， ，

動物腸道中細(xì)菌的棲息密度最高、復(fù)雜度最大，腸內(nèi)容物中大約含有1012cfu/g細(xì)菌，超過1 000個種屬[1]。腸道菌群在動物健康中起著重要的作用,包括免疫系統(tǒng)的發(fā)育和成熟,修復(fù)受損的上皮組織，促進(jìn)新血管的產(chǎn)生，防止病毒、細(xì)菌、真菌等病原體的感染。腸道菌群還能夠增加宿主從飲食中獲取能量的潛力。蠕蟲是寄生于多種宿主的真核多細(xì)胞生物，包括蛔蟲、鞭蟲和鉤蟲，它能夠引起機(jī)體疾病，惡心、嘔吐等癥狀。蠕蟲和細(xì)菌寄生于動物腸道，它們彼此相互作用并對宿主免疫產(chǎn)生影響?，F(xiàn)將蠕蟲-微生物群相互作用及其在宿主免疫中的作用總結(jié)如下。

1 菌群與蠕蟲

腸道菌群和蠕蟲在脊椎動物宿主中繁殖，這是一個持續(xù)了幾億年共同進(jìn)化的結(jié)果。研究發(fā)現(xiàn)，動物的健康與微生物的多樣性密切相關(guān)[2]。其中微生物群改變與許多慢性疾病有關(guān)，包括代謝紊亂、自身免疫性疾病等[3]。研究發(fā)現(xiàn)微生物群參與調(diào)節(jié)宿主免疫和代謝系統(tǒng)。微生物菌群內(nèi)某種特定的細(xì)菌存在或者缺少會促進(jìn)腸道內(nèi)的免疫分化[4]。絲狀桿菌刺激初始T細(xì)胞向炎性輔助T細(xì)胞(Th)17分化[5]，乳酸桿菌促進(jìn)免疫調(diào)節(jié)T細(xì)胞(Treg)分化[6-7]。

蠕蟲是真核多細(xì)胞、無脊椎寄生于多種宿主的寄生蟲，并能觸發(fā)免疫反應(yīng)，控制有害炎癥,保護(hù)屏障功能和減輕組織損害。可以分泌多種直接影響免疫調(diào)節(jié)功能的產(chǎn)物,但它們也有能力影響微生物的組成，從而影響免疫功能。蠕蟲與微生物相互作用的機(jī)制包括：宿主因素的相互作用(生理和飲食變化)、蠕蟲效應(yīng)(營養(yǎng)和宿主免疫系統(tǒng)的影響)以及微生物影響(同樣的宿主免疫狀態(tài)和營養(yǎng))。

菌群和蠕蟲在動物腸道內(nèi)經(jīng)歷長期進(jìn)化，使它們能夠逃避宿主的免疫效應(yīng)，其免疫逃逸機(jī)制可能包括分子擬態(tài)，免疫信號通路的激活。然而，其他病原體也可以共存于腸道[8]。健康的宿主與腸道菌群保持一種體內(nèi)平衡關(guān)系，這種情況下可以阻止病原體的感染，同時允許腸道內(nèi)存在一個多樣化的微生物群落。宿主進(jìn)化過程中形成一套抗性機(jī)制來控制和根除入侵的病原體，包括宿主選擇減輕感染的副作用，適應(yīng)病原體的感染，減少炎性反應(yīng)引起的病理損傷[9]。宿主、腸道菌群和蠕蟲已經(jīng)形成了復(fù)雜的適應(yīng)關(guān)系。因此,宿主的穩(wěn)態(tài)可能需要共生菌群和宏觀生物群的共同存在。如果沒有這兩種生物體,可能會引起免疫系統(tǒng)失調(diào),這將會加重多種疾病而產(chǎn)生炎癥反應(yīng)，如克羅恩氏病、過敏性疾病[10]。

2 蠕蟲感染對腸道菌群的影響

目前對蠕蟲與微生物相互作用的研究涉及到多種動物和寄生蟲,在寄生蟲感染動物的模型中，任何種類的寄生蟲感染，宿主腸道菌群的組成都會存在少量的特定變化。這種變化很可能說明蠕蟲與腸道共生菌之間的相關(guān)作用關(guān)系。小鼠感染線蟲(包括蛔蟲、鼠鞭蟲、巴西鉤蟲)時動物的消化道中，與碳水化合物代謝作用相關(guān)的乳酸菌數(shù)量增多。同樣，感染泰國肝吸蟲的倉鼠，也增加了乳酸菌在膽管中的數(shù)量。乳酸菌在宿主腸道中發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)功能，通過激活T細(xì)胞分化使免疫調(diào)節(jié)性T細(xì)胞數(shù)量增多，從而發(fā)揮益生菌治療胃腸道炎癥疾病的益生作用[11]。

