馮 瑩， 劉 瀟， 鄂曉強， 李雪連△

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué) 1藥學(xué)院藥理教研室， 心血管藥物研究教育部重點實驗室， 2附屬第一醫(yī)院骨外科， 黑龍江 哈爾濱 150001)

絲氨酸蛋白酶抑制劑E2(serpin peptidase inhibitor clade E member 2，SerpinE2)，又稱蛋白酶連結(jié)蛋白-1(protease nexin-1，PN-1)，最初被鑒定為神經(jīng)膠質(zhì)源性連接蛋白[1]。SerpinE2是絲氨酸蛋白酶抑制劑超家族的一員，可以抑制凝血酶、尿激酶、纖溶酶和胰蛋白酶等蛋白酶活性。SerpinE2由人染色體2q99～q35上的SERPINE2基因編碼[2]，是一類可以分泌到細(xì)胞外基質(zhì)(extracellular matrix，ECM)的蛋白質(zhì)。大量研究發(fā)現(xiàn)，SerpinE2可通過調(diào)節(jié)纖溶酶原激活物和基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases，MMPs)的活性或表達(dá)量從而影響細(xì)胞外基質(zhì)蛋白的代謝。

1 細(xì)胞外基質(zhì)組成及其代謝異常的相關(guān)疾病

細(xì)胞外基質(zhì)是細(xì)胞分泌到胞外空間的分泌蛋白和多糖構(gòu)成的精密有序的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，由各種基質(zhì)蛋白質(zhì)組成，如糖胺聚糖、膠原、層黏連蛋白、纖連蛋白、玻連蛋白和纖維蛋白原以及可溶性蛋白質(zhì)、細(xì)胞因子和趨化因子[3]等。這些成分決定了細(xì)胞外基質(zhì)的生物化學(xué)和生物力學(xué)性質(zhì)及其生物功能[4]。

細(xì)胞外基質(zhì)不僅為器官和組織內(nèi)功能細(xì)胞提供結(jié)構(gòu)支持，還主動調(diào)節(jié)相鄰細(xì)胞的生長、遷移和侵襲等。細(xì)胞外基質(zhì)的異常是許多疾病最顯著的特征之一，在腦神經(jīng)退行性疾病[5]、脊髓損傷[6]、動脈粥樣硬化[7]、心肌梗死、糖尿病[8]、炎癥[9]、免疫衰老[10]、纖維化和癌癥[11]等過程中，細(xì)胞外基質(zhì)均表達(dá)異常。在血管生成[12]和瘢痕形成[13]過程，細(xì)胞外基質(zhì)也發(fā)揮著重要的調(diào)節(jié)作用。

2 SerpinE2在細(xì)胞外基質(zhì)代謝中的作用

SerpinE2是分泌到細(xì)胞外基質(zhì)中的一種蛋白質(zhì)，屬于外周基質(zhì)蛋白，在胞漿內(nèi)含量較少。SerpinE2可由多種類型細(xì)胞產(chǎn)生，包括內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、腫瘤細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞等[14]，它通過與靶蛋白形成共價復(fù)合物抑制細(xì)胞外蛋白酶的活性，包括凝血酶、尿激酶纖溶酶原激活物(urokinase plasminogen activator，uPA)、組織纖溶酶原激活物和纖溶酶[15]。作為外周基質(zhì)蛋白，SerpinE2可影響細(xì)胞外基質(zhì)中其它基質(zhì)蛋白的含量。此外，細(xì)胞外基質(zhì)也可影響SerpinE2對凝血酶、尿激酶和纖溶酶的抑制作用[16]。由此可見，SerpinE2和細(xì)胞外基質(zhì)存在相互調(diào)節(jié)的關(guān)系。

