羽中 *

1.廣西醫(yī)科大學(xué)制藥廠，廣西 南寧 530021；2.廣西醫(yī)科大學(xué)，廣西艾滋病防治研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，廣西 南寧 530021；3.廣西中醫(yī)藥科學(xué)實(shí)驗(yàn)中心，廣西 南寧 530200

余甘子(PhyllunthusemblacaL.)是大戟科(Euphorbiaceae)葉下珠屬(Phyllunthus)植物，又名余甘樹(shù)、油甘子、庵摩勒、橄欖、滇橄欖、園酸角、油柑、望果、牛甘子、久如拉(藏語(yǔ))、麻項(xiàng)邦(傣語(yǔ))等，生于海拔200～2300 m山地疏林、灌叢、荒地或山溝向陽(yáng)處[1]，喜溫暖干熱氣候，分布在南亞熱帶、熱帶地區(qū)，包括中國(guó)福建、臺(tái)灣、廣東、海南、廣西、四川、貴州、云南等地，還有印度、斯里蘭卡、中南半島、印度尼西亞、馬來(lái)西亞和菲律賓等，美國(guó)、古巴、波多黎各、特立尼達(dá)、巴拿馬、肯尼亞、南非等有引種栽培[2]。其樹(shù)高達(dá)23m，樹(shù)姿優(yōu)美，可作庭園風(fēng)景樹(shù)和果樹(shù)，其木材棕紅褐色，堅(jiān)硬，結(jié)構(gòu)細(xì)致，有彈性，耐水濕，供農(nóng)具家具用材。果實(shí)富含維生素C，生津止渴，潤(rùn)肺化痰，治咳嗽、喉痛，解河豚魚(yú)中毒等，初食味酸澀，良久乃甘，種子、根、莖、葉、花亦可入藥，葉曬干供枕芯用料，種子油供制植物肥皂。余甘子始載于公元304年晉代《南方草木狀》，原譯名庵摩勒，常用清熱解毒藥，中國(guó)藥典2015版收載，廣西壯藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)第一卷收載，藏藥標(biāo)準(zhǔn)、云南省藥品標(biāo)準(zhǔn)收載[3-4]。近年隨國(guó)內(nèi)余甘子種植業(yè)規(guī)?；l(fā)展，余甘子葉引起學(xué)界和產(chǎn)業(yè)界關(guān)注和思考。本文在實(shí)驗(yàn)研究基礎(chǔ)上，對(duì)檢索數(shù)據(jù)庫(kù)(中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)、重慶維普數(shù)據(jù)庫(kù)、清華同方數(shù)據(jù)庫(kù)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù))、檢索時(shí)間范圍(2007年1月1日～2017年12月)等所得相關(guān)文獻(xiàn)統(tǒng)計(jì)分析總結(jié)后，對(duì)余甘子葉、主要成分、藥理作用、臨床應(yīng)用、質(zhì)量控制以及專利等進(jìn)行綜述，以期為深入研究開(kāi)發(fā)利用余甘子葉提供參考依據(jù)。

1 主要活性成分

余甘子葉含酚類、有機(jī)酸、還原糖、多糖、黃酮類、三萜等活性成分[5-7]。在研究余甘子葉脂溶性部位時(shí)，用一定濃度乙醇溶液滲濾提取后，以系統(tǒng)溶劑分離法進(jìn)行部位分離，利用聚酞胺柱層析及制備型HPLC法對(duì)其石油醚、乙酸乙酯、正丁醇部位分離純化得11個(gè)化合物，經(jīng)鑒定為：β-谷甾醇(β-Sitosterol,Ⅰ)、β-胡蘿卜苷(β-Carotene,Ⅱ)、萹蓄苷(Avicularin,Ⅲ)、山奈酚(Kaemferol,Ⅳ)、槲皮素(Quercetin,Ⅴ)、山奈酚-7-甲醚(kaempferol-7-methylether,Ⅵ)、鞣花酸(ellagic acid,Ⅶ)、沒(méi)食子酸(gallic acid,Ⅷ)、沒(méi)食子酸乙酯(ethyl gallate,Ⅸ)、正三十四烷酸(tetratriacontanoic acid,Ⅹ)和正三十烷醇(1-Triacontanol,Ⅺ)。采用氣相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用(GC-MS)分析廣西余甘子葉揮發(fā)油成分，分離29個(gè)色譜峰，鑒定2，6二甲基萘、水楊酸甲酯、a-紫羅蘭酮、香葉基丙酮、金合歡基丙酮、葉綠醇、芥酞胺、油酰胺、異植物醇、二叔丁基苯酚等26種成分，占已分離組分總含量的90%以上，其中葉綠醇、二叔丁基苯酚、異植物醇為相對(duì)含量較高成分[8-9]。

