孫夢(mèng)嬌，馬莉花，陳莉，王滿俠

自身免疫性腦炎（AE）主要包括一大類因個(gè)體自身免疫反應(yīng)介導(dǎo)的炎性腦?。?］。由于不同類型AE的病因、發(fā)病部位與是否伴隨腫瘤等多方面差異，在臨床中表現(xiàn)也不盡相同，需臨床醫(yī)生仔細(xì)鑒別［2］。AE常包括經(jīng)典的副腫瘤性疾?。≒NDs）、抗細(xì)胞表面抗原或突觸蛋白相關(guān)抗體以及其他系統(tǒng)自身免疫性炎病相關(guān)的腦炎［3-5］。早期診斷治療與臨床預(yù)后密切相關(guān)。

1 AE的診斷

2016年國(guó)際專家聯(lián)合提出了關(guān)于AE的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)的指南，該指南不僅包括自身免疫性邊緣系統(tǒng)腦炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)、抗N-甲基-D-天冬氨酸受體（NMDAR）腦炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)，還納入了可能的AE、急性播散性腦脊髓炎（ADEM）、Bickerstaff腦干腦炎和橋本腦病的診斷標(biāo)準(zhǔn)以及自身抗體陰性但擬診為AE的診斷標(biāo)準(zhǔn)［6］。且2017年我國(guó)也提出了相應(yīng)的AE診治專家共識(shí)［7］，下面就AE的國(guó)內(nèi)外診治相關(guān)內(nèi)容作一分析。

1.1 AE的國(guó)際臨床診斷指南 國(guó)際臨床診斷指南將AE分為3個(gè)層次，即可能（possible）、擬診（probably）和確診（definite），前兩者主要依據(jù)臨床表現(xiàn)、影像學(xué)檢查及排除診斷，而確診通常需要抗體監(jiān)測(cè)結(jié)果［6］。不同級(jí)別的診斷均需要相應(yīng)的支持和排除證據(jù)。

1.1.1 可能AE診斷標(biāo)準(zhǔn) 可能AE診斷必須同時(shí)滿足以下3個(gè)條件：（1）亞急性起病且病情進(jìn)展迅速（3個(gè)月之內(nèi)），主要表現(xiàn)為近記憶缺失，精神行為異?；蛘咭庾R(shí)狀態(tài)變化。（2）至少滿足1項(xiàng)：①新發(fā)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）局灶病變的證據(jù)；②癇性發(fā)作不能用已知病因解釋；③腦脊液（GSF）細(xì)胞數(shù)量增多（白細(xì)胞計(jì)數(shù)＞5/mm3）；④顱腦磁共振成像大部分表現(xiàn)為顳葉單側(cè)或雙側(cè)T2加權(quán)液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列（FLAIR）高信號(hào)、炎性脫髓鞘病變，病灶常多發(fā)，灰質(zhì)、白質(zhì)均可累及。（3）可排除其他可能的原因。

1.1.2 自身抗體陰性但擬診AE診斷標(biāo)準(zhǔn) 擬診AE診斷必須同時(shí)滿足以下4個(gè)條件：（1）亞急性起病且病情進(jìn)展迅速（3個(gè)月之內(nèi)），主要表現(xiàn)為近記憶缺失，精神行為異?；蛘咭庾R(shí)狀態(tài)變化。（2）排除其他如典型邊緣葉型腦炎、急性播散性腦脊髓炎、Bickerstaff腦干腦炎等病因明確的自身免疫性腦炎的診斷。（3）血清和GSF中特異性腫瘤神經(jīng)元抗體和已知的AE抗體（-），并符合以下3項(xiàng)中的2項(xiàng)：①有自身免疫性腦炎的異常表現(xiàn)；②GSF細(xì)胞數(shù)量稍有增多或者GSF特異性寡克隆帶陽(yáng)性；③腦活檢病理表現(xiàn)為炎癥改變，且排除腫瘤等其他可能性。（4）可排除其他可能的原因。對(duì)其中第3項(xiàng)：部分遺傳性線粒體和代謝性疾病也會(huì)出現(xiàn)類似的GSF和影像學(xué)改變，應(yīng)予以重視。

