王世材 綜述，于世平 審校

(山西醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院介入治療科，山西 太原 030001)

癌癥嚴(yán)重威脅著患者的生命健康。2025年癌癥新增病例將達(dá)2 000萬(wàn)人，且東亞地區(qū)人數(shù)最多[1]。防治癌癥的關(guān)鍵在于早期發(fā)現(xiàn)、診斷和有效治療。臨床治療癌癥的方法主要有手術(shù)切除、放射治療、化學(xué)治療及腫瘤消融等[2]。手術(shù)治療創(chuàng)傷較大，相應(yīng)并發(fā)癥較多；放射治療一定程度上可損傷正常組織[3]；消融技術(shù)尚無(wú)足夠循證醫(yī)學(xué)證據(jù)；化學(xué)治療作為癌癥治療不可或缺的手段被廣泛關(guān)注，但由于抗腫瘤藥物本身的毒性及復(fù)雜性，可損害人體正常細(xì)胞，同時(shí)損傷免疫系統(tǒng)，導(dǎo)致人體免疫能力降低。納米技術(shù)在腫瘤示蹤和靶向治療中的應(yīng)用，為癌癥的診斷和治療提供了新方法[4]。與有機(jī)納米材料相比，碳納米材料光熱性能好；與其他無(wú)機(jī)納米材料相比，碳納米材料密度低、化學(xué)穩(wěn)定性好、原料價(jià)格低廉易得、毒性低及細(xì)胞穿透力強(qiáng)，已成為藥物載體研究的熱點(diǎn)。本文就不同種類(lèi)碳納米材料在癌癥診療中的應(yīng)用進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 碳納米管

碳納米管結(jié)構(gòu)獨(dú)特、安全高效，在生物醫(yī)學(xué)的研究中不斷發(fā)展進(jìn)步[5-6]。碳納米管包括單壁碳納米管和多壁碳納米管。有學(xué)者[7]將單壁碳納米管與鋅酞菁(光動(dòng)力治療劑)結(jié)合形成復(fù)合體，并比較復(fù)合體與鋅酞菁單體的腫瘤抑制作用，結(jié)果表明復(fù)合體可殺滅約77%的腫瘤細(xì)胞，鋅酞菁單體可殺滅約44%的腫瘤細(xì)胞。此外，有學(xué)者[8]發(fā)現(xiàn)將阿霉素裝載至單壁碳納米管，利用腫瘤細(xì)胞與正常組織細(xì)胞微環(huán)境的不同，調(diào)節(jié)pH值控制藥物釋放科更精確地殺死腫瘤細(xì)胞。

有學(xué)者[9]合成了官能化葡糖胺-多壁碳納米管復(fù)合體，發(fā)現(xiàn)復(fù)合體可與腫瘤細(xì)胞過(guò)度表達(dá)的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白相結(jié)合；且復(fù)合體滯留在血液循環(huán)中的時(shí)間較未經(jīng)修飾的葡糖胺更長(zhǎng)，在乳腺腫瘤細(xì)胞中的累積效果更好，且正常組織中滯留時(shí)間更短，具有良好的靶向性，有利于早期診斷癌癥。Anbarasan等[10]制備出負(fù)載阿霉素的多壁碳納米管復(fù)合體，并觀察載藥復(fù)合體在不同pH值(pH=5.8和pH=7.4)磷酸鹽緩沖液中的釋放情況，結(jié)果顯示復(fù)合體在pH=5.8的緩沖液中藥物釋放更明顯。阿霉素與多壁碳納米管復(fù)合體具有在腫瘤附近酸性微環(huán)境中效釋放的特性，有助于增強(qiáng)局部藥物療效，降低全身毒性。

2 碳量子點(diǎn)

碳量子點(diǎn)是一類(lèi)人工制造的新型半導(dǎo)體納米材料，具有粒徑小、波長(zhǎng)范圍窄、熒光時(shí)間長(zhǎng)及光化學(xué)穩(wěn)定性好的特點(diǎn)[11-12]；其合成方法包括電泳法、化學(xué)消融、微波加工及水熱法等。水熱法操作簡(jiǎn)單高效、成本低及產(chǎn)率高，且殼聚糖、明膠、海藻酸鈉及食用淀粉等材料價(jià)格低廉、易得，能為水熱法提供高效環(huán)保的合成前體[13]。

在細(xì)胞成像實(shí)驗(yàn)中，熒光探針需要良好的熒光效能及生物相容性。有學(xué)者[14]以D-葡萄糖和L-天門(mén)冬氨酸為原料合成碳量子點(diǎn)復(fù)合體CD-ASP，體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)復(fù)合體對(duì)腦膠質(zhì)瘤細(xì)胞具有良好的靶向性；動(dòng)物體內(nèi)實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)復(fù)合體在小鼠膠質(zhì)瘤中聚集濃度比正常腦細(xì)胞高，提示復(fù)合體具有腫瘤選擇性，可定位腫瘤，并可作為生物標(biāo)記成像的工具。

