，， ， ， ，

1947年，寨卡病毒(Zika virus，ZIKV)首次分離于烏干達(dá)寨卡森林中的獼猴體內(nèi)，隸屬黃病毒科黃病毒屬。1952年尼日利亞出現(xiàn)首例人感染寨卡病毒的報(bào)道[1-2]。2007年以前的寨卡病毒感染具有散發(fā)與自限性，發(fā)病通常局限于少數(shù)亞非國(guó)家，同其它黃病毒如登革病毒等相似，多數(shù)感染呈一過性，僅少數(shù)ZIKV患者會(huì)伴發(fā)發(fā)熱、頭疼、皮疹、關(guān)節(jié)疼痛與結(jié)膜炎等輕微臨診癥狀[2]。2007年西太平洋密克羅尼西亞聯(lián)邦Yap島暴發(fā)寨卡疫情，其中49人確診，59人疑似感染[3]。2015年寨卡病毒“登陸”南美洲，其中巴西疫情最為嚴(yán)重，有數(shù)百萬人感染寨卡病毒，并出現(xiàn)死亡病例[4]。2016年2月，我國(guó)確診第一例寨卡病毒輸入性感染病例，同期日本與韓國(guó)等地也先后報(bào)道寨卡感染病例，至此寨卡疫情全球滲透[5]。隨著寨卡疫情的蔓延與寨卡病毒研究的深入，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)近年來暴發(fā)的強(qiáng)致病性ZIKV分離株可損傷人類中樞神經(jīng)系統(tǒng)，誘發(fā)新生兒小頭癥、重癥腦部發(fā)育缺陷、腦膜腦炎、急性脊髓炎、免疫系統(tǒng)相關(guān)的吉蘭巴雷綜合征以及先天性寨卡感染綜合征(Congenital Zika syndrome, CZS)等[6-7]。2015年7月至2016年12月，僅巴西就有2000余例新生嬰兒感染寨卡病毒導(dǎo)致小頭畸形癥[7-8]。ZIKV感染引起的不同以往的腦組織損傷癥狀引發(fā)全球高度關(guān)注，2016年2月1日世界衛(wèi)生組織宣布寨卡疫情為全球緊急公共衛(wèi)生事件[9]。

寨卡病毒屬于蟲媒病毒，其主要的傳播媒介是埃及伊蚊與白紋伊蚊。攜帶寨卡病毒的伊蚊叮咬人類后促成寨卡病毒的傳播，該傳播途徑與伊蚊的季節(jié)性及區(qū)域性分布密切有關(guān)[1]。不同與其它黃病毒的是已有大量研究發(fā)現(xiàn)ZIKV還可以通過血液-胎盤、淚液、性和母嬰等非蚊媒載體途徑進(jìn)行傳播，這使得防控寨卡病毒傳染的難度更大[10]。目前全球尚無安全有效防治寨卡病毒感染的疫苗和特異性抗ZIKV藥物。ZIKV病原流行病學(xué)監(jiān)測(cè)、媒介控制以及對(duì)患者與易感人員的有效隔離仍然是目前最主要的預(yù)防措施。寨卡病毒為單股正鏈RNA病毒，基因組長(zhǎng)度約為11 kb，病毒顆粒呈球形，有包膜。現(xiàn)有的寨卡病毒至少可分為2個(gè)主要的遺傳譜系：非洲譜系和亞洲譜系。ZIKV基因組僅有1個(gè)開放閱讀框(ORF)，ORF兩側(cè)的5′UTR與3′UTR內(nèi)高度保守的二級(jí)結(jié)構(gòu)區(qū)域?qū)Σ《净蚪M的翻譯與復(fù)制起輔助作用。該閱讀框編碼一個(gè)多聚體蛋白，加工成熟后可形成3個(gè)結(jié)構(gòu)蛋白(衣殼蛋白C、前體膜蛋白prM與囊膜蛋白E)和7個(gè)非結(jié)構(gòu)蛋白(NS1, NS2A, NS2B, NS3, NS4A, NS4B, NS5)。各個(gè)蛋白在病毒的吸附、入侵、翻譯、復(fù)制與組裝等感染過程中扮演重要作用[2,10]。

