CRP與SCLC的預(yù)后有一定聯(lián)系，但大樣本、前瞻性的研究及對CRP在SCLC研究成果較少，僅能將血清CRP水平升高作為SCLC治療前與預(yù)后相關(guān)的一項危險因素。

4 SCLC腫瘤標志物

4.1 神經(jīng)元特異性烯醇化酶（neuron specific enolase，NSE）NSE是SCLC較為敏感的腫瘤標志物，在80%的SCLC患者中其水平明顯升高，特別是在局限期患者中［46］。一項多中心研究分析得出，預(yù)處理前的血清NSE和PS評分、疾病分期在SCLC預(yù)后分層中有著同樣的作用［47］。腫瘤標志物可能反映患者體內(nèi)的腫瘤負荷，SHI等［48］對NSE在SCLC與腫瘤代謝體積及全部病灶糖酵解的關(guān)系研究中發(fā)現(xiàn)，異常的血清NSE與腫瘤代謝體積有強相關(guān)性，NSE水平越高提示腫瘤代謝體積越大。而有研究顯示NSE水平的升高程度與SCLC患者的生存率下降有一定的比例關(guān)系［49］。國內(nèi)的一項回顧性研究對NSE對化療后預(yù)后的影響進行了研究，對63例SCLC患者經(jīng)過2個周期化療后將血清NSE降低組與未降低組的生存期進行統(tǒng)計學(xué)分析，結(jié)果顯示SCLC患者化療后NSE降低組患者較未降低組平均生存期明顯延長［50］。有學(xué)者研究多項變量對SCLC患者生存期的影響時發(fā)現(xiàn)，治療前血清NSE水平≥截斷值（17 μg/L）者無疾病生存期較＜17 μg/L者縮短［51］。日本的一項對局限期SCLC的研究提示，NSE可能是局限期SCLC系統(tǒng)性擴散的指標，患者NSE水平越高腫瘤轉(zhuǎn)移的趨勢越大［52］。

4.2 胃泌素釋放肽前體（pro-GRP） 胃泌素釋放肽是與哺乳類動物同源的由兩棲類動物分泌的蛙皮素，是首先在豬的胃內(nèi)發(fā)現(xiàn)的胃腸道激素，其后發(fā)現(xiàn)在哺乳類動物神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)也廣泛分布［53］。pro-GRP是胃泌素釋放肽的前體物質(zhì)，也是SCLC自分泌的生長因子，與胃泌素釋放肽相比其穩(wěn)定性更強［54］。pro-GRP是由SCLC分泌的一個信號肽［55］。血清pro-GRP被認為是很好的SCLC腫瘤標志物。極少數(shù)研究發(fā)現(xiàn)在NSCLC患者中血清pro-GRP水平升高［56］。與其他腫瘤標志物相比，特別是NSE，pro-GRP已經(jīng)被證明對診斷SCLC有著較高的特異度和令人滿意的靈敏度。國外文獻報道血清pro-GRP特異度和靈敏度分別為96%、60%～70%［54，57］。同時pro-GRP對治療后SCLC患者的監(jiān)測有著一定作用［52］。NISMAN等［58］研究顯示，化療后獲得部分緩解（PR）+完全緩解（CR）的患者血漿pro-GRP水平明顯低于疾病進展（PD）+疾病穩(wěn)定（SD）的患者，并且化療后pro-GRP水平的改變與PFS、OS有明顯相關(guān)性。GONG等［55］研究pro-GRP對SCLC的影響，結(jié)果顯示化療后獲得CR+PR的患者其pro-GRP水平明顯下降，而在SD+PD的患者中無明顯改變。這意味著在SCLC治療中pro-GRP的變化對患者的疾病進展情況及監(jiān)測疾病變化有一定意義。

