焦玉浩 綜述 齊立行 審校

（首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院 血管外科，北京 100053）

隨著人口老齡化，外周動脈疾?。╬eripheral artery disease，PAD）成為導(dǎo)致心血管疾病的第三大原因[1]。腔內(nèi)治療比開放手術(shù)顯著降低了手術(shù)并發(fā)癥和病死率，已經(jīng)成為 外周血管疾病的首選治療[2]。

單純球囊擴(kuò)張（percutaneous transluminal angioplasty，PTA）是過去常規(guī)的治療手段，但其只是暫時將斑塊移位，存在彈性回縮、殘余狹窄和嚴(yán)重限制性血流夾層的風(fēng)險，內(nèi)膜增生和再狹窄率超過60%[3]。為解決上述問題，能持續(xù)提供較高徑向支撐力的支架越來越多的應(yīng)用于臨床，但支架引起的持續(xù)炎癥反應(yīng)會導(dǎo)致平滑肌細(xì)胞增殖，進(jìn)一步增加支架內(nèi)再狹窄的風(fēng)險，和支架斷裂一起，影響著術(shù)后的遠(yuǎn)期通暢率[4]。為了規(guī)避支架成形的弊端，臨床醫(yī)師進(jìn)行了諸多嘗試，比如減容技術(shù)，但以斑塊切除和激光銷蝕術(shù)為代表的減容技術(shù)，不可避免的會導(dǎo)致內(nèi)膜損傷，存在遠(yuǎn)端栓塞的風(fēng)險，其遠(yuǎn)期治療效果尚需觀察[5]。

因此，為了解決傳統(tǒng)腔內(nèi)治療帶來的血管損傷而導(dǎo)致的內(nèi)膜增生，藥物涂層球囊（drugcoated balloon，DCB）近些年逐漸成為治療股腘動脈和膝下動脈的重要手段[6]。

1 DCB的機(jī)制和優(yōu)勢

血管再狹窄的機(jī)制是球囊及支架使血管內(nèi)膜損傷，局部血栓形成炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致血 管重構(gòu)及血管平滑肌細(xì)胞向內(nèi)膜遷移和過度增殖。2002年國際上開始應(yīng)用細(xì)胞周期抑制藥物紫杉醇，雷帕霉素洗脫支架防止冠狀動脈再狹窄[7]。然而，藥物涂層支架從支架到動脈壁的藥物分布是不均勻的，藥物無法完全覆蓋支架間的血管壁，導(dǎo)致這些區(qū)域中的藥物處于低濃度水平，不能完全抑制內(nèi)膜增生。藥涂支架上控制藥物釋放動力學(xué)的聚合物基質(zhì)也可導(dǎo)致慢性炎癥和血栓形成，并且這些物質(zhì)可引起延遲內(nèi)皮化和導(dǎo)致內(nèi)皮化不完全[8]。

DCB的概念是基于現(xiàn)場藥物的局部遞送，通過精確控制藥物劑量，從而達(dá)到有效和足夠的局部濃度，并避免全身暴露于藥物。藥物涂層球囊的藥物濃度在球囊成形術(shù)中發(fā)生血管壁損傷時的即刻達(dá)到最高水平，抑制炎性反應(yīng)，因此可以防止引發(fā)最終新生內(nèi)膜增生的事件鏈的啟動[9]。 另外，DCB可以用于解剖條件不適合支架植入的病變，如嚴(yán)重迂曲的動脈，動脈折疊或分叉部位，因為避免了支架的植入，從而不存在金屬支架內(nèi)再狹窄和支架斷裂的風(fēng)險，并為后續(xù)的再次治療提供了可能性。

目前常用的抑制血管內(nèi)膜增生的藥物主要是雷帕霉素和紫杉醇及其衍生物。雷帕霉素是一種大環(huán)內(nèi)酯抗生素，最初發(fā)現(xiàn)具有抗真菌和免疫抑制活性，與細(xì)胞FKBP12結(jié)合，阻止TOR（雷帕霉素的靶點）的形成，上調(diào)P27水平，抑制平滑肌細(xì)胞從增殖周期的G1期向S期轉(zhuǎn)化，使細(xì) 胞分裂處于靜止?fàn)顟B(tài)，從而抑制細(xì)胞增殖[10]。紫杉醇通過穩(wěn)定微管，阻止有絲分裂，抑制細(xì)胞DNA的合成，能夠有效抑制平滑肌增殖，遷移和細(xì)胞外基質(zhì)形成這三個導(dǎo)致再狹窄的主要過程[11]。外周動脈與冠狀動脈相比具有較高的細(xì)胞外基質(zhì)比例，紫杉醇的親脂性能更好的轉(zhuǎn)移到動脈壁，防止血流沖刷，促進(jìn)藥物滲透和保留，從而延長抗增值作用[12]。