1.1.3 自身免疫性邊緣系統(tǒng)腦炎診斷標(biāo)準(zhǔn) 確診AE包括邊緣系統(tǒng)腦炎、抗NMDAR腦炎以及ADEM、Bickerstaff腦干腦炎和橋本腦病診斷標(biāo)準(zhǔn)，一般需要相關(guān)抗體的檢測(cè)，但自身免疫性邊緣系統(tǒng)腦炎確診可以不需要［1，6，8］。若其影像學(xué)表現(xiàn)符合雙側(cè)顳葉內(nèi)側(cè)受累而非單側(cè)，也可確診。確診自身免疫性邊緣系統(tǒng)腦炎必須同時(shí)滿足以下4個(gè)條件：（1）亞急性起病且病情進(jìn)展迅速（3個(gè)月之內(nèi)），主要表現(xiàn)為近記憶缺失，精神行為異?；蛘咭庾R(shí)狀態(tài)變化。（2）限于雙側(cè)顳葉內(nèi)側(cè)的影像學(xué)異常信號(hào)〔或腦脫氧葡萄糖（FDG）-正電子發(fā)射型計(jì)算機(jī)斷層顯像（PET）異?！?。（3）至少具有其中1項(xiàng)：①GSF檢查示白細(xì)胞計(jì)數(shù)通常＞5/mm3；②腦電圖表現(xiàn)為顳葉癲癇病灶或出現(xiàn)慢波活動(dòng)。（4）可排除其他可能的原因。若具有抗神經(jīng)元細(xì)胞膜、突觸蛋白抗體或腫瘤神經(jīng)抗體（+），并可排除其他可能的原因者可直接確診為此病，不必符合上述 1～3項(xiàng)。

1.1.4 抗NMDAR腦炎診斷標(biāo)準(zhǔn) 有擬診和確診兩個(gè)標(biāo)準(zhǔn)，該類型腦炎已成為神經(jīng)免疫學(xué)領(lǐng)域研究的熱點(diǎn)之一［7］。就目前來看，抗NMDAR腦炎報(bào)道的病例數(shù)遠(yuǎn)超過其他類型的AE。其診斷主要基于典型的臨床表現(xiàn)、相應(yīng)的實(shí)驗(yàn)室檢查、自身抗體檢測(cè)和腫瘤學(xué)相關(guān)證據(jù)的檢測(cè)［2］。其特有的臨床表現(xiàn)有口面部肌張力障礙、自主神經(jīng)功能紊亂、言語(yǔ)障礙和中樞性通氣不足等［4，6，9］。實(shí)驗(yàn)室檢查中MRI表現(xiàn)基本正常，小部分為皮質(zhì)或皮質(zhì)下非特異性異常信號(hào)，總體陽(yáng)性率較低。且抗NMDAR腦炎與畸胎瘤有明確的關(guān)聯(lián)，故其診斷目前獨(dú)立于其他自身免疫邊緣系統(tǒng)腦炎的診斷［3，6］。擬診為抗NMDAR腦炎必須同時(shí)滿足以下3個(gè)條件：（1）急性起病（病程3個(gè)月內(nèi)），臨床表現(xiàn)至少具備6項(xiàng)中的4項(xiàng)：①精神行為異常或認(rèn)知功能下降；②言語(yǔ)功能障礙〔強(qiáng)制性言語(yǔ)（不能打斷）、緘默、言語(yǔ)減少〕；③癲癇發(fā)作；④肌張力障礙；⑤意識(shí)水平下降；⑥自主神經(jīng)功能或中樞性通氣功能障礙等。（2）至少滿足其中1項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室檢查異常表現(xiàn)：①腦電圖通常表現(xiàn)為局灶性或彌漫性慢波或節(jié)律失常；②癇性放電或δ刷（extremeδbrush）出現(xiàn)；③GSF細(xì)胞數(shù)量增多或出現(xiàn)寡克隆區(qū)帶（OB）。（3）可排除其他可能的原因。若患者伴隨畸胎瘤時(shí)，臨床表現(xiàn)滿足3項(xiàng)及以上即可診斷。