3 SerpinE2在細(xì)胞外基質(zhì)生理性代謝過程中的作用

3.1SerpinE2在神經(jīng)元中的作用 最初，SerpinE2在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中被鑒定為神經(jīng)膠質(zhì)源性連接蛋白，主要由星形膠質(zhì)細(xì)胞、神經(jīng)膠質(zhì)和神經(jīng)元細(xì)胞分泌[17]。SerpinE2能促進神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞、原代大鼠神經(jīng)元和小雞交感神經(jīng)節(jié)的生長，與凝血酶共同調(diào)節(jié)人類胎兒神經(jīng)元和大鼠星形膠質(zhì)細(xì)胞等腦細(xì)胞的分化和增殖[18]。在雞胚胎中，SerpinE2可抑制蛋白酶降解蛋白聚糖和層黏連蛋白，抑制細(xì)胞外基質(zhì)降解，從而抑制促性腺激素釋放激素(gonadotropin-releasing hormone，GnRH)神經(jīng)元遷移，而胰蛋白酶則加速GnRH進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)[19]。

3.2SerpinE2在卵巢中的作用 SerpinE2水平降低可促進蛋白酶介導(dǎo)的顆粒細(xì)胞層和基底膜的細(xì)胞外基質(zhì)的降解，從而允許卵泡閉鎖發(fā)生；促進卵泡閉鎖的因素可能降低顆粒細(xì)胞雌二醇和SerpinE2的分泌[20]；但敲除SerpinE2的雌性小鼠依然具有正常生育能力[21]。以上研究提示SerpinE2在卵泡閉鎖過程中并非起關(guān)鍵作用，SerpinE2基因敲除后可能出現(xiàn)代償作用[20]。

3.3SerpinE2在肌肉中的作用 SerpinE2可通過抑制纖溶酶/纖溶酶原系統(tǒng)的激活，從而抑制肌管基質(zhì)的降解[22]。采用同位素標(biāo)記的小鼠骨骼肌C2細(xì)胞的肌管基質(zhì)與含uPA的成肌細(xì)胞共同培養(yǎng)，加入人纖溶酶原后，肌管基質(zhì)的降解和同位素釋放明顯加速，若同時加入SerpinE2則明顯抑制肌管基質(zhì)的降解，表明SerpinE2可能是體內(nèi)肌肉發(fā)育過程中的生理調(diào)節(jié)劑。

4 SerpinE2在細(xì)胞外基質(zhì)病理性代謝過程中的作用

4.1SerpinE2在骨關(guān)節(jié)炎(osteoarthritis，OA)中的作用 骨關(guān)節(jié)炎是一種常見的慢性、進展性關(guān)節(jié)疾病，是軟骨細(xì)胞、細(xì)胞外基質(zhì)和軟骨下骨三者降解-合成偶聯(lián)失衡的結(jié)果[23]。研究表明，SerpinE2可抑制白細(xì)胞介素(interleukin，IL)-1α引起的糖胺聚糖的減少，從而具有防止兔關(guān)節(jié)軟骨退化的功能[24]。不僅如此，SerpinE2還可通過抑制MMPs的表達(dá)發(fā)揮對骨關(guān)節(jié)炎的關(guān)節(jié)保護作用。在OA期間，促炎細(xì)胞因子IL-1α誘導(dǎo)軟骨細(xì)胞中MMPs的表達(dá)，從而促進細(xì)胞外基質(zhì)降解。在人T/C-28a2軟骨細(xì)胞和人原代軟骨細(xì)胞中，SerpinE2能抑制IL-1α引起的MMP-13的表達(dá)[25]。

4.2SerpinE2在動脈粥樣硬化中的作用 SerpinE2可調(diào)節(jié)尿激酶受體(urokinase receptor，uPAR)依賴性的單核細(xì)胞對玻連蛋白的黏附作用，從而影響動脈粥樣硬化的發(fā)展[26]。SerpinE2和SerpinE1是高親和力結(jié)合細(xì)胞外基質(zhì)蛋白玻連蛋白的絲氨酸蛋白酶抑制劑。已知SerpinE1可通過結(jié)合玻連蛋白，抑制玻連蛋白與整聯(lián)蛋白或uPAR的相互作用，從而抑制細(xì)胞黏附和遷移；與SerpinE1相反，在BaF3細(xì)胞與U937細(xì)胞中，SerpinE2在活性uPA存在的情況下可增加玻連蛋白與uPAR的結(jié)合，由此促進uPAR依賴性細(xì)胞黏附到固定的玻連蛋白，形成“黏附斑塊”。玻連蛋白的沉積與白細(xì)胞在動脈粥樣硬化斑塊中的浸潤有關(guān)[27]，免疫組化顯示，SerpinE2存在于平滑肌細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和血小板沉積區(qū)域，這些區(qū)域也是uPA、玻連蛋白與uPAR抗體陽性染色區(qū)域。由此推斷SerpinE2調(diào)節(jié)uPAR介導(dǎo)的細(xì)胞黏附可能在動脈粥樣硬化中起到一定作用[26]。

