劉雪云，柯俊，李坦，韓春艷，方琪

蘇州大學附屬第一醫(yī)院，江蘇蘇州市215006

卒中后失語癥(post-stroke aphasia,PSA)是缺血性或出血性腦卒中所致的一種獲得性語言障礙，是腦卒中患者常見的并發(fā)癥，占腦卒中人群20%～40%[1]。近年fMRI研究發(fā)現(xiàn)，PSA患者語言恢復過程中存在神經(jīng)可塑性、腦網(wǎng)絡連接及功能重組[2-3]。

多數(shù)學者認為，PSA發(fā)病機制可能為病變本身直接破壞語言功能區(qū)，或由于遠隔效應、鏡像區(qū)代償，即功能區(qū)間甚至左右大腦半球間連接異常，影響語言功能區(qū)，或由于兩者同時作用引起[4]。

PSA的治療也經(jīng)歷了一個發(fā)展過程。傳統(tǒng)的言語-語言療法(speech and language therapy,SLT)是應用最廣泛的治療方法。隨著認知神經(jīng)科學、神經(jīng)影像學和神經(jīng)重組領域的持續(xù)發(fā)展，腦卒中后大腦結構、連接和功能活動可塑性改變的特征被作為語言功能復蘇的預后指標和干預目標[5]。

1 語言功能恢復機制

腦功能區(qū)的變化和語言功能恢復的關系仍不完全清楚，失語后語言功能恢復機制的研究結果并不一致。

1.1 影響語言恢復的因素

Watila等[6]系統(tǒng)評價影響失語癥患者語言功能恢復的因素，主要包括病變的部位、大小，失語的類型及卒中嚴重程度等；個體因素包括PSA患者的性別、年齡、利手、受教育水平以及其他可能增強語言恢復的因素。預測PSA恢復很困難，除了病變間相互作用、神經(jīng)可塑性的作用之外，還包括與治療相關的因素。Cappa[2]利用功能影像和腦刺激研究，提示PSA恢復與大腦重組的復雜模式有關，涉及同側和對側大腦區(qū)域，這些腦區(qū)連接由病變大小、部位，發(fā)病時間，訓練類型和語言任務所調(diào)節(jié)。Jarso等[7]認為，語言重組除與病變大小和部位有關外，更依賴于個體的變量。與前述研究結果一致。

1.2 語言恢復機制

大腦對語言的支配是一個復雜的功能連接網(wǎng)絡。Jarso等[7]研究功能腦網(wǎng)絡在語言恢復中的變化，包括不同機制：血流再灌注、神經(jīng)功能聯(lián)系不能恢復、復蘇結構斷離以及語言的重組。Crinion等[8]研究提示，PSA語言恢復機制主要與梗死區(qū)血流再灌注、神經(jīng)功能聯(lián)系不能的逆轉以及神經(jīng)再塑相關的功能結構重組有關。與Jarso等研究結果一致。

PSA患者卒中后早期可出現(xiàn)一定程度自發(fā)恢復，尤以卒中發(fā)生后2～3個月內(nèi)最常見，但大多數(shù)PSA患者會遺留不同程度慢性失語癥狀。通常認為血流再灌注在早期語言功能的自發(fā)恢復中發(fā)揮主要作用，而神經(jīng)可塑性和功能重組與晚期語言功能恢復密切相關[9-11]。神經(jīng)功能聯(lián)系不能在PSA，尤其在其早期演變中扮演著重要角色[4]。神經(jīng)功能聯(lián)系不能，即遠隔腦區(qū)病變導致某一腦區(qū)代謝活動減低，但該腦區(qū)自身沒有病變，通常認為與遠隔腦區(qū)至該腦區(qū)信息傳入障礙有關[6-8]。信息傳入改變導致腦區(qū)間功能整合異常[7,10-11]。

慢性失語癥患者病灶周圍區(qū)的同側激活，可能與更好的語言恢復有關。隨訪研究表明[12]，左側大腦半球梗死周圍區(qū)與語言功能恢復緊密相關。

一個多世紀以來，神經(jīng)學家和失語癥康復專家一直爭論右腦代償是否促進或阻礙失語癥的康復[13]。卒中后運動性失語患者發(fā)生右側大腦半球激活[14]。Saur等[15]認為，PSA患者語言網(wǎng)絡是動態(tài)變化的：急性期雙側大腦半球激活均很弱；亞急性期雙側大腦半球激活顯著增強，且峰值位于右側額下回；慢性期則以左側大腦半球激活為主。表明大腦半球語言功能恢復是一個動態(tài)的過程。

