彭薇，龔啟勇，賈志云

1.四川大學(xué)華西醫(yī)院放射科，華西磁共振研究中心，四川成都 610041；2.四川省德陽市人民醫(yī)院放射科，四川德陽 618000；3.四川大學(xué)華西醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，四川成都 610041；

抑郁癥是負(fù)擔(dān)最重的精神障礙疾病之一，世界衛(wèi)生組織 2016年報(bào)告顯示，目前全球抑郁癥患病人數(shù)約為3.2億，已成為最主要的致殘性疾病之一，嚴(yán)重者可導(dǎo)致自殺[1-2]?？挂钟羲幬锬茱@著消除抑郁癥狀，從而成為臨床治療抑郁癥患者的首選方案；但其中仍有約30%的患者經(jīng)過規(guī)范化藥物治療后無明顯改善，稱為難治性抑郁癥[3]。難治性抑郁癥復(fù)發(fā)率高、致殘率高、病死率高，患者生活質(zhì)量低，且易發(fā)展為長期慢性疾病，給家庭和社會(huì)造成極大負(fù)擔(dān)。近年來，電休克治療、經(jīng)顱磁刺激及深部腦刺激等非藥物治療措施已初步用于治療難治性抑郁癥，并取得一定效果；但其理論基礎(chǔ)和神經(jīng)生物機(jī)制尚未闡明[4]。隨著神經(jīng)影像技術(shù)的快速發(fā)展，使得從腦結(jié)構(gòu)、腦功能及腦代謝等方面探討難治性抑郁癥的神經(jīng)生物學(xué)改變機(jī)制取得重要進(jìn)展，發(fā)現(xiàn)上述非藥物治療新方法可在一定程度上改善患者的腦功能及代謝，甚至腦結(jié)構(gòu)。本文對難治性抑郁癥非藥物治療新方法的神經(jīng)影像學(xué)最新研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 電休克治療

電休克治療以一定量電流通過患者頭部，導(dǎo)致全身抽搐，從而緩解疾病癥狀，達(dá)到治療目的。電休克治療可有效改善重度抑郁癥患者腦功能連接情況[5]；而關(guān)于難治性抑郁癥的電休克治療亦有類似發(fā)現(xiàn)。

Argyelan等[6]采用靜息態(tài)功能MRI將電休克治療前的難治性抑郁癥與正常對照相比，發(fā)現(xiàn)患者右側(cè)胼胝體下扣帶皮層的分?jǐn)?shù)低頻振幅（fractional amplitude of low frequency fluctuation，fALFF）值升高，提示局部腦功能活動(dòng)過度活躍；而電休克治療后患者在胼胝體下扣帶皮層的fALFF值較治療前明顯降低，且與正常對照比較無明顯差異，表明電休克治療可顯著改善異常腦功能活動(dòng)。進(jìn)一步以右側(cè)胼胝體下扣帶皮層作為種子點(diǎn)，分析其與其他腦區(qū)間功能連接的變化情況，發(fā)現(xiàn)治療后右側(cè)胼胝體下扣帶皮層與雙側(cè)海馬旁回、顳極、正中前額葉皮層間的功能連接顯著減低。Leaver等[7]采用獨(dú)立成分分析法進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)電休克治療后，靜息狀態(tài)下的難治性抑郁癥患者顯著網(wǎng)絡(luò)與邊緣系統(tǒng)間的功能連接增加，前、后默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)間的功能連接也增加；且治療后上述腦功能連接強(qiáng)度與正常對照無明顯差異，而患者治療后邊緣系統(tǒng)與默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)間的功能連接減低。但Chen等[8]采用基于組信息的獨(dú)立成分分析方法對8個(gè)腦功能網(wǎng)絡(luò)（前、后默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)、雙側(cè)額-頂網(wǎng)絡(luò)、聽覺網(wǎng)絡(luò)、視覺網(wǎng)絡(luò)、背側(cè)注意網(wǎng)絡(luò)及感覺運(yùn)動(dòng)網(wǎng)絡(luò)等）進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)電休克治療前后難治性抑郁癥患者上述腦網(wǎng)絡(luò)間的功能連接無明顯變化。