2 藥理作用

2.1 鎮(zhèn)痛抗炎和抗氧化作用 有研究者[10-15]采用二甲苯致小鼠耳腫脹、醋酸致小鼠腹腔毛細(xì)血管通透性、棉球誘導(dǎo)小鼠肉芽組織增生試驗(yàn)?zāi)Ｐ停ㄟ^(guò)胸腔白細(xì)胞游走試驗(yàn)，應(yīng)用交叉菜膠致足腫脹試驗(yàn)，測(cè)定炎性組織中前列腺素E2(PGE2)含量，采用改良寇氏法測(cè)定其LD50等，結(jié)果顯示余甘子葉提取物明顯延長(zhǎng)小鼠舔后足時(shí)間，減少扭體次數(shù)，降低甲醛測(cè)痛試驗(yàn)第一、二時(shí)相疼痛強(qiáng)度；減輕小鼠耳腫脹，抑制毛細(xì)血管通透性增高及肉芽組織增生，有效抑制白細(xì)胞游走，明顯減少大鼠炎癥組織中 PGE2含量，其LD50為10.570g/kg，95%可信限為 10.52～10.62g/kg，余甘子葉提取物鎮(zhèn)痛、抗炎作用顯著，其機(jī)理可能與抑制 PGE2產(chǎn)生與釋放有關(guān)。另外，國(guó)內(nèi)有用10種溶媒分別提取余甘子葉，體外研究其對(duì)人多形核白細(xì)胞(PMN)功能的抑制活性，甲醇、四氫呋喃和1.4-二噁烷3種提取物能90%抑制白三烯B4(LTB4)誘導(dǎo)的PMN游走，呈劑量相關(guān)；二氯甲烷和水2種提取物能50%抑制PMN游走。余甘子葉不同溶媒提取物中極性化合物所占百分含量越高，對(duì)PMN游走抑制作用越強(qiáng)。己烷、甲醇、四氫呋喃、1,4-二噁烷、甲苯和氯仿等7種溶媒提取物能抑制20%-35% N-甲酰-L-甲二磺酰-L-亮氨酰-L-苯丙氨酸介導(dǎo)的白細(xì)胞脫顆粒。余甘子葉所含槲皮素可對(duì)抗急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎，對(duì)抗衰老機(jī)體神經(jīng)炎，所含沒(méi)食子酸、槲皮素、山奈酚和其它多酚物質(zhì)能清除DPPH自由基，抗氧化作用顯著。

2.2 保護(hù)肺功能 余甘子葉提取物可對(duì)抗耐藥細(xì)菌性肺部感染。鐘振國(guó)等[16]建立慢性支氣管炎并肺氣腫大鼠模型，采用病理組織切片及血?dú)夥治龇椒ㄓ^察余甘子葉提取物對(duì)支氣管炎及肺氣腫病理及血氧含量影響，結(jié)果顯示余甘子葉提取物對(duì)由慢性支氣管炎并肺氣腫大鼠的支氣管炎癥及肺泡病理?yè)p害有明顯保護(hù)作用，減少支氣管壁炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)及肺大泡形成，提高動(dòng)脈血氧含量，各項(xiàng)指標(biāo)均優(yōu)于模型對(duì)照組及陽(yáng)性藥物組，接近于正常對(duì)照組，有保護(hù)肺功能[16-18]。

