王玉鋼+王海鳳

【摘 要】以環(huán)氧化氨基苯丁烷和異丁胺為起始材料，將反應(yīng)條件進(jìn)行優(yōu)化，最后合成[（1S，2R）-1-芐基-2-羥基-3-（異丁基氨基）丙基]氨基甲酸叔丁酯；其轉(zhuǎn)化率為99%， 收率達(dá)到92-95%。

【關(guān)鍵詞】地瑞那韋；環(huán)氧化氨基苯丁烷；異丁胺

地瑞那偉是強(qiáng)生公司研發(fā)的一種非肽類HIV蛋白酶抑制劑，已經(jīng)先后在美國(guó)和歐盟被批準(zhǔn)上市[綜述1-6]。它的分子式如下：

它的分子結(jié)構(gòu)能與蛋白酶的保守端相結(jié)合，因此可將病毒耐藥發(fā)生的概率降至最低[3-4]。它能阻止HIV病毒GAG和GAG-POL基因的轉(zhuǎn)錄，從而防止成熟病毒粒的形成[1]。地瑞那韋的合成路徑在很多綜述里已經(jīng)有詳細(xì)的介紹[1]。其中有一條路線用到了疊氮化物[5]，其第一步反應(yīng)為：

疊氮化物是比較危險(xiǎn)的環(huán)氧化合物。另外一條路線用到了環(huán)氧化氨基苯丁烷[化學(xué)名為（2S，3S-N-叔丁氧羰基-1，2-環(huán)氧-4-苯基丁烷；（2S，3S）-1，2-環(huán)氧基-3-叔丁氧酰胺基-4-苯丁烷，英文名2S，3S BOC-epoxide；（2S，3S）-1， 2-Epoxy-3-（Boc-amino）-4-phenylbuta；簡(jiǎn)稱BOC-E]替代了疊氮化物[6]；該方法路線太長(zhǎng)，容易產(chǎn)生雜質(zhì)。

有文獻(xiàn)[7]對(duì)上述第二條路線進(jìn)行了改進(jìn)，即先發(fā)生甲胺?；饔?，然后再硝基還原，避免了雜質(zhì)的生成。本文即在該方法的基礎(chǔ)上，對(duì)第一步反應(yīng)，即環(huán)氧化氨基苯丁烷和異丁胺反應(yīng)，生成[（1S，2R）-1-芐基-2-羥基-3-（異丁基氨基）丙基]氨基甲酸叔丁酯（CAS號(hào)160232-08-6，下文簡(jiǎn)稱為P1）進(jìn)行了改良。該步反應(yīng)大多需要用到乙腈、異丙醇等溶劑；這些方法轉(zhuǎn)化率不高，異構(gòu)體多[2]。本方法對(duì)該反應(yīng)提高了收率，減少了異構(gòu)體。

反應(yīng)方程式：

1 實(shí)驗(yàn)儀器及材料

（1）集熱式磁力攪拌器，水環(huán)式真空泵，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器等。

（2）環(huán)氧化氨基苯丁烷，異丁胺，甲醇等，均使用工業(yè)級(jí)原料。

2 操作過程

（1）投入BOC-E 300g，加入異丁胺900g于2000ml單口燒瓶中。

（2）升溫到T=65-70℃左右，使得瓶?jī)?nèi)略回流。

（3）保溫反應(yīng)4-6小時(shí)，取樣中控，原料≦0.3%。

（4）常壓蒸餾至不再餾出液為止，減壓蒸餾至干，再加入甲醇200ml帶干殘留的異丁胺。

（5）加入1500ml環(huán)己烷升溫到70℃回流溶清，降溫到20℃析晶恒溫?cái)嚢栉鼍?小時(shí)。

（6）抽濾，取樣，烘干。

3 實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)

4 討論

（1）從數(shù)據(jù)可知，該方法大大提高了轉(zhuǎn)化率和收率。

（2）因?yàn)榉磻?yīng)過程僅使用了少量的溶劑，節(jié)省了溶劑的回收過程，大大節(jié)約了成本。

（3）以上的方法是為了生產(chǎn)高純度的P1。實(shí)際上，P1的質(zhì)量不影響合成地瑞那韋的后續(xù)步驟；因此，只需要將溶劑蒸干，帶干殘留異丁胺即可。這也使合成步驟大為簡(jiǎn)化。

（4）應(yīng)該要注意到，因?yàn)橥读喜捎昧舜罅慨惗“罚栽诤铣蛇^程中應(yīng)隨時(shí)注意設(shè)備的氣密性，以免泄漏導(dǎo)致污染大氣。另外應(yīng)建有相應(yīng)的環(huán)保設(shè)施。

【參考文獻(xiàn)】

[1]李鳴海，張之健，張耀華，等.抗HIV新藥地瑞那韋的研究進(jìn)展[J].國(guó)外醫(yī)藥抗生素分冊(cè)，2016，1（8）：25-31.

[2]Nicolaas M.Process for the preparation of（3R，3AS， 6AR）-hexahydrofuro[2，3-B]furan-3-yl（1s，2R）-3[[4-aminophenyl）sulfonyl]（isobutyl）amino]-1-benzyl-2-hydroxypropylcarbamate[P]. US：7772411，2010-08-10.endprint