劉永智* 趙永華 姜 海

（本溪（鋼鐵）集團總醫(yī)院，遼寧 本溪 117000）

既往的研究表明，大量增殖的腫瘤細胞中會出現(xiàn)耐藥表型的體細胞突變，而早期的化療干預會使耐藥細胞的產(chǎn)生數(shù)量降低[1]。復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院的進行了系統(tǒng)的回顧和薈萃分析表明，4周的化療延遲與總生存率（OS）和DFS下降有關（風險比HR，1.15 1.16）[2]。由于這些是以CMF和蒽環(huán)類藥物為基礎的研究，是否可以以此結(jié)論來擴展到目前紫杉類為基礎的治療結(jié)果，其目前還不得而知。因此，我們參照復旦大學腫瘤醫(yī)院實驗條件，利用單中心數(shù)據(jù)進行這一回顧性分析，根據(jù)乳腺癌不同的分子亞型，探討輔助化療開始的時間對生存結(jié)局的影響。

1 材料與方法

從2009年～2012年，有800例連續(xù)的患者被診斷為Ⅰ～ⅢA期乳腺癌，并且在我們中心接受了的手術治療。使用的化療方案主要是蒽環(huán)類或紫杉類為基礎。HER2陽性的患者沒有接受輔助抗HER2藥物如曲妥珠單抗的治療。一部分患者沒有納入實驗組是因為他們失隨訪或者沒有完成標準的化療周期數(shù)，最后共對707例患者進行隊列分析。根據(jù)手術切除至輔助化療的時間將其分為3組：≤4周（第1組，n＝160），4-8周（第2組，n=466），8周以上（第3組，n＝81）。計算無病生存率（DFS）和總生存率（OS）。由我院病理科專家進行HR和HER2狀態(tài)的判定，ER或PR陽性為要求陽性細胞數(shù)等于或超過10%，HER2蛋白表達不明確的患者（免疫組化2+），則應用HER2基因擴增進行了FISH檢測，以上均是按照標準程序進行的。分子亞型分為以下幾類：luminal A型、luminal B、HER2過表達及三陰性乳腺癌（TNBC）。

2 結(jié) 果

在本研究中，研究了707例可手術乳腺癌患者輔助化療開始時間與生存率之間的關系。大約65%的患者在手術后4周內(nèi)接受了輔助化療，少數(shù)患者（11.4%）在術后8周后開始輔助化療。延遲輔助化療可能出現(xiàn)在年齡較大，淋巴結(jié)陰性的患者。1組（開始化療≤4周），2組（4～8周），3組（＞8周），5年無病生存率分別為78%、74%和61%（P＜0.05），5年OS分別為88%、84%和80%（P=0.02）。在單因素分析中，1組、2組DFS明顯好于第3組，第1組和第2組之間的數(shù)值差異無統(tǒng)計學意義。在OS分析中也是如此。

在多因素分析中，腫瘤大小、淋巴結(jié)狀況、輔助內(nèi)分泌治療、分子亞型和輔助化療時間為DFS的獨立預后因素。在超過8周才開始化療明顯降低DFS和OS，中等的延遲沒有明顯危及生存。

較長的延遲啟動輔助化療（＞8周）顯著降低DFS（HR 1.81）和OS（HR 1.96），中等的延遲（4～8周）沒有顯著影響生存。根據(jù)不同亞型的研究發(fā)現(xiàn)延遲化療對luminal A型腫瘤患者來說沒有呈現(xiàn)復發(fā)風險的增加（HR 1.10），然而，luminal-B，三陰性，或未經(jīng)曲妥珠單抗治療的HER2陽性腫瘤會由于延遲化療而降低DFS。

3 討 論：

根據(jù)乳腺癌亞型分析化療開始時間（≤8周vs ＞8周）對各自生存是有影響的。在單因素分析中，術后超過8周開始化療降低了luminal-B，TNBC以及未經(jīng)抗HER2治療的HER2陽性乳腺癌患者的DFS，但是對luminal A型沒有影響。輔助化療獲得最大生存獲益的確切開始時間窗是有爭議的。以前發(fā)表的臨床試驗也沒有對術后化療的開始時機有明確的界定。在手術和輔助化療之間合適的時機，各試驗之間有很大的差異。當前的回顧性研究，輔助化療時間可能影響某些特定分子亞型的生存結(jié)果，提示生物侵襲性強的腫瘤患者會因為化療的延遲而導致更差的預后。

在分子亞型的時代，最近的一項研究表明，曲妥珠單抗治療的HER2、TNBC患者中延遲化療后期預后更差，這表明對于侵襲性亞型的乳腺癌患者的延遲化療是危險的。

在我們的研究中，HER2陽性患者沒有接受曲妥珠單抗的治療，這些未經(jīng)抗HER2治療的HER2陽性患者在輔助化療延遲時，其復發(fā)風險會顯著增加。我們認為，化療是HER2陽性患者全身治療的一個關鍵組成部分。以前的研究已經(jīng)表明HER2陽性相對于HER2陰性患者對紫杉醇或蒽環(huán)類更加敏感，因此，當沒有條件進行曲妥珠單抗治療時，早期開始化療對HER2陽性腫瘤患者也很重要。

此外，我們發(fā)現(xiàn)，相對于luminal A型，luminal-B型更有可能從沒有延遲化療而獲得更好的生存。大量的試驗表明luminal A型新輔助化療的獲益程度比luminal-B腫瘤差。此外，luminal A型腫瘤對內(nèi)分泌治療（輔助化療后開始，持續(xù)5～10年）更加敏感而不是化療。更新的2015圣加侖共識表明，化療可能不被推薦用于大多數(shù)患者腔面A型患者。

我們的研究有一些局限性。首先，本研究局限于回顧性非隨機的研究，我們的結(jié)果需要在其他人群中進一步驗證。事實上，化療周期數(shù)、輔助化療完成率和減少劑量是決定生存的主要因素，應當加以調(diào)整和校正。然而，回顧性的數(shù)據(jù)不能收集足夠的信息。其次，一些亞型，比如所TNBC只有很少的樣本量，使得其在統(tǒng)計學樣本量不足而檢驗效能不足。此外，更長的隨訪時間是必要的，尤其是對luminal A型，因為其復發(fā)高峰在術后5年而不是2～3年。

總之，延遲的輔助化療開始時間與較差的生存結(jié)局有關，輔助化療開始的時間對不同亞型（luminal B、TNBC以及HER2陽性）與更差的生存有關，生存率低。因此對于侵襲性較強的亞型應當應盡早進行輔助化療。