電休克治療可以改善腦功能，并改變難治性抑郁癥患者的腦結(jié)構(gòu)。van Eijndhoven等[9]分別將難治性抑郁癥患者電休克治療前后的腦影像與正常對照比較，發(fā)現(xiàn)電休克治療前患者與正常對照的全腦皮層厚度無顯著差異；而電休克治療后，難治性抑郁癥患者與正常對照相比，其左顳極、左側(cè)顳中回及右側(cè)島葉的腦皮層厚度增加，且漢密爾頓抑郁量表評分較治療前明顯降低，平均降低57%。Tendolkar等[10]將雙側(cè)海馬和杏仁核作為感興趣區(qū)，發(fā)現(xiàn)電休克治療可以增加難治性抑郁癥患者雙側(cè)海馬及杏仁核的灰質(zhì)體積，且治療后患者的漢密爾頓抑郁量表評分明顯降低，抑郁癥狀嚴(yán)重程度降低。Sartorius等[11]比較難治性抑郁癥電休克治療前后的腦結(jié)構(gòu)影像，發(fā)現(xiàn)治療后絕大部分患者的全腦灰質(zhì)體積增加，平均增加約3.7%，而腦白質(zhì)體積無明顯變化；進(jìn)一步基于體素的形態(tài)學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，治療后患者雙側(cè)顳葉、扣帶回中部、島葉及殼核等局部腦灰質(zhì)體積增加。將雙側(cè)海馬、杏仁核及韁核等作為感興趣區(qū)，發(fā)現(xiàn)治療后上述腦區(qū)體積均顯著增加；且基于體素的皮層厚度分析提示電休克治療后，難治性抑郁癥患者右側(cè)顳極和雙側(cè)島葉的皮層厚度也增加。

上述電休克治療后改變的腦區(qū)中，島葉、扣帶回、海馬及海馬旁回、丘腦、杏仁核及韁核等屬于邊緣系統(tǒng)。研究結(jié)果提示電休克治療可以有效改善難治性抑郁癥患者的臨床癥狀，其神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制可能是通過改變邊緣系統(tǒng)腦區(qū)的功能活動(dòng)及腦形態(tài)結(jié)構(gòu)，使其接近正常水平或代償性增加，從而達(dá)到治療目的。

2 經(jīng)顱磁刺激治療

經(jīng)顱磁刺激技術(shù)通過非侵入性方式使磁信號穿過頭皮、顱骨和腦組織，并在腦內(nèi)產(chǎn)生反向感生電流，激活神經(jīng)元，引起軸突內(nèi)微觀變化，進(jìn)而誘發(fā)電生理和功能變化，并可通過調(diào)節(jié)不同頻率達(dá)到治療目的，使局部腦皮層興奮或抑制，還可通過神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)之間的聯(lián)系和互相作用對多部位腦功能產(chǎn)生影響。經(jīng)顱磁刺激對難治性抑郁癥的治療已取得較大進(jìn)展，神經(jīng)影像研究證實(shí)可改善患者腦功能、代謝及結(jié)構(gòu)[12]。

Baeken等[13]將左背外側(cè)前額葉作為靶點(diǎn)對難治性抑郁癥患者進(jìn)行經(jīng)顱磁刺激治療，并以膝下前扣帶回為種子點(diǎn)，分析難治性抑郁癥治療前后該種子點(diǎn)腦區(qū)與全腦其他區(qū)域間功能連接的變化，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療后緩解的難治性抑郁癥患者膝下前扣帶回與左側(cè)額上回間的功能連接增加。該研究進(jìn)一步使用正電子發(fā)射型計(jì)算機(jī)斷層顯像（PET）探討治療后膝下前扣帶回的代謝改變，發(fā)現(xiàn)經(jīng)顱磁刺激可降低難治性抑郁癥患者膝下前扣帶回局部葡萄糖代謝[14]。Yang等[15]以左背外側(cè)前額葉作為靶點(diǎn)，分析經(jīng)顱磁刺激治療前后難治性抑郁癥患者的磁共振質(zhì)子波譜（1H-MRS）圖像，發(fā)現(xiàn)治療后患者左背外側(cè)前額葉的谷氨酸水平升高，抑郁癥狀減輕。同樣以左背外側(cè)前額葉為靶點(diǎn)的經(jīng)顱磁刺激治療研究，采用擴(kuò)散張量成像及基于體素的分析方法發(fā)現(xiàn)，治療前難治性抑郁癥患者在左側(cè)額中回的各向異性分?jǐn)?shù)（FA）值較正常受試者減低，提示局部腦區(qū)白質(zhì)纖維完整性破壞；而治療后該腦區(qū)的FA值顯著升高，且升高的FA值與抑郁癥狀的緩解程度相關(guān)，提示治療后額中回白質(zhì)纖維完整性提高可能是抑郁癥狀緩解的重要神經(jīng)基礎(chǔ)[16]。

上述研究結(jié)果表明，額葉尤其是前額葉，是經(jīng)顱磁刺激的重要治療靶點(diǎn)；經(jīng)顱磁刺激治療減輕難治性抑郁癥患者癥狀的重要神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制之一可能是通過改善額葉局部腦功能連接、代謝化合物水平以及白質(zhì)纖維完整性，這為臨床進(jìn)一步開展經(jīng)顱磁刺激治療提供了客觀依據(jù)。

