烏日汗

(中國醫(yī)科大學附屬第四醫(yī)院，沈陽 110032)

神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合征(PNS)是指發(fā)生在某些惡性腫瘤患者體內(nèi)，未出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤轉(zhuǎn)移的情況下，對神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生影響而引起的神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂癥候群。PNS并不是由腫瘤直接侵犯產(chǎn)生的，而是全身性癌腫的遠隔效應(yīng)，發(fā)生率約占惡性腫瘤患者的7%，易發(fā)生PNS的腫瘤類型有肺癌(通常為小細胞肺癌)、卵巢癌、胃癌、乳腺癌、結(jié)腸癌、惡性淋巴瘤、白血病和前列腺癌。

神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合征可以累及神經(jīng)系統(tǒng)的任何部位，從大腦皮層中樞神經(jīng)系統(tǒng)、周圍神經(jīng)系統(tǒng)、神經(jīng)肌肉接頭處到肌肉本身均可受累，可以多部位同時受累也可以某一部位單獨受累，如副腫瘤性小腦變性中浦肯野細胞受損，受損部位和細胞種類比較單一；而副腫瘤性腦脊髓炎的病變部位更廣泛。不同類型的神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合征的病理改變差異懸殊，輕者光學顯微鏡下無異常發(fā)現(xiàn)，如Lambert-Eaton肌無力綜合征，重者則神經(jīng)元可從輕度脫失到組織壞死程度不等，如副腫瘤性小腦變性；亦可表現(xiàn)為神經(jīng)系統(tǒng)的廣泛損害，如副腫瘤性腦脊髓炎。

1 發(fā)病機制

神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合征的病因目前尚不十分清楚，一般認為，大多數(shù)神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合征存在免疫介導(dǎo)機制。一種假設(shè)認為腫瘤神經(jīng)元抗原表達刺激了抗神經(jīng)元抗體的產(chǎn)生，這些抗體可以在血清和腦脊液中被檢測到。某些抗體對于副腫瘤來源的神經(jīng)癥狀具有高度特異性，這些抗原在未患腫瘤且具有相似的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀患者的血清和腦脊液中檢測不到，故這些抗體可以作為副腫瘤來源的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀及特定腫瘤的腫瘤標志物。許多小細胞肺癌的患者會發(fā)生Lambert-Eaton肌無力綜合征，在此類患者血清中存在腫瘤細胞表達的鈣離子通道抗體，這些抗體可以中斷鈣離子內(nèi)流所必須的乙酰膽堿釋放，導(dǎo)致神經(jīng)肌肉麻痹。胸腺瘤產(chǎn)生的抗體可以一直未予神經(jīng)肌肉偶聯(lián)突觸后膜乙酰膽堿受體的免疫應(yīng)答，從而導(dǎo)致肌肉耐力的下降，上述抗體具有抗神經(jīng)元作用。與之相反，一些抗體則可直接抑制細胞內(nèi)神經(jīng)元抗原，這些抗體相關(guān)疾病可能為T細胞的細胞毒性所介導(dǎo)。對于具有此類抗體的患者進行病理檢查，往往可以發(fā)現(xiàn)大量的單個核細胞炎性浸潤，尤其是在存在癥狀的神經(jīng)區(qū)域。

2 病理

神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合征的病理學特征較為明確，病變可累及神經(jīng)系統(tǒng)的某一部位或者同時累及多個部位。

2.1 中樞神經(jīng)

2.1.1 副腫瘤性視力異常綜合征 病理學特征為視桿細胞和(或)視錐細胞消失，視網(wǎng)膜被單核細胞所浸潤。

2.1.2 腦邊緣性腦炎 病理學特征為顳葉內(nèi)側(cè)及其他腦邊緣系統(tǒng)神經(jīng)元消失，被淋巴細胞浸潤。

2.1.3 腦干性腦炎 病理學特征為腦干神經(jīng)元消失，被淋巴細胞浸潤。

2.1.4 亞急性小腦皮質(zhì)退行性病變 病理學特征為小腦浦肯野細胞消失，星形膠質(zhì)細胞廣泛消失。

2.1.5 斜視肌陣攣 病理學特征為小腦齒狀核神經(jīng)元退行性變，有時出現(xiàn)淋巴細胞浸潤及腦脊液細胞數(shù)量的增多。

2.1.6 小腦炎 病理學特征為小腦內(nèi)核炎性病變。

2.1.7 脊髓炎 病理學特征為脊髓灰質(zhì)彌漫性炎癥，神經(jīng)元明顯退行性病變，病變可以侵犯全脊髓。

2.1.8 壞死性脊髓病 病理學特征為脊髓灰質(zhì)或者白質(zhì)嚴重壞死，病變常位于脊髓胸段。

2.2 周圍神經(jīng)

2.2.1 急性或慢性炎癥多發(fā)性神經(jīng)炎 根據(jù)起病快慢，可以分為急性或者慢性炎癥多發(fā)性神經(jīng)炎，病理學特征均為節(jié)段性脫髓鞘，周圍神經(jīng)炎。