盡管既往很多研究提示，右側大腦半球鏡像區(qū)在左側半球損傷導致的失語患者中可補償左側語言區(qū)的部分功能，然而目前認為，在PSA恢復中，右側半球可能發(fā)生代償不良甚至阻礙PSA患者語言恢復[16-17]。Marangolo等[18]使用非侵入性腦刺激技術(non-invasive brain stimulation,NIBS)抑制右側半球活動，興奮左側病灶周圍，提升了患者的語言功能。Turkeltaub等[13]認為，降低非優(yōu)勢半球鏡像區(qū)興奮性是失語癥康復可能的機制之一。既往研究認為，失語的恢復在進入慢性期后趨于穩(wěn)定；而最近的研究提示，即使在左側大腦半球損害后數(shù)年，右側半球結構適應仍能改變語言技能[19]。

Wan等[20]納入11例左側大腦半球損傷導致的非流利性失語患者，進行15周語言治療，治療前后進行彌散張量成像掃描和語言測試，與9例未經(jīng)治療的對照組相比，治療組右側額下回、顳上回后部及扣帶回下的腦白質(zhì)部分各向異性(fractional anisotropy,FA)減低，在對照組中沒有觀察到這些變化。提示對非流利性失語癥患者進行密集康復治療會引起右腦結構變化，這些變化與語言功能改善有關。

1.3 非語言特異相關腦網(wǎng)絡

既往PSA的腦功能研究多關注與語言相關的腦區(qū)和腦網(wǎng)絡改變，近來發(fā)現(xiàn)，非語言特異相關腦網(wǎng)絡也參與該病的發(fā)生發(fā)展[12]。Meinzer等[21]發(fā)現(xiàn)，電刺激PSA患者運動皮質(zhì)能顯著提高行為療法的效果。這與早期研究發(fā)現(xiàn)運動皮質(zhì)與語言區(qū)存在腦連接相符[22]。由靜息態(tài)功能連接分析發(fā)現(xiàn)的靜息態(tài)網(wǎng)絡，除感覺運動網(wǎng)絡等初級網(wǎng)絡外，還包括默認模式網(wǎng)絡(default mode network,DMN)、突顯網(wǎng)絡(salience network,SN)和執(zhí)行控制網(wǎng)絡(executive control network,ECN)等與高級認知功能有關的網(wǎng)絡[23-24]。

一直以來，評估PSA患者的認知功能損害較困難，大多數(shù)患者都被研究者從認知相關研究中排除。Bonini等[25]納入21例PSA患者、17例左側半球損害非失語患者、9例右側半球損害非失語患者，同時接受認知相關任務(注意、語言和視覺記憶、執(zhí)行功能、視覺空間技能和實踐)，結果PSA患者的表現(xiàn)與非失語患者表現(xiàn)有非常高度顯著性差異，包括時鐘拉伸試驗、文字記憶、視覺記憶、言語記憶、流利性和手勢實踐。PSA患者因言語產(chǎn)生和運動障礙，伴隨的認知功能障礙不易被評估；而評估PSA患者認知功能有助于臨床優(yōu)化干預治療措施。

近來有學者發(fā)現(xiàn)，PSA患者DMN內(nèi)部功能連接出現(xiàn)異常，且可以預測治療效果[26-28]?；颊叩恼J知控制需求加大，SN和ECN與康復過程也緊密相關[29-31]。因此，有學者提出“三網(wǎng)絡模型”，即DMN、SN和ECN的損傷是多種精神疾病的發(fā)病基礎[32]。與此同時，與認知功能障礙相關的腦網(wǎng)絡漸漸用于PSA的研究。