2.3 保肝作用 在余甘子葉沒(méi)食子酸誘導(dǎo)人肝癌細(xì)胞株BEL-7404產(chǎn)生凋亡機(jī)制研究實(shí)驗(yàn)中，采用PI和Hoechst33342雙染色法流式檢測(cè)對(duì)人肝癌細(xì)胞株BEL-7404各周期的影響，細(xì)胞熒光免疫染色法和Western blot法檢測(cè)Bax和Bcl-2蛋自表達(dá)的變化，結(jié)果顯示余甘子葉化學(xué)成分沒(méi)食子酸作用BEL-7404細(xì)胞72h后，G2/M期細(xì)胞數(shù)增多，呈現(xiàn)細(xì)胞阻滯現(xiàn)象，并伴有大量的細(xì)胞凋亡；藥物作用人肝癌細(xì)胞株BEL-7404 72h后Bax蛋自表達(dá)升高，Bcl-2蛋自表達(dá)則降低，余甘子葉化學(xué)成分沒(méi)食子酸能阻滯G2/M期細(xì)胞，通過(guò)上調(diào)Bax和下調(diào)Bcl-2蛋自表達(dá)，致線粒體膜電位下降，激活Caspase，導(dǎo)致細(xì)胞死亡，可能是其誘導(dǎo)人肝癌細(xì)胞株BEL-7404凋亡的分子機(jī)制之一。余甘子葉所含沒(méi)食子酸誘導(dǎo)人肝癌細(xì)胞SMMC-7721凋亡，抗實(shí)驗(yàn)性肝纖維化，所含槲皮素抗ConA誘導(dǎo)自身免疫性肝損傷等[19-22]。

2.4 影響免疫 在探討余甘子葉提取物(PLFs)對(duì)正常小鼠免疫功能影響實(shí)驗(yàn)中，余甘子葉提取物的LD50為9.911g/kg，余甘子葉提取物顯著升高小鼠碳廓清能力、吞噬指數(shù)和NK細(xì)胞活力，促進(jìn)正常小鼠非特異性兔疫功能，安全性較高。機(jī)體抗腫瘤免疫機(jī)制包括細(xì)胞免疫和體液免疫兩方面，相互協(xié)作共同殺傷腫瘤細(xì)胞，對(duì)免疫原性弱腫瘤，非特異性免疫應(yīng)答有更重要意義[23]。

2.5 抗惡性腫瘤 實(shí)驗(yàn)研究余甘子葉提取物在體外抗腫瘤作用，采用滲漉法及加熱回流法從余甘子葉提取分離到G1、G2、A、B、C、D、E、 bb、cc、dd、ee等11個(gè)部位，采用MTT法、集落形成法觀察。MTT法是篩選抗腫瘤活性成分行之有效簡(jiǎn)便快速方法，是美國(guó)國(guó)立腫瘤研究中心所采用抗癌藥物篩選方法，集落形成法及集落抑制率常用于抗癌藥物敏感試驗(yàn)、腫瘤放射生物學(xué)試驗(yàn)。結(jié)果顯示余甘子葉的11種提取物對(duì)白血病細(xì)胞株L1210和P388DL,宮頸癌細(xì)胞株Hela，胃癌細(xì)胞株SGC7901,黑色素瘤細(xì)胞株B16，神經(jīng)性腫瘤細(xì)胞株NU108-15，肝癌細(xì)胞株Bele7404等7種腫瘤細(xì)胞株的增殖均有不同程度的抑制作用，其中cc部位，即黃酮類成分作用最強(qiáng)，余甘子葉提取物具有體外抗腫瘤活性。另外，建立荷瘤小鼠模型，觀察余甘子葉提取物對(duì)荷瘤小鼠外周血T淋巴細(xì)胞CD4+,CD8+亞群的影響，結(jié)果顯示余甘子葉提取物顯著提高荷瘤小鼠T淋巴細(xì)胞及其CD4+亞群相對(duì)數(shù)量，上調(diào)CD4+/CD8+亞群比例，通過(guò)提高T淋巴細(xì)胞及其CD4+亞群相對(duì)數(shù)量，使CD4+/CD8+比例接近正常值，可能是余甘子葉提取物抗腫瘤的免疫學(xué)機(jī)制之一。另外實(shí)驗(yàn)證實(shí)余甘子葉所含沒(méi)食子酸能抑制人神經(jīng)母細(xì)胞瘤增殖,抗胃癌細(xì)胞MGC-803；所含槲皮素抑制肺癌腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移,對(duì)膠質(zhì)瘤U87細(xì)胞侵襲、遷移、增殖[ 24-29 ]。