2.2.2 亞急性感覺神經(jīng)元病 病理學特征為脊神經(jīng)節(jié)炎性變，神經(jīng)元退行性變，繼發(fā)性軸索消失。

2.2.3 感覺運動神經(jīng)病 病理學特征為軸索非炎性退行性病變，髓鞘節(jié)段性輕度消失。

2.2.4 亞急性運動神經(jīng)元病 病理學特征為脊髓前側(cè)灰質(zhì)的運動神經(jīng)元消失，神經(jīng)膠質(zhì)消失，部分神經(jīng)膜細胞增生。

2.3 神經(jīng)肌肉連接處

2.3.1 類重癥肌無力 病理學特征為神經(jīng)肌肉接點前突出末端活動帶斷裂。

2.3.2 重癥肌無力 病理學特征為神經(jīng)肌肉接點后突出接頭膜區(qū)斷裂。

2.4 肌肉

2.4.1 多發(fā)性肌炎 病理學特征為肌肉間隙有淋巴細胞浸潤，肌纖維壞死。

2.4.2 壞死性肌炎 病理學特征為嚴重肌肉壞死伴輕度炎癥反應(yīng)或吞噬現(xiàn)象。

3 臨床表現(xiàn)

有約一半的患者在出現(xiàn)癥狀時，原發(fā)腫瘤尚處于未發(fā)現(xiàn)或者早期可手術(shù)切除的狀態(tài)，故早期診斷該病對于根治原發(fā)性腫瘤尤為重要。神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合征的發(fā)病無顯著規(guī)律性，臨床表現(xiàn)可以出現(xiàn)在確診腫瘤前數(shù)年，也可出現(xiàn)在確診腫瘤后，癥狀各不相同，卻具有發(fā)病快、病情重的共同特征。亞急性起病患者在數(shù)天至數(shù)周癥狀發(fā)展至高峰，之后癥狀和體征可固定不變，就診時多存在嚴重的功能障礙或勞動能力喪失的重癥表現(xiàn)。神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合征也可影響到體內(nèi)的許多組織和器官，造成相應(yīng)的臨床表現(xiàn)，如皮疹、關(guān)節(jié)炎或內(nèi)分泌功能紊亂等。

3.1 中樞神經(jīng)

3.1.1 副腫瘤性視力異常綜合征 患者可表現(xiàn)為進行性無痛性失明。就診完善檢查時可發(fā)現(xiàn)視網(wǎng)膜電圖異常，腦脊液細胞變形，血清中可檢測出與腫瘤和視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞共同反應(yīng)的抗體。

3.1.2 腦邊緣性腦炎 病變累及腦扁桃體及海馬等邊緣組織，可產(chǎn)生焦慮、抑郁、記憶力喪失、精神錯亂、幻覺或者癡呆等癥狀。腦電圖異常明顯。上述癥狀可單獨出現(xiàn)，但更多的是與腦干功能障礙、小腦癥狀或者副腫瘤性感覺神經(jīng)元病有關(guān)的癥狀。潛在腫瘤為小細胞肺癌和睪丸癌。

3.1.3 腦干性腦炎 髓質(zhì)受累時，患者可有惡心、嘔吐、眼球震顫、眩暈、運動失調(diào)。橋腦受累時，患者可有構(gòu)音障礙和(或)吞咽困難。中腦受累時，患者可有動眼異常、復(fù)視、強直等癥狀。

3.1.4 亞急性小腦皮質(zhì)退行性病變 患者可表現(xiàn)為眼球震顫、眩暈、動眼異常、構(gòu)音障礙、復(fù)視、共濟失調(diào)和癡呆等。腦脊液檢查可發(fā)現(xiàn)淋巴細胞數(shù)目增多。CT或磁共振(MRI)可提示小腦萎縮。抗體化驗可提示抗浦肯野細胞抗體陽性。

3.1.5 斜視肌陣攣-肌陣攣 患者可有斜視肌陣攣、肌陣攣、運動失調(diào)或舞蹈跟、舞蹈腳癥候群。腦脊液檢查可見細胞數(shù)增多。

3.1.6 小腦炎 患者表現(xiàn)為肌陣攣。

3.1.7 脊髓炎 患者常有肢體非對稱性肌無力、肌肉萎縮或者感覺異常。病變可能選擇性累及頸部和四肢。

3.1.8 壞死性脊髓病 患者可表現(xiàn)為上肢或者下肢癱瘓、感覺喪失、病變初期可呈非對稱性。腦脊液檢查蛋白質(zhì)含量增高、細胞數(shù)增多。CT或MRI可提示脊髓局灶性水腫。

3.2 周圍神經(jīng) 患者表現(xiàn)為運動神經(jīng)或感覺神經(jīng)受累，或者兩者同時受累，軸索或者髓鞘受累，血清中可出現(xiàn)異常蛋白質(zhì)。