良好的動(dòng)物模型是研究寨卡病毒感染傳播機(jī)制、篩選抗病毒藥物與評(píng)估候選疫苗效力的重要一環(huán)，也是寨卡病毒感染生物學(xué)研究的熱門領(lǐng)域之一[8]。國(guó)內(nèi)外目前已報(bào)道的各種ZIKV動(dòng)物感染模型包括野生小鼠、免疫缺陷小鼠、豚鼠、雞胚與獼猴模型。

1 寨卡病毒小鼠感染模型

小鼠因其具有體型小，易于飼喂，實(shí)驗(yàn)管理?xiàng)l件易于控制，操作相對(duì)簡(jiǎn)便等特點(diǎn)，一直是多種疾病理想的常見實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型。ZIKV動(dòng)物感染模型中以小鼠研究最多[8]。烏干達(dá)分離的第一株ZIKV(MR 766)，已于小鼠腦內(nèi)連續(xù)傳代100余次，較大劑量腦內(nèi)接種該毒株可引起哺乳期小鼠神經(jīng)系統(tǒng)疾病，但外周途徑接種時(shí)并不會(huì)引起成年野生近交或遠(yuǎn)交小鼠發(fā)病。反復(fù)傳代蓄積的病毒多位點(diǎn)變異引起的毒株對(duì)宿主細(xì)胞嗜性的改變，可能直接導(dǎo)致了MR766毒株致病性的降低[8]。因此，學(xué)界認(rèn)為以近年來ZIKV流行區(qū)域分離的寨卡病毒流行株進(jìn)行小鼠感染模型再評(píng)估將更有意義[1, 8]。目前小鼠感染模型主要包括以下幾類：

1.1新生幼鼠感染模型 由于非洲型或亞洲型ZIKV臨床分離株外周途徑接種成年野生鼠(包括C57BL/6、BALB/c與CD-1)后沒有引起典型的臨床表征，臟器中也檢測(cè)不到ZIKV粒子或RNA，因此有學(xué)者采用新生幼鼠進(jìn)行寨卡病毒感染試驗(yàn)[8]。Fernandes等[11]將ZIKV巴西分離株SPH 2015分別腦內(nèi)或皮下接種1日齡新生Swiss小鼠，結(jié)果顯示兩種方式感染的小鼠均出現(xiàn)不同程度的嗜睡、共濟(jì)失調(diào)和麻痹等神經(jīng)癥狀，且腦內(nèi)感染小鼠病程更急，癥狀更為兇險(xiǎn)；病理組織觀察ZIKV感染的新生幼鼠發(fā)現(xiàn)腦神經(jīng)元細(xì)胞變性、凋亡，腦血管周邊白細(xì)胞浸潤(rùn)，急性星型膠質(zhì)細(xì)胞增生，神經(jīng)膠質(zhì)纖維酸性蛋白大量表達(dá)等特征。Manangeeswaran等[12]以ZIKV波多黎各毒株P(guān)RVABC59皮下接種1日齡的野生型C57BL/6小鼠，感染后2周左右發(fā)現(xiàn)小鼠出現(xiàn)震顫、嚴(yán)重的共濟(jì)失調(diào)與癲癇等神經(jīng)癥狀，免疫病理學(xué)分析顯示ZIKV主要聚積于小鼠小腦區(qū)域，相應(yīng)區(qū)域的腦神經(jīng)細(xì)胞變性，腦組織CD8+T細(xì)胞浸潤(rùn)，上述結(jié)果為進(jìn)一步佐證ZIKV感染與腦組織損傷的相關(guān)性提供了試驗(yàn)依據(jù)。