2.5 抗菌和抗病毒作用 用體外細(xì)菌培養(yǎng)方法研究余甘子葉提取物抗菌作用，采用瓊脂稀釋法測(cè)定，結(jié)果顯示余甘子葉提取物在體外對(duì)肺炎克雷伯桿菌、金黃色葡萄球菌敏感株、金黃色葡萄球菌耐藥株、大腸桿菌、傷寒沙門菌、白色念珠菌等均有不同程度的抑制作用。余甘子葉所含多酚類可抑制人消化道常見(jiàn)菌[ 30-31 ]。

3 臨床應(yīng)用

3.1 民族藥應(yīng)用 傳統(tǒng)中醫(yī)藥認(rèn)為，余甘子葉清熱解毒，利濕消腫，民族藥臨床應(yīng)用有不同，民間常用于口瘡、疔瘡、濕疹、皮炎、水腫、高血壓、毒蛇咬傷、跌打損傷等[32]。

3.2 治療1型和2型糖尿病以及并發(fā)癥 臨床運(yùn)用余甘子葉提取物治療糖尿病的效果明顯，其作用機(jī)制包括顯著提高人白細(xì)胞干擾素(IFN-α)含量，改善患者體內(nèi)免疫功能紊亂；增加心肌糖原水平，調(diào)節(jié)脂肪能量供應(yīng)比例、升高糖原儲(chǔ)備量、節(jié)省糖原的消耗等多方面調(diào)控低血糖，減少持續(xù)低血糖危害；保護(hù)β細(xì)胞及活性，抵抗胰島素分泌減少，維護(hù)生物膜穩(wěn)定，保護(hù)胰腺組織等，對(duì)1型糖尿病治療發(fā)揮積極作用。同時(shí)其通過(guò)增強(qiáng)骨骼肌GLUT4mRNA 表達(dá)而增加GLUT4 生物合成，加速葡萄糖跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)及外周組織利用葡萄糖，改善胰島素抵抗，增加胰島素敏感性；顯著抑制組胺所致的毛細(xì)血管通透性增強(qiáng)和白細(xì)胞游出，減少高濃度的TNF-α、IL-1和NO造成的病理?yè)p害而改善糖尿病及其并發(fā)癥中慢性炎癥引起不同的病理刺激和組織損壞；消除自由基，改善氧化應(yīng)激引起的活性氧(ROS)和活性氮(RNS)的產(chǎn)生與機(jī)體內(nèi)抗氧化防御系統(tǒng)的清除之間失衡所造成的致胰島β細(xì)胞功能損傷及外周胰島素抵抗，對(duì)于治療2型糖尿病也發(fā)揮積極作用。另外，其緩解糖尿病神經(jīng)病變及疼痛；有效降低總膽固醇(TC)，低密度脂蛋白(LDL)，甘油三酯(TG)和極低密度脂蛋白(VLDL)，增加患者的高密度脂蛋白(HDL)，抵抗糖尿病心血管病變；降低紅細(xì)胞、晶狀體和坐骨神經(jīng)中山梨醇累積，使患者視網(wǎng)膜微血管瘤及血斑消退；抑制腎臟醛糖還原酶mRNA的表達(dá)而保護(hù)腎臟等，控制糖尿病引起的神經(jīng)病變、心血管病、視網(wǎng)膜病、腎病等以及幾乎涉及全身組織和器官損害[33]。

3.3 抗艾滋病 有研究利用余甘子葉開(kāi)展余甘子藥物組合物及其制備方法、制劑和抗艾應(yīng)用研究，傳承傳統(tǒng)中醫(yī)藥理論，通過(guò)清熱解毒(抗毒抗菌)、扶正祛邪(增免)相結(jié)合原則治療艾滋病，在治療艾滋病引起的皮膚病黏膜病變，如：反復(fù)口腔黏膜潰瘍、單純皰疹性口炎、脂溢性皮炎、全身皮疹瘙癢、濕疹、帶狀皰疹、痤瘡，多種感染混合存在等，取得明顯療效，減少機(jī)會(huì)性感染，明顯改善患者飲食睡眠及生活質(zhì)量[34-37]。