確診為抗NMDAR腦炎診斷標(biāo)準(zhǔn)：（1）臨床上表現(xiàn)出前述擬診6種臨床表現(xiàn)中的1項(xiàng)或多項(xiàng)。（2）抗NMDAR（GLuN1亞基）IgG抗體（+）（抗體檢查包括GSF和血清樣本，若只有血清樣本，血清檢測(cè)抗體陽(yáng)性后需再做驗(yàn)證檢測(cè)方可認(rèn)為自身抗體檢查陽(yáng)性）。（3）可排除其他可能的原因。如果具有抗神經(jīng)元細(xì)胞膜、突觸蛋白抗體或腫瘤神經(jīng)抗體（+），并可排除其他可能的原因者可直接確診為此病，不必符合上述1～3項(xiàng)。

1.2 我國(guó)AE診治專家共識(shí) 2017年提出《中國(guó)自身免疫性腦炎診治專家共識(shí)》，共識(shí)中指出經(jīng)典的副腫瘤性邊緣性腦炎的自身抗體針對(duì)細(xì)胞內(nèi)抗原，主要介導(dǎo)細(xì)胞免疫反應(yīng)，引起不可逆的神經(jīng)元損害，如Hu、Ma2、Ri、GAD、兩性蛋白、CV2等抗原［7］。但共識(shí)主要對(duì)抗神經(jīng)元表面或者突觸蛋白相關(guān)的AE〔主要包括抗NMDAR、LGI1、γ-氨基丁酸B型受體（GABABR）、AMPAR、Caspr2、DPPX、IgLON5、Gly5、GABAAR、mGluR5、D2R、突觸 蛋白-3α、MOG、AQP4、GQ1b腦炎等〕進(jìn)行學(xué)習(xí)討論［10］。共識(shí)中對(duì)AE的診斷主要分為一般流程與各自診斷標(biāo)準(zhǔn)、不同類型AE的臨床特點(diǎn)、診斷要點(diǎn)與相關(guān)疾病鑒別。

1.2.1 AE的一般診斷流程和診斷標(biāo)準(zhǔn) 對(duì)于AE的診斷，先根據(jù)患者的臨床表現(xiàn)、GSF檢查、影像學(xué)和腦電圖等相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果，確定其腦炎的診斷，再進(jìn)一步行AE相關(guān)的抗體檢測(cè)明確AE的類型。且AE的診斷評(píng)估程序主要包括病史、體征、血液檢查、腦電圖、神經(jīng)影像學(xué)、PET（必要時(shí)）、GSF檢查、抗神經(jīng)元抗體檢測(cè)。

AE的診斷標(biāo)準(zhǔn)就診斷條件和診斷標(biāo)準(zhǔn)兩方面講述。其中臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查、確診試驗(yàn)和排除診斷均為診斷條件。具體條件在共識(shí)中已明確指出［7］。此外，診斷標(biāo)準(zhǔn)包括可能AE和確診AE?？赡蹵E診斷需要根據(jù)患者的臨床表現(xiàn)、相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查和排除其他病因3方面，而目前確診AE的主要依據(jù)是抗神經(jīng)元抗體檢測(cè)陽(yáng)性。

1.2.2 不同類型AE的診斷要點(diǎn) 該共識(shí)就目前主要抗神經(jīng)元表面或抗突觸蛋白抗體相關(guān)AE的類型具體展開分析，分別制定了各自的診斷要點(diǎn)。主要包括抗NMDAR腦炎、抗LGI1相關(guān)腦炎、抗GABABR相關(guān)腦炎、抗Caspr2抗體相關(guān)腦炎、抗IgLON5抗體相關(guān)腦病等。