1.2免疫缺陷小鼠感染模型 Grant A等[13]研究發(fā)現(xiàn)寨卡病毒可通過NS5蛋白降解人I型干擾素受體(IFNAR1)活化關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子STAT2以拮抗人I型干擾素的產(chǎn)生與反應(yīng)，但該病毒的NS5蛋白并不結(jié)合或促成小鼠STAT2的降解，這可能是免疫完整的野生小鼠對(duì)ZIKV感染和疾病發(fā)生具有抗性的主要原因。已有研究發(fā)現(xiàn)I型干擾素分泌缺陷的轉(zhuǎn)基因小鼠可以作為其它黃病毒感染的動(dòng)物模型[14]，由此啟發(fā)眾多學(xué)者采用干擾素受體先天缺陷的轉(zhuǎn)基因小鼠進(jìn)行ZIKV感染模型的評(píng)估。

Dowall等[15]模擬蚊蟲叮咬方式對(duì)5～6周齡IFNAR1-/-缺陷小鼠A129后腿皮下接種ZIKV，結(jié)果發(fā)現(xiàn)A129小鼠感染ZIKV后發(fā)病嚴(yán)重，6 d內(nèi)死亡率達(dá)100%，在血液、腦組織、脾臟、肝臟和卵巢中均可檢測(cè)到大量的寨卡病毒RNA，感染ZIKV的A129小鼠腦組織與脾臟細(xì)胞出現(xiàn)凋亡壞死，有明顯的炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，而接種ZIKV的129Sv/Ev野生型小鼠盡管在血液、脾臟和卵巢中檢測(cè)到極小量的病毒RNA，但并未表現(xiàn)出臨床癥狀或觀察到病理學(xué)變化。Rossi等[16]對(duì)不同生長(zhǎng)階段的A129小鼠皮下接種傳代次數(shù)較低的亞洲譜系ZIKV毒株(FSS13025)時(shí)發(fā)現(xiàn)A129小鼠對(duì)該毒株易感，且A129小鼠致死率與其感染年齡有關(guān)，其中3周齡小鼠感染后死亡率達(dá)100%，5周齡達(dá)50%，11周齡的A129小鼠感染后不死亡(0%)，但伴隨嚴(yán)重的病毒血癥與體重減輕等臨床癥狀。先天缺陷I型和II型干擾素受體的AG129小鼠對(duì)ZIKV更為易感，臨床癥狀更為明顯，如：Aliota等[14]報(bào)道接種亞洲株ZIKV(H/PF/2013)的AG129小鼠在8 d內(nèi)全部死亡，其中幼齡AG129小鼠病程更短更急，內(nèi)臟器官與腦組織中可檢出高滴度的ZIKV，小鼠全身病變明顯，尤以腦組織和肌肉損傷最為嚴(yán)重。另有研究組構(gòu)建了3種干擾素轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子(IRF3，IRF5和IRF7)先天缺失的轉(zhuǎn)基因小鼠進(jìn)行ZIKV感染試驗(yàn)，結(jié)果與上述研究類似，三重IRF缺失的小鼠對(duì)ZIKV感染極為敏感，病情嚴(yán)重，ZIKV可誘發(fā)小鼠中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染并刺激神經(jīng)祖細(xì)胞凋亡[17-18]。

Smith等[19]從免疫學(xué)角度采用阻斷小鼠IFNAR1的單克隆抗體處理野生型C57BL/6小鼠后感染ZIKV(Dakar 41519毒株)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)抗體處理組的小鼠對(duì)ZIKV更為易感，皮下接種小鼠出現(xiàn)40%的死亡，腹腔接種時(shí)小鼠發(fā)病更為嚴(yán)重，死亡率高達(dá)100%，且兩種感染途徑均可導(dǎo)致小鼠出現(xiàn)體重減輕，嚴(yán)重的病毒血癥和典型的神經(jīng)病理學(xué)癥狀。Tripathi等[20]以I型干擾素通路關(guān)鍵活化分子STAT2缺陷的小鼠作為感染模型，結(jié)果發(fā)現(xiàn)Stat2-/-小鼠對(duì)ZIKV高度敏感，感染后神經(jīng)癥狀明顯，ZIKV在小鼠中樞神經(jīng)系統(tǒng)、性腺和其他內(nèi)臟器官中均有分布，利用該模型作者還發(fā)現(xiàn)非洲譜系的ZIKV毒株感染Stat2-/-小鼠病變嚴(yán)重，小鼠病程短而急，死亡率高，而亞洲譜系毒株感染的小鼠病程長(zhǎng)，神經(jīng)功能障礙較緩，個(gè)別Stat2-/-小鼠會(huì)出現(xiàn)死亡。這可能與非洲譜系的ZIKV毒株誘導(dǎo)Stat2-/-小鼠腦組織表達(dá)更高水平的白細(xì)胞浸潤(rùn)相關(guān)標(biāo)志物及炎性因子有關(guān)。