3.2.1 急性炎癥多發(fā)性神經(jīng)炎 患者可表現(xiàn)為急性或者亞急性上行性麻痹、感覺障礙、運動功能障礙、反射消失。腦脊液蛋白質(zhì)含量升高，細胞計數(shù)無明顯變化。

3.2.2 慢性炎癥多發(fā)性神經(jīng)炎 慢性起病，癥狀與急性感染性多發(fā)性神經(jīng)炎相似。此病有兩種亞型，與IgM有關(guān)的亞型病變癥狀主要為感覺神經(jīng)受累，與IgG或者IgA有關(guān)的亞型癥狀主要為運動神經(jīng)受累。

3.2.3 亞急性感覺神經(jīng)元病 臨床表現(xiàn)為亞急性感覺異常、遠端肢體疼痛、感覺運動失調(diào)。病變早期可能局限于上肢或者下肢，進一步發(fā)展會累及到四肢甚至軀干，腦神經(jīng)可能受累從而導(dǎo)致味覺喪失、面部麻木以及神經(jīng)性耳聾，最終可出現(xiàn)深感覺障礙，查體可見假性手足徐動、感覺性共濟失調(diào)和難以控制的神經(jīng)痛。血清中可檢測出神經(jīng)元抗體(抗-Hu抗體)。

3.2.4 感覺運動神經(jīng)病 癥狀可有肌肉萎縮、肌無力、遠端肢體感覺異常和疼痛。

3.2.5 亞急性運動神經(jīng)元病 臨床表現(xiàn)為進行性肌無力。

3.3 神經(jīng)肌肉連接處

3.3.1 類重癥肌無力 患者可表現(xiàn)為肌無力、易疲乏、眼瞼下垂、休息時肌張力減退，但是活動后肌張力可暫時改善。

3.3.2 重癥肌無力 患者多出現(xiàn)四肢、眼肌及球部肌無力等癥狀，少數(shù)患者僅有眼肌受累。最常見的癥狀為眼瞼下垂和間歇性復(fù)視。近端肌肉較遠端肌肉更易受累，且肌肉萎縮較為罕見。深腱反射被保留下來了，盡管有些患者存在感覺異常，但通常沒有疼痛感。吞咽困難和呼吸肌受累所致呼吸困難可能會導(dǎo)致患者死亡。

3.4 肌肉

3.4.1 多發(fā)性肌炎與皮肌炎 表現(xiàn)為肌無力及皮疹。皮肌炎患者可能在近端肌無力發(fā)病出現(xiàn)微紅或紫色皮疹。血清肌酸激酶水平通常升高。其他臨床表現(xiàn)有關(guān)節(jié)痛、肌攣縮、心肌受累可發(fā)生充血性心力衰竭及間質(zhì)性肺病。

3.4.2 壞死性肌炎 患者可表現(xiàn)為嚴重致命性肌無力。

4 輔助檢查

4.1 實驗室抗體檢查 患者血清和腦脊液中可檢出五種與本綜合征有關(guān)的抗體。

抗神經(jīng)元抗體(抗-Hu抗體)：與副腫瘤性腦脊髓炎有關(guān)。

特異性抗小腦Purkinje細胞抗體(抗-Yo抗體)：與副腫瘤性小腦變性、生殖系統(tǒng)或婦科腫瘤有關(guān)。

抗神經(jīng)元骨架蛋白抗體(抗-Ri抗體)：與副腫瘤性斜視性眼肌陣攣-肌陣攣和乳腺癌相關(guān)。

癌癥相關(guān)性視網(wǎng)膜病(CAR)抗體。

抗電壓門控鈣通道抗體：見于LEMS及僵人綜合征(SMS)患者。

前三種抗體具有相當?shù)奶禺愋?，可證實癌腫的存在，陽性結(jié)果可提示醫(yī)生針對相關(guān)的臟器進行檢查。

4.2 其他檢查 神經(jīng)系統(tǒng)CT和(或)MRI檢查；神經(jīng)肌肉電生理檢查。

5 診斷標準

有上述神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合征的臨床表現(xiàn)。需完善檢查排除腫瘤腦轉(zhuǎn)移或神經(jīng)系統(tǒng)原發(fā)疾病。輔助檢查(如肌電圖、特異性抗體、腦脊液等)證實有神經(jīng)系統(tǒng)病變存在。臨床工作中遇到持續(xù)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的患者難以解釋時，應(yīng)疑診為神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合征。

6 鑒別診斷

應(yīng)注意與神經(jīng)系統(tǒng)原發(fā)性疾病鑒別。

7 治療

抗腫瘤治療可以緩解某些患者的神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合征，對于無法耐受放化療的晚期患者可以給與對癥治療。目前，神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合征尚無特效療法，可嘗試血漿置換、維生素類藥物、糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑等，療效未證實。

早期診治可使部分神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合征患者的癥狀緩解，提高患者的生活質(zhì)量以及延長生存期。