1.3 AE診斷標(biāo)準(zhǔn)在實(shí)踐中可能存在的問題及未來的發(fā)展 新的AE抗體不斷被發(fā)現(xiàn)，這在促進(jìn)研究者對(duì)目前AE認(rèn)識(shí)的同時(shí)，也是對(duì)當(dāng)前AE研究成果的檢驗(yàn)和挑戰(zhàn)?，F(xiàn)階段由于抗體檢測(cè)技術(shù)的限制、時(shí)間成本較大以及對(duì)復(fù)雜結(jié)果的解釋等問題，均為目前盡早診斷AE的重點(diǎn)、難點(diǎn)問題［10-12］。其次，腦炎病因復(fù)雜、臨床表現(xiàn)多樣、病情變化快，這也給AE的及時(shí)診斷治療增加了難度［2，9］。在臨床工作中，大部分AE需要與病毒性腦炎、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、代謝性腦病、藥物中毒性腦病、風(fēng)濕系統(tǒng)疾病腦神經(jīng)累及等鑒別，尤其是病毒性腦炎的鑒別〔病毒核酸聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（PCR）檢測(cè)等〕［1，4］。

隨著抗體檢測(cè)技術(shù)提高和醫(yī)學(xué)影像學(xué)技術(shù)的發(fā)展，AE的診斷將越來越及時(shí)、準(zhǔn)確，診斷水平進(jìn)一步提高［7，11］。目前的診斷指南主要用于成年人AE的診斷，對(duì)于兒童和老年人來說，部分條件不適用，在未來的臨床或研究工作中，應(yīng)該總結(jié)制定出適合不同年齡段的診斷標(biāo)準(zhǔn)［1，12］。

2 AE的治療

目前臨床上沒有明確治療AE的共識(shí)。有證據(jù)表明早期干預(yù)治療會(huì)提高患者預(yù)后，故對(duì)于與腫瘤相關(guān)的AE治療首要是盡早、盡可能地切除腫瘤，再接受一線免疫治療，以改善患者預(yù)后及降低AE的復(fù)發(fā)率［12］。一線免疫治療包括糖皮質(zhì)激素、免疫球蛋白（IVIG）、免疫吸附和血漿置換及以上方法的聯(lián)合應(yīng)用，治療性血漿分離置換法已經(jīng)成為CNS自身抗體相關(guān)炎癥性疾病主要的治療選擇［11，13］，這包括由神經(jīng)元蛋白抗體引起的AE患者。血漿置換和免疫吸附可消除來自患者血漿的抗體，兩者均可達(dá)到中度至明顯臨床改善，不良事件發(fā)生率較低，但其功效尚缺乏安全性前瞻性研究評(píng)估，有待進(jìn)一步研究［14-15］。此外，單采血漿耐受性良好，也是一線治療AE的重要方法，特別是對(duì)神經(jīng)元表面靶向抗體陽(yáng)性患者［15］。一線治療的目的在于清除循環(huán)血中的自身抗體以改善臨床癥狀，但在降低鞘內(nèi)抗體滴度上不是很理想［16］。對(duì)于治療后（一般10 d左右）臨床癥狀仍未好轉(zhuǎn)的患者，則需予以環(huán)磷酰胺和利妥昔單抗等二線免疫抑制劑［3，10］。總之，大部分患者在接受一線免疫治療后病情很快好轉(zhuǎn)，無(wú)明顯改善者在使用二線藥物后效果顯著。一項(xiàng)對(duì)577例抗NMDAR腦炎患者多中心隊(duì)列研究中的調(diào)查結(jié)果顯示，92%的患者接受一線免疫療法，包括類固醇、靜脈滴注IVIG、血漿置換和腫瘤切除（伴隨腫瘤的AE）［17］。53%的患者在4周內(nèi)癥狀發(fā)生改善，其中97%的患者在24個(gè)月內(nèi)完全康復(fù)或基本康復(fù)，剩下47%的患者一線治療無(wú)明顯改善，一般預(yù)后較差［18-19］。但是這些患者在接受二線免疫抑制劑治療后，效果優(yōu)于繼續(xù)一線免疫治療或始終未給予藥物治療的患者［3，13］。此外，其他對(duì)癥支持治療，如癲癇持續(xù)狀態(tài)、呼吸道和泌尿道感染、褥瘡等，康復(fù)鍛煉和物理治療也必不可少，在臨床工作中應(yīng)視具體情況而定。AE有一定比例復(fù)發(fā)率，尤其是抗NMDAR腦炎和抗AMPAR腦炎，其復(fù)發(fā)率可達(dá)12%～25%和50%～60%［20］。有研究認(rèn)為接受二線免疫治療，如利妥昔單抗或環(huán)磷酰胺，比只接受一線免疫治療復(fù)發(fā)率低［6，21］。長(zhǎng)期使用免疫抑制劑霉酚酸等，也可能會(huì)降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。故對(duì)AE患者均應(yīng)盡可能在疾病早期進(jìn)行相關(guān)治療，癥狀改善或康復(fù)出院后應(yīng)定期復(fù)查，以防復(fù)發(fā)［19］。