1.3孕鼠感染模型 寨卡病毒感染孕婦后導(dǎo)致胎兒流產(chǎn)、胎兒小頭畸形、生長(zhǎng)受限甚至死亡等疾病，對(duì)嬰幼兒影響極大,建立合適的ZIKV-胎兒感染模型以探索該病毒如何跨越子宮內(nèi)血胎屏障垂直傳播感染胎兒與影響胎兒神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育的機(jī)制十分重要[1, 8]。Miner等[21]對(duì)受孕的IFNAR1-/-缺陷母鼠在胚胎發(fā)育期E6.5或E7.5時(shí)模擬叮咬方式皮下接種ZIKV(H/PF/2013)，對(duì)應(yīng)E13.5或E15.5期時(shí)發(fā)現(xiàn)ZIKV感染后胎兒出現(xiàn)死亡，胎兒體型變小，在胎兒腦部、胎盤及母體內(nèi)均可檢測(cè)到高滴度的ZIKV，病理組織學(xué)觀察發(fā)現(xiàn)ZIKV可感染胎盤滋養(yǎng)層與內(nèi)皮細(xì)胞，誘導(dǎo)胎盤血管損傷與腦神經(jīng)元細(xì)胞凋亡等。對(duì)IFNAR1抗體處理的野生懷孕母鼠同步進(jìn)行上述試驗(yàn)，結(jié)果顯示胎兒未死亡，但ZIKV同樣可以感染和損害胎盤，并導(dǎo)致小頭畸形和生長(zhǎng)受限。Cugola等[22]對(duì)正常的野生SJL或C57BL/6孕鼠靜脈接種ZIKV巴西株，發(fā)現(xiàn)感染ZIKV的SJL孕鼠可引起胎兒宮內(nèi)生長(zhǎng)受限，全身發(fā)育延遲，胎兒腦皮質(zhì)畸形，皮層厚度及神經(jīng)元細(xì)胞減少的現(xiàn)象，這與人感染ZIKV小頭癥相關(guān)表型極為相似。Yockey等[23]對(duì)野生C57BL/6孕鼠陰道內(nèi)接種ZIKV菌株(FSS13025)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)該病毒可在孕鼠陰道黏膜內(nèi)復(fù)制，胎兒腦組織中也可檢出ZIKV，感染可引起小鼠胎兒重量減輕，生長(zhǎng)受限及溶解等現(xiàn)象，這為ZIKV可能通過性傳播提供了證據(jù)。Li等[18]直接對(duì)野生ICR孕鼠胚胎發(fā)育E13.5期的胎兒進(jìn)行腦室內(nèi)接種ZIKV(亞洲譜系株SZ01)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)ZIKV可通過調(diào)節(jié)機(jī)體免疫反應(yīng)，上調(diào)表達(dá)病毒入侵識(shí)別相關(guān)受體，在胎兒腦組織內(nèi)大量復(fù)制，通過誘導(dǎo)神經(jīng)元祖細(xì)胞周期停滯、凋亡和分化障礙等環(huán)節(jié)，最終導(dǎo)致胎兒小頭畸形，該研究為寨卡病毒感染影響腦組織的發(fā)育提供了直接的試驗(yàn)依據(jù)。