3 深部腦刺激治療

深部腦刺激技術(shù)通過將電極植入患者腦內(nèi)，運(yùn)用脈沖發(fā)生器刺激其大腦深部的某些神經(jīng)核，糾正異常的腦電環(huán)路，從而減輕患者的臨床癥狀，達(dá)到治療目的。該技術(shù)目前多用于治療頑固性疼痛及帕金森病等。盡管深部腦刺激對難治性抑郁癥的治療尚處于實(shí)驗(yàn)階段，但多個(gè)案例已報(bào)道其可有效改善患者的抑郁癥狀和提高認(rèn)知能力，相關(guān)神經(jīng)影像研究也發(fā)現(xiàn)治療后局部腦區(qū)的改變[17]。

Choi等[18]在下扣帶回電極置入術(shù)中對 9例難治性抑郁癥患者進(jìn)行深部腦刺激，并采用基于纖維束的空間統(tǒng)計(jì)方法分析白質(zhì)纖維變化，發(fā)現(xiàn)深部腦刺激可影響下扣帶回與雙側(cè)腹內(nèi)側(cè)額葉皮層間的白質(zhì)纖維，以及下扣帶回與扣帶回皮層間的白質(zhì)纖維（包括鉤束、額鉗及扣帶束等），且受影響的白質(zhì)纖維范圍與患者的即時(shí)緩解程度相關(guān)。Millet等[19]對4例難治性抑郁癥患者的伏隔核植入電極，采集PET影像，分析深部腦刺激治療前后患者局部腦區(qū)葡萄糖代謝變化，發(fā)現(xiàn)經(jīng)過4個(gè)月的伏隔核深部腦刺激后，難治性抑郁癥患者在右邊緣葉的后扣帶回（BA23和BA31）、左側(cè)額葉的BA6及BA8區(qū)和雙側(cè)小腦的局部糖代謝降低，而雙側(cè)額上回的BA9區(qū)、左側(cè)額葉BA10區(qū)、右邊緣葉的前扣帶回（BA32）局部糖代謝增加。上述研究表明深部腦刺激可改善難治性抑郁癥額葉-邊緣系統(tǒng)的腦結(jié)構(gòu)及功能代謝，但研究納入的病例少，缺少長期隨訪及評估，尚需要更大樣本的縱向研究進(jìn)一步驗(yàn)證。

綜上所述，電休克、經(jīng)顱磁刺激、深部腦刺激等非藥物的治療新方法可有效緩解難治性抑郁癥患者的臨床癥狀，其重要機(jī)制之一是改善患者額葉-邊緣系統(tǒng)腦區(qū)的功能和代謝，或重塑局部腦區(qū)的結(jié)構(gòu)。額葉-邊緣系統(tǒng)是負(fù)責(zé)執(zhí)行功能和情緒處理的關(guān)鍵腦區(qū)，其功能或結(jié)構(gòu)損害可導(dǎo)致認(rèn)知和情緒障礙，使患者出現(xiàn)負(fù)性情感偏向和認(rèn)知能力下降等[20-21]。因此，上述針對額葉-邊緣系統(tǒng)的治療方法具有神經(jīng)生物學(xué)基礎(chǔ)。此外，這些研究進(jìn)展不僅為新治療方法提供了客觀依據(jù)，也進(jìn)一步證實(shí)了額葉-邊緣系統(tǒng)異常是難治性抑郁癥的重要神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制，為今后治療新措施的發(fā)展提供了關(guān)鍵靶點(diǎn)和新思路[22]。

4 局限與展望

多模態(tài)神經(jīng)影像技術(shù)對難治性抑郁癥非藥物治療新方法的研究揭示了治療相關(guān)的額葉-邊緣系統(tǒng)腦結(jié)構(gòu)、功能及代謝變化，為新療法提供了客觀影像依據(jù)及神經(jīng)生物學(xué)基礎(chǔ)，但目前研究仍存在局限性：①研究納入的難治性抑郁癥患者接受藥物治療的情況多樣，而藥物治療可影響腦結(jié)構(gòu)、功能和代謝，研究結(jié)果還需排除藥物影響[23]；②目前研究多為橫斷面研究，且樣本量較少，缺少大樣本的隨機(jī)雙盲對照研究，亟需縱向、大樣本研究深入論證；③在影像數(shù)據(jù)的獲取和處理過程中，由于硬件、參數(shù)、圖像分析處理的多樣性，各種來源的系統(tǒng)誤差也會(huì)對結(jié)果產(chǎn)生影響。

今后的研究可以采用隨機(jī)對照試驗(yàn)；在接受非藥物治療前，對患者至少停藥4周（洗脫期），以盡可能消除藥物的影響；多中心合作，統(tǒng)一患者納入標(biāo)準(zhǔn)、治療及掃描方案、圖像后處理技術(shù)，從而擴(kuò)大樣本量，并減少系統(tǒng)誤差；整合多模態(tài)信息，深入揭示治療相關(guān)的神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制。