3.4 治療皮膚病 運(yùn)用配伍余甘子和余甘子葉提取物或成分的軟膏治療濕疹、慢性濕疹、皮炎濕疹、神經(jīng)性皮炎、外耳道濕疹等的臨床觀察，療效明顯，且復(fù)發(fā)率低，無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)[38-39]。

3.5 其它 利用余甘子葉及其制劑可應(yīng)用于治療慢性支氣管炎并肺氣腫、肝病、感染、免疫低下癥、心腦血管病、惡性腫瘤等[40]。

4 質(zhì)量控制

4.1 鑒別方法 利用薄層色譜法和對(duì)照物質(zhì)，可鑒別余甘子葉。余甘子葉提取液在紫外-可見(jiàn)光區(qū)都有吸收峰，石油醚、乙酸乙酷、乙醇提取液特征吸收峰較多、較強(qiáng)；不同提取溶劑冷浸液、回流液特征吸收峰峰位相同，其導(dǎo)數(shù)光譜是吸收度或光強(qiáng)度對(duì)波長(zhǎng)變化的曲線，解決相鄰吸收帶重疊、峰位移動(dòng)、峰形不對(duì)稱、肩峰等現(xiàn)象，使譜帶寬度變小，分辨率增高，有一定的鑒別意義。建立余甘子葉指紋圖譜鑒別方法，采用高效液相色譜法測(cè)定，乙腈-0.1%磷酸溶液梯度洗脫，流速1.0 mL/min，柱溫25℃，紫外檢測(cè)波長(zhǎng)218 nm，結(jié)果：余甘子葉中有 15 個(gè)共有峰被確定為指紋峰，采用《中藥色譜指紋圖譜相似度評(píng)價(jià)系統(tǒng) A 版》計(jì)算機(jī)軟件評(píng)價(jià)10批余甘子葉指紋圖譜相似性，其結(jié)果均>0.9，方法簡(jiǎn)便可靠，可用于余甘子葉鑒別和質(zhì)量控制[41]。

4.2 含量測(cè)定 以榭皮素為對(duì)照品，利用紫外可見(jiàn)分光光度法測(cè)定余甘子葉提取物中總黃酮含量，測(cè)得其總黃酮平均含量51.60%，可作為測(cè)定余甘子葉提取物中總黃酮含量方法。另有采用HPLC法檢測(cè)余甘子葉中槲皮素和山奈酚含量，色譜柱為Thermo HypersilBDSC18(4.6mm×250mm，5μm)，流動(dòng)相乙睛-1%磷酸，流速為1.0 mL/min，柱溫為30℃，檢測(cè)波長(zhǎng)360～370 nm，結(jié)果顯示不同產(chǎn)地余甘子葉,均檢出沒(méi)食子酸,但含量有差異,相差近10倍,槲皮素含量0.12%～0.68%和山奈酚含量0.033%～0.12%。另有采用HPLC法檢測(cè)余甘子葉中沒(méi)食子酸含量，迪馬C18色譜柱,流動(dòng)相甲醇-0.2%磷酸(3∶97),流速1.0 mL/min,檢測(cè)波長(zhǎng)269 nm,室溫,結(jié)果：不同產(chǎn)地余甘子葉沒(méi)食子酸含量差異大,沒(méi)食子酸含量0.022～0.498 mg/g。HPLC法可用于廣西余甘子葉的定性定量檢測(cè)方法[42]。

5 專利

主要有利用余甘子葉配伍其它中藥民族藥制成保健茶、抗艾滋藥物[43]、抗癌中藥等申請(qǐng)國(guó)內(nèi)專利保護(hù)。

6 結(jié)語(yǔ)

余甘子是一種極富特色的天然植物資源，藥食同源[44]，價(jià)廉物美，保健和醫(yī)藥價(jià)值明確可靠，食用藥用歷史悠久。余甘子葉為沒(méi)食子酸、槲皮素、山奈酚等生物活性成分的天然來(lái)源藥庫(kù)，對(duì)抗心腦血管病、惡性腫瘤等作用明確，藥性平和，藥食同源程度較高，在已有成果基礎(chǔ)上，仍需加強(qiáng)余甘子葉多方面的研究和利用。

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