2 寨卡病毒豚鼠感染模型

豚鼠因其生殖生理、發(fā)情周期及胎盤種類與人類相似，是公認(rèn)的研究先天性感染與性傳播疾病的理想動(dòng)物模型，因此有希望為研究寨卡病毒母體垂直傳播機(jī)制及對(duì)嬰兒神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育影響作參考。Kumar等[24]以ZIKV波多黎各毒株P(guān)RVABC59皮下接種野生型豚鼠，結(jié)果發(fā)現(xiàn)豚鼠感染病毒后主要表現(xiàn)為發(fā)熱、嗜睡、駝背、皮毛皺褶和運(yùn)動(dòng)障礙等臨床癥狀，豚鼠全血、血清、脾臟及腦組織均可檢出ZIKV，以腦組織病毒載量最高，ZIKV感染的豚鼠血清中多種細(xì)胞因子、趨化因子和生長(zhǎng)因子等急劇表達(dá)上調(diào)。Deng等[25]對(duì)成年豚鼠皮下接種委內(nèi)瑞拉來源的ZIKV GZ01毒株或柬埔寨FSS13025毒株，發(fā)現(xiàn)ZIKV可在豚鼠體內(nèi)復(fù)制，感染后2天即可在豚鼠血液、唾液及淚液中檢出持續(xù)排毒，組織病理與病原學(xué)分析發(fā)現(xiàn)ZIKV可在豚鼠脾臟、腸道與睪丸中檢出，ZIKV可誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生特異性抗體。研究者還發(fā)現(xiàn)直接密切接觸也可以促進(jìn)ZIKV傳播，將健康豚鼠與帶毒豚鼠混合同籠飼養(yǎng)，直接暴露于ZIKV傳染源的健康豚鼠也感染成功。

3 寨卡病毒雞胚感染模型

Goodfellow等[26]以不同劑量的ZIKV毒株(MEX1-44)羊膜穿刺接種雞胚，結(jié)果顯示ZIKV可致雞胚死亡，并且表現(xiàn)出ZIKV劑量依賴性，未死亡的雞胚在感染后期出現(xiàn)大腦發(fā)育異常，腦組織生長(zhǎng)受限，尤其是大腦皮層區(qū)域腦心室容積增加明顯。該模型為探索寨卡病毒感染引發(fā)胎兒發(fā)育異常的機(jī)制提供了較好的替代動(dòng)物模型。

4 寨卡病毒獼猴感染模型

獼猴作為非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物在胎兒妊娠、胎盤屏障、大腦灰/白質(zhì)比例及神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育等方面與人類最為相似，相比于其他動(dòng)物更適合作為寨卡病毒感染研究模型[8]。Dudley等[27]以ZIKV亞洲譜系毒株H/PF/2013分別皮下接種雄性、雌性與懷孕獼猴，結(jié)果顯示3類獼猴均對(duì)ZIKV易感，病毒在獼猴體內(nèi)繁殖迅速，接種1 d后即可在血液中檢出，部分獼猴尿液、唾液及腦脊液中也可檢出ZIKV，病毒感染后期可誘導(dǎo)獼猴機(jī)體產(chǎn)生病毒特異性T細(xì)胞、NK細(xì)胞與抗ZIKV中和抗體等，這些免疫保護(hù)性反應(yīng)可抵抗10周后ZIKV攻毒再感染。Osuna等[28]同時(shí)分析比較了2株不同ZIKV毒株在恒河猴或短尾猴上的感染情況與不同獼猴對(duì)ZIKV感染的宿主免疫防御反應(yīng)，結(jié)果顯示不同品種的獼猴對(duì)ZIKV易感，ZIKV誘導(dǎo)的機(jī)體先天性和適應(yīng)性免疫應(yīng)答反應(yīng)可拮抗病毒復(fù)制，促進(jìn)病毒清除與抵抗二次感染，這與Dudley等的研究結(jié)論一致。獼猴還是ZIKV候選疫苗免疫原性與保護(hù)效力評(píng)價(jià)的動(dòng)物模型[8, 29]。

5 小 結(jié)