2 PSA的治療

2.1 SLT

國內(nèi)外指南推薦SLT為PSA治療的金標準，SLT的治療強度(每周≥5 h)是療效的關鍵。FCET2EC研究[33]納入220例腦卒中導致的失語癥患者，126例完成26個月的隨訪，基本的語言生產(chǎn)和理解能力需要保留；治療包括系統(tǒng)的語言訓練和語用交流練習，每天2 h，每周至少10 h，外加每天至少1 h自我管理訓練，至少3周。治療內(nèi)容根據(jù)患者的損傷情況而定，治療組和未治療組的差異主要在于前3周的治療，治療效果的長期穩(wěn)定性持續(xù)到高強度SLT治療6個月后。

許多研究強調(diào)SLT治療失語癥的價值，但沒有足夠證據(jù)證明急性期(0～3周)運用SLT治療PSA有效，甚至有研究表明急性期SLT是不利的?？赡芗毙云诖嬖谧园l(fā)性語言功能恢復，如果急性期強化干預，從患者最終的恢復來看適得其反。國外最近兩個系統(tǒng)評價顯示，亞急性期(3周～12個月)開始SLT是有效的治療方法。亞急性期和慢性期(12個月以上)SLT治療可以提高PSA語言交流能力[34]，但在急性期或慢性期的療效，證據(jù)仍然不足。何時啟動語言治療，仍需要更多研究[35]。

Breitenstein等[36]的一項多中心、開放、平行、優(yōu)效的隨機對照試驗中，共納入156例慢性失語癥(≥6個月)患者，隨機分為強化組78例和延期3周治療(延遲組)78例。強化組治療后語言交流顯著改善，而延遲組在3周延期后語言交流沒有顯著改善。表明3周強化發(fā)音和語言治療語言可以提高慢性PSA患者交流能力。

失語癥患者語言治療過程復雜，相關研究語言治療周期長短不一。研究者往往關注短期訓練對PSA語言康復的作用，沒有對訓練導致的行為和腦機制變化進行長期追蹤[37]。未來研究應關注語言康復訓練對失語癥患者的長期作用，發(fā)掘有持續(xù)穩(wěn)定療效的訓練方法或技術，尋找最適宜的強化語言訓練周期，以獲得最大治療效應。

2.2 NIBS

近年來人們一直探索NIBS在言語障礙患者中的應用。NIBS主要基于刺激優(yōu)勢半球和抑制非優(yōu)勢半球，以促進語言功能恢復；配合SLT可加速誘導神經(jīng)可塑性的發(fā)展，已初步應用于失語癥語言康復領域。NIBS技術中，以重復經(jīng)顱磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation,rTMS)和經(jīng)顱直流電刺激(transcranial direct current stimulation,tDCS)兩種方法研究應用最多，越來越多的研究表明，這兩種技術可為PSA患者提供輔助治療。

2.2.1 rTMS

rTMS是一種潛在改善卒中后非流利性失語語言重組的治療方法。低頻(1 Hz)rTMS應用于右側半球語言鏡像區(qū)，可以促進行為語言改變；rTMS與圖片命名和語言輸出的改善有關。Barwood等[38]對6例失語癥患者行低頻率(1 Hz)刺激，6例行安慰劑治療，每天20 min，療程＞10 d；發(fā)現(xiàn)低頻刺激組圖片命名、語言表達及聽理解發(fā)生變化，且療效持續(xù)到刺激后12個月。

很多研究采用rTMS作用于語言損傷周圍區(qū)域，以調(diào)節(jié)半球間相互作用，提高語言恢復，用以治療左半球卒中引起的右側半球過度激活[39]。Allendorfer等[40]對8例PSA患者采用rTMS治療，治療10 d后，左側半球白質(zhì)FA較治療前增加，fMRI語言激活區(qū)域有所增加。興奮性rTMS介導的FA增加主要在刺激點附近，表明白質(zhì)完整性與皮質(zhì)功能的改善有關，其機制可能是促進突觸連接。

Kapoor等[41]系統(tǒng)評價顯示，rTMS的治療效應長期存在，以提高圖片命名任務效果最顯著，幾乎被所有研究證實。

上述研究的限制在于納入的患者病程長短不一，年齡和語言損害嚴重程度不一致；還有些研究納入病例數(shù)少及利手不確定。未來研究應觀察卒中后的時間是否影響治療效果。一些研究表明，rTMS的治療效應持續(xù)到卒中后2年，一些研究認為慢性期趨于穩(wěn)定，但這些研究隨訪時間短，腦卒中急性期治療的長期效應仍然不明。