碳量子點(diǎn)也可介導(dǎo)腫瘤光動(dòng)力療法，通過(guò)光化學(xué)、光生物學(xué)反應(yīng)對(duì)腫瘤進(jìn)行診斷治療。Fowley等[15]將碳量子點(diǎn)-原卟啉復(fù)合體注射至小鼠體內(nèi)(復(fù)合體組)，以未注射復(fù)合體的小鼠為對(duì)照組，采用雙光子激發(fā)介導(dǎo)腫瘤光動(dòng)力治療，治療后4天復(fù)合體組的腫瘤比治療前縮小60%，而對(duì)照組腫瘤增長(zhǎng)65%；治療后13天復(fù)合體組腫瘤仍比治療前小，而對(duì)照組腫瘤增長(zhǎng)了160%。此外，與重金屬量子點(diǎn)相比，碳量子點(diǎn)在體內(nèi)毒性低，不良反應(yīng)較小。Beack等[16]將碳量子點(diǎn)與透明質(zhì)酸和Ce6(一種光敏劑，可產(chǎn)生單線(xiàn)態(tài)氧、殺滅癌細(xì)胞)結(jié)合形成碳量子點(diǎn)復(fù)合體，與未結(jié)合碳量子點(diǎn)的Ce6相比，復(fù)合體產(chǎn)生的單線(xiàn)態(tài)氧更多、光動(dòng)力療效更顯著，對(duì)腫瘤的抑制作用更好。透明質(zhì)酸與受體結(jié)合，介導(dǎo)細(xì)胞對(duì)載藥復(fù)合體的內(nèi)吞，克服了游離Ce6水溶性差及特異度低的特點(diǎn)，在黑色素瘤治療中其抑制腫瘤效果良好。

Zeng等[17]發(fā)現(xiàn)以檸檬酸和尿素為前體合成的綠色熒光碳量子點(diǎn)富含羧基，對(duì)多數(shù)細(xì)胞系無(wú)毒，且可與阿霉素等抗癌藥物表面的氨基形成氫鍵，構(gòu)成載藥復(fù)合體。該復(fù)合體在生理pH值保持正常形態(tài)，在腫瘤周?chē)嵝原h(huán)境下解離，可將阿霉素釋放至腫瘤附近。故利用癌細(xì)胞與正常細(xì)胞之間pH值的差異性，該復(fù)合體對(duì)腫瘤具有一定的靶向性。聯(lián)合碳量子點(diǎn)的熒光特性，可進(jìn)一步提高診療腫瘤的水平。

3 氧化石墨烯

氧化石墨烯是石墨烯的衍生物，結(jié)構(gòu)獨(dú)特，具有優(yōu)異的機(jī)械及光電性能。經(jīng)過(guò)官能化的石墨烯有利于負(fù)載藥物；納米載藥復(fù)合體可承載特異性腫瘤抗體，并可更好地使復(fù)合體結(jié)合至腫瘤細(xì)胞，將化療藥物高效輸送至病灶[18-20]。研究[21]顯示，采用電化學(xué)納米生物傳感器聯(lián)合氧化石墨烯復(fù)合體可直接檢pH測(cè)實(shí)際臨床樣品中的血漿miR-155(一種致癌miRNA，在致癌過(guò)程中過(guò)度表達(dá)，可作為癌癥診斷、分期、進(jìn)展和預(yù)后的標(biāo)志物)，與常規(guī)血漿miR-155定量方法相比，該方法成本低、效率高，有助于臨床早期診斷乳腺癌。 Zhang等[22]采用氧化石墨烯聯(lián)合肝素等其他材料，并負(fù)載阿霉素形成載藥復(fù)合體對(duì)大鼠進(jìn)行藥物代謝動(dòng)力學(xué)研究，發(fā)現(xiàn)復(fù)合體的緩釋性良好，腫瘤治療效果較阿霉素更佳，且可降低阿霉素的心臟毒性和氧化石墨烯的肺毒性。也有學(xué)者[23]發(fā)現(xiàn)氧化石墨烯復(fù)合體可與腫瘤細(xì)胞表面脫唾液酸糖蛋白受體特異性結(jié)合，藥物負(fù)載率可達(dá)85%，提示復(fù)合體抑制腫瘤效果顯著。