4.3SerpinE2在腫瘤發(fā)病機制中的作用 腫瘤細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)中的成分黏附后可激活或分泌蛋白降解酶，促進基質(zhì)降解，從而形成局部溶解區(qū)，構(gòu)成了腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移運行的通道。尿激酶激活的纖維蛋白溶酶原系統(tǒng)以及金屬蛋白酶系統(tǒng)被認(rèn)為在細(xì)胞外基質(zhì)的降解中起了重要作用[28]。SerpinE2通過對基質(zhì)金屬蛋白酶和纖溶酶系統(tǒng)的調(diào)節(jié)影響腫瘤的侵襲和遷移過程。研究發(fā)現(xiàn)，SerpinE2在乳腺癌[29]和胰腺癌[30]中有明顯的促侵襲作用，但在膠質(zhì)瘤[31]和前列腺癌[14]中有明顯的抗侵襲作用。

在乳腺癌細(xì)胞中，SerpinE2可通過誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞MMP-9的表達(dá)[29]而促進細(xì)胞外基質(zhì)降解。且在乳腺癌組織中，SerpinE2與SerpinE1均高表達(dá)，與表達(dá)增多的uPA平衡，導(dǎo)致連續(xù)循環(huán)的“分離-再附著”，增加細(xì)胞的運動性[32]。阻斷或敲除SerpinE2，乳腺癌細(xì)胞基質(zhì)膠原I密度明顯增加，肺轉(zhuǎn)移明顯減少[33]。SerpinE2還可通過重構(gòu)基質(zhì)刺激血管生成[34]。近期研究發(fā)現(xiàn)，SerpinE2與分泌性白細(xì)胞蛋白酶抑制劑能驅(qū)動腫瘤血管外網(wǎng)絡(luò)的形成，同時還作為抗凝劑來確保其灌注，可能由此促進腫瘤和血液的細(xì)胞交換來促進肺轉(zhuǎn)移[12]。

在胰腺癌中，SerpinE2可通過促進細(xì)胞外基質(zhì)沉積而促進胰腺癌侵襲。SerpinE2 在大多數(shù)胰腺癌中明顯高表達(dá)[35]。與低轉(zhuǎn)移性的胰腺癌SUIT-2細(xì)胞系S2-028相比，SerpinE2在高轉(zhuǎn)移性的胰腺癌SUIT-2細(xì)胞系S2-007中高表達(dá)。在裸鼠模型中，過表達(dá)SerpinE2可以增強皮下異種移植S2-028和S2-007胰腺癌細(xì)胞的局部侵襲性，伴隨著浸潤性腫瘤中細(xì)胞外基質(zhì)(如I型膠原、纖連蛋白和層黏連蛋白等)的大量增加。高表達(dá)SerpinE2的侵襲性腫瘤細(xì)胞呈紡錘形態(tài)，波形蛋白表達(dá)明顯增加[30]。在胰腺星形細(xì)胞存在時，SerpinE2可增加細(xì)胞外基質(zhì)沉積，促進SUIT-2細(xì)胞的生長，更顯著增強S2-028癌細(xì)胞侵襲能力[35]。

在腦膠質(zhì)瘤中，SerpinE2通過抑制uPA、MMP-9和MMP-2的表達(dá)抑制膠質(zhì)瘤細(xì)胞外基質(zhì)的降解，從而抑制膠質(zhì)瘤C6細(xì)胞的遷移和侵襲[31]。敲除SerpinE2后，uPA、MMP-9和MMP-2表達(dá)明顯增加，細(xì)胞外基質(zhì)降解增加，星形膠質(zhì)細(xì)胞C6細(xì)胞侵襲和遷移明顯增加。在乳腺癌168FARN細(xì)胞系[29]與膠質(zhì)瘤C6細(xì)胞系[31]中，SerpinE2都是通過ERK信號通路調(diào)節(jié)MMP-9表達(dá)，但其對于2種腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移的作用不同，可能是因為SerpinE2在不同的細(xì)胞環(huán)境產(chǎn)生不同作用，SerpinE2作為分泌的絲氨酸蛋白酶抑制劑，其蛋白水平可能影響細(xì)胞胞外環(huán)境中存在的特異性靶分子的生物學(xué)功能[31]。