鼠腸道蠕蟲感染不僅改變腸道菌群，腸道菌群對蠕蟲感染能力也有一定作用。研究表明感染多形螺旋線蟲(Heligmosomoidespolygyrus)的小鼠腸道乳酸桿菌的數(shù)量明顯增加，并且在寄生蟲感染之前,對小鼠飼喂乳酸桿菌, 可以觀察到蠕蟲數(shù)量的增加。這也說明乳酸菌和腸道蠕蟲之間可能存在一種互利共生的關(guān)系，降低了宿主免疫反應(yīng)對寄生蟲的影響。不同蠕蟲對腸道菌群的影響也是不一致的。感染多形螺旋線蟲小鼠的腸桿菌科(Enterobacteriaceae)數(shù)量顯著增加，由于這些細(xì)菌能夠耐受氧化應(yīng)激的影響，細(xì)菌的增加與寄生蟲感染后腸道炎癥的發(fā)生有關(guān)[12-13]。小鼠感染鼠鞭蟲(Trichurismuris)時腸道菌群顯示擬桿菌門(Bacteroidetes)(普氏菌(Prevotella)和肥胖細(xì)菌屬(Parabacteroides))顯著減少，胃腸道微生物豐富度和多樣性下降(α多樣性)。α的多樣性被定義為在一個微生物種群內(nèi)的平均物種多樣性，它依賴于微生物的豐富度(也就是微生物種群的物種數(shù)量)和微生物的均勻性(即種群中每一種微生物的相對豐度)。

在胃腸微生物群中α多樣性的增加通常與腸道內(nèi)穩(wěn)態(tài)有關(guān)，但許多炎癥性胃腸病或全身疾病伴隨著α多樣性的降低。研究報告顯示，家兔感染毛圓線蟲和小鼠感染鼠鞭蟲的急性期宿主胃腸微生物群中α多樣性顯著減少。然而，蠕蟲感染的大多數(shù)研究中，腸道菌群的α多樣性在寄生蟲感染后仍然保持不變。這可能是因?yàn)榧纳x侵襲胃腸道急性炎癥時，微生物α多樣性減少，而隨著慢性感染的建立腸道菌群逐漸恢復(fù)。盡管如此，確定蠕蟲感染過程中腸道菌群α多樣性的變化對動物的影響是至關(guān)重要的，因?yàn)樗拗鞯哪c道代謝是依賴于正常的腸道菌群,并且腸道菌群可以促進(jìn)誘導(dǎo)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的發(fā)育[14]。

3 蠕蟲對宿主免疫的影響

蠕蟲入侵機(jī)體后，宿主B細(xì)胞分泌的IgE和Th2細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子如白細(xì)胞介素-4(IL-4)和白細(xì)胞介素-5(IL-5)等，啟動免疫應(yīng)答清除腸道蠕蟲[13]。研究發(fā)現(xiàn)，除了IgE和Th2型細(xì)胞因子外，IL-9在抗腸道蠕蟲感染中也發(fā)揮重要作用[15]。Th9是IL-9最重要的來源，IL-9可以促進(jìn)肥大細(xì)胞增殖從而釋放細(xì)胞因子IL-13[16]。由于寄生蟲的組織遷移，導(dǎo)致細(xì)胞損傷和危險信號的釋放，如三葉肽因子2抗體(TFF2)和腺苷，這又可以刺激細(xì)胞分泌IL-33、IL-25和TSLP，從而誘導(dǎo)2型細(xì)胞因子釋放，如IL-4和IL-13[17-18]。通過一個正反饋調(diào)節(jié)，IL-4/13誘導(dǎo)上皮細(xì)胞增殖，這可以刺激淋巴細(xì)胞產(chǎn)生IL-13使寄生蟲排出體內(nèi)[19]。IL-13分泌增加也可以促進(jìn)粘液的產(chǎn)生，并且刺激黏蛋白2(Muc2)轉(zhuǎn)變?yōu)轲さ鞍?ac(Muc5ac)[20]，同時也可能改變了腸道內(nèi)環(huán)境。

蠕蟲產(chǎn)生的排泄/分泌(ES)抗原具有免疫調(diào)節(jié)功能,主要是通過下調(diào)保護(hù)性免疫應(yīng)答來增強(qiáng)蠕蟲的適應(yīng)性,同時促進(jìn)宿主耐受性，減少宿主自身的死亡率。H.polygyrus的ES能夠誘導(dǎo)Treg分化，并分泌TGF-β，抑制樹突狀細(xì)胞表面TLR配體的激活，抑制促炎反應(yīng)[21]。