現(xiàn)有的動(dòng)物感染試驗(yàn)結(jié)果對(duì)于了解寨卡病毒感染機(jī)理、誘發(fā)胎兒小腦癥與研發(fā)抗ZIKV的疫苗或藥物起到了至關(guān)重要的作用，但各模型仍有一定的缺陷[1, 8]。如：小鼠模型對(duì)ZIKV并不天然易感，往往需要IFN受體缺陷的小鼠或較大劑量的病毒接種才有效，小鼠胎盤結(jié)構(gòu)與免疫系統(tǒng)與人類的又有一定的生理差異，與ZIKV感染相關(guān)的人吉蘭巴雷綜合征癥狀并未在小鼠模型中得到復(fù)現(xiàn)；雞胚模型與人類遺傳關(guān)系較遠(yuǎn)，且ZIKV感染雞胚的相關(guān)研究還不夠透徹；靈長(zhǎng)類大動(dòng)物獼猴模型雖然與人類最為相似，試驗(yàn)數(shù)據(jù)更為可信，但獼猴孕期長(zhǎng)、個(gè)體差異大、實(shí)驗(yàn)材料不易獲取與成本昂貴等問題突出。目前國(guó)際上尚無完全理想的ZIKV感染與疫苗評(píng)估可靠的統(tǒng)一動(dòng)物模型，如何比較分析不同ZIKV毒株的致病性差異與評(píng)估不同動(dòng)物模型間的感染差異，篩選合適的動(dòng)物感染模型仍然是下一步研究的重點(diǎn)。

[1] Pawitwar SS, Dhar S, Tiwari S, et al. Overview on the current status of Zika virus pathogenesis and animal related research[J]. J Neuroimmune Pharm, 2017, 12(3): 371-388. DOI: 10.1007/s11481-017-9743-8

[2] Routhu NK, Byrareddy SN. Host-virus interaction of ZIKA virus in modulating disease pathogenesis[J]. J Neuroimmune Pharm, 2017, 12(2): 219-232. DOI: 10.1007/s11481-017-9736-7

[3] Duffy MR, Chen TH, Hancock WT, et al. Zika virus outbreak on Yap Island, Federated States of Micronesia[J]. N Engl J Med, 2009, 360(24): 2536-2543. DOI: 10.1056/NEJMoa0805715

[4] Fauci AS, Morens DM. Zika virus in the Americas — yet another arbovirus threat[J]. N Engl J Med, 2016, 374(7): 601-604. DOI: 10.1056/NEJMp1600297

[5] Deng YQ, Zhao H, Li XF, et al. Isolation, identification and genomic characterization of the Asian lineage Zika virus imported to China[J]. Sci China Life Sci, 2016, 59(4): 428-430. DOI: 10.1007/s11427-016-5043-4

[6] Ladhani SN, O’Connor C, Kirkbride H, et al. Outbreak of Zika virus disease in the Americas and the association with microcephaly, congenital malformations and Guillain-Barré syndrome[J]. Arch Dis Child, 2016, 101(7): 600-602. DOI: 10.1136/archdischild-2016-310590

[7] Russo FB, Jungmann P, Beltrao-Braga PCB. Zika infection and the development of neurological defects[J]. Cell Microbiol, 2017, 19(6): 1-6. DOI: 10.1111/cmi.12744

[8] Morrison TE, Diamond MS. Animal models of Zika virus infection, pathogenesis, and immunity[J]. J Virol, 2017, 91(8): 1-15. DOI: 10.1128/JVI.00009-17

[9] Lupton K. Zika virus disease: a public health emergency of international concern[J]. Br J Nurs, 2016, 25(4): 198-202. DOI: 10.12968/bjon.2016.25.4.198

[10] Miner JJ, Diamond MS. Zika virus pathogenesis and tissue tropism[J]. Cell Host Microbe, 2017, 21(2): 134-142. DOI: 10.1016/j.chom.2017.01.004

[11] Fernandes NC, Nogueira JS, Ressio RA, et al. Experimental Zika virus infection induces spinal cord injury and encephalitis in newborn Swiss mice[J]. Exp Toxicol Pathol, 2017, 69(2): 63-71. DOI: 10.1016/j.etp.2016.11.004

[12] Manangeeswaran M, Ireland DD, Verthelyi D. Zika (PRV-ABC59) infection is associated with T cell infiltration and neurodegeneration in CNS of immunocompetent neonatal C57Bl/6 mice[J]. PLoS Pathog, 2016, 12(11): 1-20. DOI: 10.1371/journal.ppat.1006004