3 小結(jié)

2016年初GRAUS等［6］發(fā)表的AE最新診斷指南中明確制定了不同類型AE及相關(guān)疾病的納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)，其主要基于標(biāo)準(zhǔn)的傳統(tǒng)臨床神經(jīng)系統(tǒng)癥狀評(píng)估、實(shí)驗(yàn)室檢查（包括腦電圖、GSF檢查、MRI等）以及血清學(xué)標(biāo)本和GSF標(biāo)本相關(guān)抗體的檢測(cè)，在臨床上具有應(yīng)用價(jià)值。而且我國(guó)也緊跟國(guó)際步伐，于2017年提出AE診治專家共識(shí)［7］，主要對(duì)目前臨床較為常見的抗神經(jīng)元細(xì)胞表面或突觸蛋白抗體相關(guān)的AE進(jìn)行討論，指出AE的一般診斷流程和診斷標(biāo)準(zhǔn)，以及各型AE的診斷要點(diǎn)和鑒別診斷。該共識(shí)更切合我國(guó)實(shí)際，臨床應(yīng)用方便、可行，可早期快速地鑒別及診斷出相應(yīng)的腦炎類型，盡早免疫治療，改善預(yù)后［7，22］。對(duì)于AE的治療，主要包括糖皮質(zhì)激素、IVIG、免疫吸附和血漿置換等一線治療方案和利妥昔單抗或環(huán)磷酰胺等二線免疫抑制劑治療，還有相關(guān)腫瘤切除、對(duì)癥支持治療、重癥支持、康復(fù)鍛煉和物理治療等［4，22］。本文就最新的診斷指南以及常用的治療方法作一解析，有助于神經(jīng)科、兒科神經(jīng)病學(xué)專家以及精神科專家對(duì)AE的正確診斷和有效治療。

本文文獻(xiàn)檢索策略：

檢索數(shù)據(jù)庫(kù)：PubMed、中國(guó)知網(wǎng)；英文檢索詞：autoimmune diseases、encephalitis、diagnosis、therapy、review，中文檢索詞：自身免疫疾病、腦炎、診斷、治療、綜述；檢索時(shí)間：建庫(kù)至2017年3月；檢索結(jié)果：PubMed中檢索出相關(guān)文獻(xiàn)6 000余篇，中國(guó)知網(wǎng)中檢索出相關(guān)文獻(xiàn)100余篇；文獻(xiàn)納入與排除的標(biāo)準(zhǔn)：主要選取近5年關(guān)于自身免疫性腦炎診斷和治療最新相關(guān)的核心期刊發(fā)表的文獻(xiàn)。

作者貢獻(xiàn)：孫夢(mèng)嬌進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)，撰寫論文，對(duì)文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理；王滿俠進(jìn)行研究的實(shí)施與可行性分析，負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校；孫夢(mèng)嬌、馬莉花、陳莉進(jìn)行文獻(xiàn)收集/整理；孫夢(mèng)嬌、馬莉花、陳莉、王滿俠進(jìn)行論文的修訂。

本文無(wú)利益沖突。

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