蠕蟲可以直接調(diào)節(jié)脊椎動物宿主的免疫應(yīng)答,這些調(diào)節(jié)可能間接影響腸道菌群平衡,影響宿主新陳代謝的狀態(tài)[22]。腸道在感染蠕蟲時,會造成上皮表面的物理屏障而導(dǎo)致細(xì)菌易位。條件致病細(xì)菌暴露誘發(fā)的Th1/Th17反應(yīng)會抑制排出寄生蟲所需的Th2免疫反應(yīng)，如髓樣分化因子(MyD88)缺陷小鼠對腸道蠕蟲的抗性增強(qiáng)[23-24]。相反，蠕蟲可能會抑制細(xì)菌感染誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng),如對圈養(yǎng)獼猴的炎癥性腸病(IBD)的研究表明,當(dāng)感染鞭蟲時，IBD介導(dǎo)的促炎反應(yīng)向Th2反應(yīng)轉(zhuǎn)變,并且腸道菌群失衡狀態(tài)逆轉(zhuǎn)，腸道微生物屏障功能恢復(fù)。

蠕蟲和腸道菌群與調(diào)節(jié)T細(xì)胞(Treg)密切相關(guān)[25-26]，Tregs能夠抵抗蠕蟲的感染[27]，乳酸桿菌益生作用是刺激Tregs控制蠕蟲的感染,改善炎癥反應(yīng)，如過敏和自身免疫性疾病[28]。這些免疫應(yīng)答的調(diào)節(jié)是由蠕蟲感染直接誘導(dǎo)的，還是由腸道菌群改變引起的還沒有證實(shí)。但在一項(xiàng)研究中提高了由蠕蟲誘導(dǎo)的免疫調(diào)節(jié)的可能性，小鼠感染H.polygyrus激活調(diào)節(jié)T細(xì)胞，能夠緩解過敏性哮喘[29]且腸道中梭菌目的細(xì)菌數(shù)量增加。轉(zhuǎn)移感染蟲體的小鼠腸道內(nèi)容物至未感染的小鼠中，能夠改善過敏性哮喘。說明蠕蟲可間接調(diào)節(jié)菌群衍生短鏈脂肪酸(SCFAs)濃度。腸道內(nèi)正常共生厭氧菌可產(chǎn)生短鏈脂肪酸，短鏈脂肪酸主要依靠的是細(xì)菌酵解淀粉和膳食纖維等產(chǎn)生，主要包括乙酸、丙酸、丁酸。如果腸道內(nèi)的正常共生厭氧菌減少，則可能導(dǎo)致結(jié)腸上皮細(xì)胞功能發(fā)生障礙，發(fā)生細(xì)菌易位。同時最近的研究發(fā)現(xiàn)，SCFAs能夠調(diào)節(jié)腸道Treg細(xì)胞平衡，原因是丁酸可以促進(jìn)原始T細(xì)胞分化成為Tregs，乙酸和丙酸則是促進(jìn)Tregs的腸道歸巢作用，使其在體內(nèi)重新分布[30]。

4 結(jié) 語

在動物的研究中發(fā)現(xiàn)，腸道蠕蟲感染可以影響腸道微生物群，可能導(dǎo)致宿主從飲食中獲取營養(yǎng)能力發(fā)生變化，還可影響腸道內(nèi)潛在致病菌的數(shù)量，從而導(dǎo)致細(xì)菌共同感染引發(fā)其他疾病。同時菌群和寄生蟲之間的作用可以導(dǎo)致對蠕蟲數(shù)量和活力的影響。

隨著對現(xiàn)代生活和醫(yī)療干預(yù)(抗生素的使用)影響免疫系統(tǒng)以及蠕蟲和腸道微生物在維持免疫和代謝作用的了解，寄生蟲、細(xì)菌和宿主之間都是相互聯(lián)系的，這些相互作用形成一個復(fù)雜的生態(tài)系統(tǒng)?？赡芙窈笸ㄟ^控制微生物群，以便減少蠕蟲感染引起的疾病(營養(yǎng)不良)和腸道微生物定植失調(diào)引起的代謝疾病。未來的研究應(yīng)考慮進(jìn)一步探索腸道菌群和寄生蠕蟲之間的相互作用，為感染性或炎癥性疾病診斷和治療提供依據(jù)。

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