5 SCLC免疫組織標志物

PD-L1（program death ligand-1）是一種屬于CD28免疫球蛋白超家族的Ⅰ型跨膜糖蛋白，是一種負性共刺激分子，通常以單體的形式表達于激活的CD4/CD8T淋巴細胞、B淋巴細胞、自然殺傷細胞、單核細胞和樹突細胞表面；PD-L1（B7-H1）是PD-1最主要的配體，屬于B7超家族，在免疫細胞（如腫瘤浸潤淋巴細胞）和上皮細胞（如腫瘤細胞）表面誘導(dǎo)性表達［59］。PD-1與PD-L1結(jié)合可抑制T淋巴細胞免疫機制，對腫瘤細胞逃避宿主免疫系統(tǒng)的反應(yīng)有一定的作用［60］。理論上腫瘤細胞表達的PD-L1越多，腫瘤就越有能力逃脫宿主免疫系統(tǒng)的抵抗作用，從而越具有侵襲能力。有文獻顯示在腫瘤中過度表達PD-L1常預(yù)示著疾病難以控制和預(yù)后不良［61］。近期的臨床試驗顯示，以PD-1/PD-L1為靶向的藥物在多種腫瘤中（包括肺癌），具有很好的抗腫瘤活性，初步數(shù)據(jù)提示PD-L1的表達可能預(yù)示著靶向藥物的有效性［62］。隨著對SCLC免疫機制研究深入，越來越多的免疫組織標志物會對SCLC的診斷、分層、治療起到一定的幫助。

6 結(jié)語

SCLC在發(fā)現(xiàn)時僅有少部分患者處于早期階段，其原因主要為SCLC的高度侵襲性、快速生長、缺乏特異性的臨床特征及無標準性的篩查方式。目前化療聯(lián)合放療仍然是SCLC的標準治療方案，局限期SCLC患者中位生存時間為16～20個月。本研究就SCLC人口學(xué)特征、臨床分期、血清學(xué)標志物、腫瘤標志物及免疫組織標志物對SCLC的OS、PFS等預(yù)后指征的影響進行評估，指出對于PS評分高、男性、長期持續(xù)吸煙、分期晚及LDH、CRP、NSE、pro-GRP水平高的患者預(yù)后情況不良。目前臨床上廣泛應(yīng)用的治療前預(yù)后評估因素包括PS評分、TNM分期、VALG兩期分法，對于其他影響預(yù)后的因素仍然存在一定爭議。其原因大致可能為：（1）既往大多數(shù)研究為回顧性研究；（2）所選取的研究對象、樣本量、評判標準多存在異質(zhì)性；（3）對自變量分析的方法不同，所導(dǎo)致結(jié)論也會存在差異。SCLC對治療的反應(yīng)及長期生存時間可以通過對人口學(xué)特征、臨床及治療前的數(shù)據(jù)進行評估，在初治前對SCLC患者上述因素綜合評估可以得到一個合理的預(yù)測分層。預(yù)后影響因素的分析使得臨床上對SCLC的治療更加合理。SCLC預(yù)后影響因素的探索是一個長期、艱巨、需要不斷深入研究、經(jīng)歷反復(fù)臨床驗證的過程，盡管在過去20年中，眾多針對SCLC預(yù)后影響因素的研究均只能在部分SCLC人群中獲益，也存在相互矛盾的結(jié)論，但相信隨著對SCLC機制的不斷研究及理解，SCLC患者的預(yù)后將變得越來越好。

本文文獻檢索策略：

檢索PubMed、Web of Science、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺、維普網(wǎng)、中國知網(wǎng)等數(shù)據(jù)庫，以SCLC、prognosis、stage、tumor maker、小細胞肺癌、預(yù)后、因素、分期、標志物等為關(guān)鍵詞進行搜索，依據(jù)文章思路納入所需篩選文獻。

作者貢獻：夏國慶進行文章的構(gòu)思與設(shè)計，文獻整理，撰寫論文；夏國慶、韓一平進行研究的實施與可行性分析，文獻收集，論文的修訂；韓一平負責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，對文章整體負責(zé)，監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。

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