在前列腺癌細(xì)胞PC3-ML中過表達(dá)SerpinE2，其侵襲性降低，且與uPA活性受抑制有關(guān)[14]。研究發(fā)現(xiàn)，SerpinE2也是MMP-9的底物[36]，MMP-9可通過裂解SerpinE2減輕其對uPA的抑制作用，促進細(xì)胞外基質(zhì)的降解。因此有學(xué)者猜測SerpinE2與MMP-9之間可能存在“反饋回路”[14]，加入大量重組uPA和SerpinE2后，MMP-9水平的變化也是適度的，導(dǎo)致總體水平發(fā)生相對較小的變化。

4.4SerpinE2在纖維化中的作用 心肌纖維化是由于細(xì)胞外基質(zhì)中的膠原過度堆積和細(xì)胞外基質(zhì)代謝紊亂而導(dǎo)致心臟結(jié)構(gòu)功能的變化，其中心肌膠原以I型和III型膠原為主。加入外源性SerpinE2后，心肌成纖維細(xì)胞表達(dá)膠原增加；敲減SerpinE2后，心肌成纖維細(xì)胞分泌膠原減少。細(xì)胞外環(huán)境中SerpinE2的增加促使I型和III型膠原沉積，細(xì)胞外基質(zhì)增加，出現(xiàn)心肌纖維化[37]。

SerpinE2的編碼基因SERPINE2與中國漢族人的慢性阻塞性肺疾病有相關(guān)性，并且還是小葉性肺氣腫的危險因素[38]。SerpinE2在特發(fā)性肺纖維化(idiopathic pulmonary fibrosis，IPF)患者的肺組織提取物、肺成纖維細(xì)胞和支氣管肺泡灌洗液中顯著增加。在正常成纖維細(xì)胞中過表達(dá)SerpinE2，纖連蛋白表達(dá)增加；在IPF成纖維細(xì)胞中敲除SerpinE2，纖連蛋白表達(dá)降低。但缺乏抗蛋白酶活性或缺乏與糖胺聚糖結(jié)合能力的SerpinE2過表達(dá)對纖連蛋白的表達(dá)無明顯影響，說明SerpinE2直接影響細(xì)胞外基質(zhì)蛋白的表達(dá)，且該作用可能在IPF的發(fā)展中起重要作用[39]。

全身性硬化癥也稱硬皮病，是一種以局限性或彌漫性皮膚增厚和纖維化為特征的全身性自身免疫病。全身性硬化癥患者損傷皮膚部位膠原和其它基質(zhì)成分過表達(dá)，同時SerpinE2過表達(dá)。在小鼠3T3成纖維細(xì)胞中瞬時或穩(wěn)定過表達(dá)SerpinE2，可分別增加膠原啟動子活性和內(nèi)源膠原轉(zhuǎn)錄水平，而活性位點突變的SerpinE2和反義SerpinE2都不能增加膠原啟動子活性，說明過表達(dá)SerpinE2可能促進硬皮病的發(fā)生和發(fā)展[40]。

5 小結(jié)與展望

綜上所述，SerpinE2在調(diào)節(jié)細(xì)胞外基質(zhì)代謝方面發(fā)揮重要作用。現(xiàn)有研究表明，SerpinE2作為外周基質(zhì)蛋白，可通過調(diào)節(jié)細(xì)胞外基質(zhì)的降解影響神經(jīng)元遷移和卵泡閉鎖等生理過程，還可參與腫瘤的侵襲和遷移及纖維化的發(fā)生和發(fā)展等病理過程。因此，深入研究SerpinE2與細(xì)胞外基質(zhì)代謝之間的關(guān)系，闡明其在疾病中的作用機理，可為疾病的治療尋找新的藥物靶點。

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