4 碳富勒烯

碳富勒烯是碳的一種同素異形體，有獨(dú)特的光電化學(xué)性質(zhì)，光敏化作用后可產(chǎn)生活性氧，有效殺死癌細(xì)胞且對(duì)正常組織毒性較低，在腫瘤藥物載體研究及光動(dòng)力療法中引人注目[24]。Magoulas等[25]通過(guò)將碳富勒烯聚乙二醇化修飾，再與阿霉素結(jié)合形成載藥復(fù)合體，觀察復(fù)合體在磷酸鹽緩沖液(pH=7.4)和MCF-7癌細(xì)胞(一種人乳腺癌細(xì)胞)裂解物中的釋放情況，采用WST-1試劑分析阿霉素及復(fù)合體對(duì)腫瘤細(xì)胞增殖的影響(細(xì)胞增殖越多、越快，試劑顏色越深；細(xì)胞毒性越大，試劑顏色越淺)，結(jié)果表明：與磷酸鹽緩沖液相比，載藥復(fù)合體在癌細(xì)胞裂解物中的釋放更加顯著；與未經(jīng)修飾的阿霉素相比，載藥復(fù)合體對(duì)腫瘤增殖細(xì)胞的抑制作用更強(qiáng)，抗腫瘤效果更明顯。

5 介孔碳納米球

介孔碳納米球由于密度低、比表面積大及細(xì)胞穿透能力強(qiáng)的特性，已成為納米醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中的理想載藥平臺(tái)。隨著對(duì)介孔納米材料在粒徑和孔徑上的控制、材料功能學(xué)等方面研究的不斷完善及比表面積高、孔徑大、直徑小及毒性低的介孔碳納米材料的出現(xiàn)，介孔碳納米球的應(yīng)用將更加廣泛[26-27]。 Zhang等[28]制備出葡萄糖基介孔碳納米球，并采用吸收、溶劑擴(kuò)散及高壓均質(zhì)化的方法將SNX-2112(一種雙疏性抗癌劑)負(fù)載到介孔碳納米球上，藥物負(fù)載率可達(dá)42.7%。通過(guò)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白介導(dǎo)復(fù)合體的運(yùn)輸，可使復(fù)合體穩(wěn)定通過(guò)細(xì)胞膜并被癌細(xì)胞攝取，藥物在體內(nèi)的作用時(shí)間延長(zhǎng)，與未結(jié)合介孔碳納米球的SNX-2112相比，癌細(xì)胞對(duì)復(fù)合體的攝取更顯著，藥物治療效果更好。

6 小結(jié)

碳納米材料種類(lèi)豐富，作為抗腫瘤藥物靶向治療的載體，密度低、化學(xué)穩(wěn)定性好及原料價(jià)格低廉易得，且在體內(nèi)循環(huán)時(shí)間長(zhǎng)、毒性低。經(jīng)過(guò)修飾的碳納米材料能夠與化療藥物及靶向腫瘤細(xì)胞特異性受體的分子探針結(jié)合，形成納米載藥復(fù)合體，通過(guò)控制藥物在腫瘤細(xì)胞部位的靶向釋放，有助于抗癌藥物局部濃聚，從而提高療效，減輕其他組織的不良反應(yīng)，并有望減少藥物劑量。復(fù)合體擁有優(yōu)良的細(xì)胞穿透能力，可通過(guò)毛細(xì)血管被腫瘤細(xì)胞吸收；同時(shí)，利用腫瘤的被動(dòng)靶向性(腫瘤內(nèi)選擇性滯留效應(yīng))可達(dá)到更好的治療效果，在此基礎(chǔ)上改變給藥途徑可進(jìn)一步增強(qiáng)局部療效及降低全身毒性。盡管碳納米材料作為抗腫瘤藥物載體的研究不斷完善，但仍需繼續(xù)深入探究其在生物體內(nèi)對(duì)腫瘤的抑制作用及分布代謝情況。

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《中華介入放射學(xué)電子雜志》贈(zèng)刊、征稿啟事

《中華介入放射學(xué)電子雜志》(刊號(hào)：ISSN 2095-5782，CN 11-9339/R)創(chuàng)刊于2013年，由國(guó)家衛(wèi)生計(jì)生委主管、中華醫(yī)學(xué)會(huì)主辦的介入醫(yī)學(xué)專(zhuān)業(yè)學(xué)術(shù)期刊。是中華醫(yī)學(xué)會(huì)放射學(xué)分會(huì)介入學(xué)組指定的官方學(xué)術(shù)刊物。總編輯為單鴻教授，常務(wù)總編輯為翟仁友教授，以光盤(pán)附紙質(zhì)導(dǎo)讀形式公開(kāi)發(fā)行出版。雜志為季刊，每期80頁(yè)左右，大16開(kāi)本，銅版紙印刷，印刷精良，圖片清晰。

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