[13] Grant A, Ponia SS, Tripathi S, et al. Zika virus targets human STAT2 to inhibit type I interferon signaling[J]. Cell Host Microbe, 2016, 19(6): 882-890. DOI: 10.1016/j.chom.2016.05.009

[14] Aliota MT, Caine EA, Walker EC, et al. Characterization of lethal Zika virus infection in AG129 mice[J]. PLoS Negl Trop Dis, 2016, 10(4): 1-11. DOI: 10.1371/journal.pntd.0004682

[15] Dowall SD, Graham VA, Rayner E, et al. A susceptible mouse model for Zika virus infection[J]. PLoS Negl Trop Dis, 2016, 10(5): 1-13. DOI: 10.1371/journal.pntd.0004658

[16] Rossi SL, Tesh RB, Azar SR, et al. Characterization of a novel murine model to atudy Zika virus[J]. Am J Trop Med Hyg, 2016, 94(6): 1362-1369. DOI: 10.4269/ajtmh.16-0111

[17] Lazear HM, Govero J, Smith AM, et al. A mouse model of Zika virus pathogenesis[J]. Cell Host Microbe, 2016, 19(5): 720-730. DOI: 10.1016/j.chom.2016.03.010

[18] Li C, Xu D, Ye Q, et al. Zika virus disrupts neural progenitor development and leads to microcephaly in mice[J]. Cell Stem Cell, 2016, 19(1): 120-126. DOI: 10.1016/j.stem.2016.04.017

[19] Smith DR, Hollidge B, Daye S, et al. Neuropathogenesis of Zika virus in a highly susceptible immunocompetent mouse model after antibody blockade of type I interferon[J]. PLoS Negl Trop Dis, 2017, 11(1): 1-22. DOI: 10.1371/journal.pntd.0005296

[20] Tripathi S, Balasubramaniam VR, Brown JA, et al. A novel Zika virus mouse model reveals strain specific differences in virus pathogenesis and host inflammatory immune responses[J]. PLoS Pathog, 2017, 13(3): 1-19. DOI: 10.1371/journal.ppat.1006258

[21] Miner JJ, Cao B, Govero J, et al. Zika virus infection during pregnancy in mice causes placental damage and fetal demise[J]. Cell, 2016, 165(5): 1081-1091. DOI: 10.1016/j.cell.2016.05.008

[22] Cugola FR, Fernandes IR, Russo FB, et al. The Brazilian Zika virus strain causes birth defects in experimental models [J]. Nature, 2016, 534(7606): 267-271. DOI: 10.1038/nature18296

[23] Yockey LJ, Varela L, Rakib T, et al. Vaginal exposure to Zika virus during pregnancy leads to fetal brain infection[J]. Cell, 2016, 166(5): 1247-1256 e1244. DOI: 10.1016/j.cell.2016.08.004

[24] Kumar M, Krause KK, Azouz F, et al. A guinea pig model of Zika virus infection[J]. Virol J, 2017, 14(75): 1-8. DOI: 10.1186/s12985-017-0750-4

[25] Deng Y, Zhang N, Li X, et al. Intranasal infection and contact transmission of Zika virus in guinea pigs [J]. Nat Commun, 2017, 8(1648): 1-8. DOI: 10.1038/s41467-017-01923-4

[26] Goodfellow FT, Tesla B, Simchick G, et al. Zika virus induced mortality and microcephaly in chicken embryos[J]. Stem Cells Dev, 2016, 25(22): 1691-1697. DOI: 10.1089/scd.2016.0231

[27] Dudley DM, Aliota MT, Mohr EL, et al. A rhesus macaque model of Asian-lineage Zika virus infection[J]. Nat Commun, 2016, 7(12204): 1-10. DOI: 10.1038/ncomms12204

[28] Osuna CE, Lim SY, Deleage C, et al. Zika viral dynamics and shedding in rhesus and cynomolgus macaques[J]. Nat Med, 2016, 22(12): 1448-1455. DOI: 10.1038/nm.4206

[29] Thomas SJ. Zika virus vaccines—A full field and looking for the closers[J]. N Engl J Med, 2017, 376(19): 1883-1886. DOI: 10.1056/NEJMcibr1701402