總的來說，rTMS治療可以改善非流利性失語癥癥狀并產(chǎn)生持久效果。

2.2.2 tDCS

tDCS能確實提高卒中患者的恢復，但其對語言恢復的作用缺乏相關研究。tDCS改善失語癥命名的作用機制復雜，可能與刺激部位、效應出現(xiàn)時間、是否配合語言訓練等都有關系，值得深入探討。

Fiori等[42]對3例慢性非流利型失語癥患者左半球Wernicke區(qū)行陽極tDCS刺激(1 mA、20 min)，連續(xù)5 d，配合語言強化訓練，發(fā)現(xiàn)患者圖片命名正確率明顯提高。Baker等[43-44]對10例PSA患者的研究發(fā)現(xiàn)，左額葉陽極tDCS(1 mA、20 min)連續(xù)5 d，能夠改善患者命名的正確性。這個研究除了應用tDCS還配合圖片命名任務訓練。該研究小組利用陽極tDCS對8例PSA患者左半球后部皮質(zhì)進行刺激，結果顯示，患者圖片命名反應時間縮短，效果持續(xù)至少3周。Darkow等[45]采用tDCS作用于優(yōu)勢側運動皮質(zhì)(語言輔助區(qū))，結果顯示PSA患者圖片命名能力有所提高。有研究提示[46]，陽極tDCS可提高失語癥患者語言速度、流暢性和命名準確性。

2.3 其他治療

2.3.1 藥物治療

藥物治療的基礎在于神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)可塑性的調(diào)節(jié)作用。調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)水平可進一步調(diào)控腦內(nèi)神經(jīng)元活動，減輕卒中后神經(jīng)細胞的損傷，恢復功能失調(diào)的特異神經(jīng)遞質(zhì)正?；顒印ＤX內(nèi)興奮性氨基酸(如谷氨酸)和抑制性氨基酸(如γ-氨基丁酸)，與腦內(nèi)膽堿能、5-羥色胺能、多巴胺能和去甲腎上腺能系統(tǒng)密切相關，這些神經(jīng)遞質(zhì)成為PSA藥物治療的靶點[5,47]。

兒茶酚胺類藥物包括溴隱亭、左旋多巴、金剛烷胺等，已被小樣本試驗證實對PSA患者的語言功能恢復有一定作用。多奈哌齊為選擇性作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的乙酰膽堿酯酶抑制劑。Berthier等[5]應用多奈哌齊治療PSA患者，治療前后行西部語言成套測驗，發(fā)現(xiàn)多奈哌齊能提高PSA患者的失語商，機制可能是增強左右半球間神經(jīng)網(wǎng)絡活性，并改變神經(jīng)可塑性。氨基酸類包括γ-氨基丁酸衍生物和N-甲基-D-天冬氨酸受體拮抗劑。SLT聯(lián)合氨基酸類藥物治療PSA，可明顯改善PSA患者西部成套測驗中各項語言能力。其他藥物治療包括普萘洛爾、唑吡坦和帕羅西汀等，相關研究較少。

目前神經(jīng)肽類、神經(jīng)營養(yǎng)因子在PSA中的應用仍在研究中。國內(nèi)外對這些藥物有效性評價的隨機對照試驗少，且設計不夠全面。未來需要更多的研究進一步探討PSA藥物治療的有效性及安全性。

2.3.2 中醫(yī)針灸治療

針灸相應穴位也會對大腦語言功能區(qū)產(chǎn)生激活。有小樣本試驗采用中藥和針灸等治療PSA，患者的語言功能得到改善[48]。針刺對運動性失語有一定作用[49]。但針刺對語言的影響機制及確切療效目前仍在探索中，需要進一步研究。

3 總結和展望

隨著功能影像學的發(fā)展，對PSA的腦功能研究越來越多，對PSA語言功能恢復機制的認識也有了一定進展，對臨床評估、治療及判定預后提供了一定幫助。但是治療方式如何影響大腦激活，未來需要更大樣本、更完善的研究設計探討PSA的腦功能網(wǎng)絡連接研究，以針對不同失語癥患者制定理想的治療方法。