2 DCB在下肢動脈硬化閉塞病變的療效

2.1 股腘動脈病變

股腘動脈病變是人體最長的動脈，也是導(dǎo)致下肢間歇性跛行的最常見動脈病變受累部位。由于其特殊的解剖位置和生物力學(xué)環(huán)境，同時多數(shù)患者合并糖尿 病，導(dǎo)致病變往往彌散并且鈣化嚴(yán)重。血管在扭轉(zhuǎn)、彎曲、延伸等復(fù)雜運動條件下的外部壓力和縱向軸變形，導(dǎo)致其單純球囊和支架植入在這一解剖區(qū)域的遠(yuǎn)期治療效果不佳[13]。

早期DCB與PTA進(jìn)行對比的試驗FemPac、THUNDER、LEVANT I、PACIFIER等，這些隨機(jī)對照試驗的主要終點事件均為6個月的晚期管腔丟失（late lumen loss，LLL）和靶血管再干預(yù)率（target lesion revascularization，TLR），平均病變長度40～80 mm，在終點事件發(fā)生率方面，DCB組均優(yōu)于PTA組，實驗局限是上述試驗均未提供長期結(jié)果[14]。DEBATE_SFA試驗[15]比較了金屬裸支架植入前用DCB擴(kuò)張或用PTA擴(kuò)張治療復(fù)雜股淺動脈病變的效果，病變長度更長，平均長度超過90 mm，超過50%的病變?yōu)橥耆]塞性病變。12個月DCB組比單純球囊擴(kuò)張組有更低的再狹窄率（17% vs. 47%，P=0.008）。同時，該研究樣本內(nèi)患者下肢缺血程度更重，其中普通球囊擴(kuò)張組69%為重度下肢缺血，DCB組為79%，而之前的臨床試驗重度下肢缺血患者比例均不足10%。

考慮到下肢缺血患者中，2/3的股腘動脈病變長度超過10 cm，同時以上試驗均排除了嚴(yán)重鈣化的病變[16]。因此，上述隨機(jī)對照試驗可能并不能準(zhǔn)確的推斷真實世界的情況。因此，有學(xué)者[17]完成的多中心AcoArt I試驗對比了DCB與普通球囊在長段復(fù)雜鈣化病變的治療效果，研究對象平均病變長度：DCB組為（147±110）mm，普通球囊組為（152±109）mm，平均的晚期管腔丟失：DCB組（0.05±0.73）mm，低于單純球囊 組的（1.15±0.89）mm。1年的免于靶血管重建率和通暢率分別為92.8% vs. 60.4%和76.1% vs. 33.7%。張?zhí)烊A等[18]對比了DCB和金屬裸支架（BMS）在股腘動脈病變的療效，兩組12個月的一期通暢率無統(tǒng)計學(xué)差異（88.2% vs.72.7%，P=0.35），但DCB組靶病變處血運重建率優(yōu)于BMS組（5.9% vs.45.5%，P=0.02）。Zeller等[19]對比了DCB和藥物涂層支架（Zilver-PTX）在長段股腘動脈病變的效果。在藥物涂層支架組平均病變長度195 mm，1年再狹窄率23.9%；DCB組平均病變長度194.4 mm，補(bǔ)救性支架使用率18.3%，1年再狹窄率30.4%，兩組間無明顯統(tǒng)計學(xué)差異。認(rèn)為藥涂球囊和藥涂支架在超過10 cm的病變效果相當(dāng)。

Schmidt等[20]單中心回顧性研究納入260例患者，288條肢體，平均病變長度（24.0±10.2）cm，其中65.3%為完全閉塞病變，2/3的病變?yōu)門ASCII D級病變，補(bǔ)救性支架為23.3%，12個月的通暢率為79.2%，但24個月的通暢率下降至53.7%。在復(fù)雜和長段鈣化病變中，2年結(jié)果遠(yuǎn)期通暢率病不高，可能是鈣化阻礙紫杉醇的吸收導(dǎo)致更高的晚期管腔丟失和較高的再狹窄率。Steiner等[21]回顧分析了1 292例有癥狀股腘動脈病變患者，其中大部分病變?yōu)殚L段，閉塞或支架內(nèi)再狹窄病變。390例患者使用DCB，432例患者使用普通鎳鈦合金支架，470例患者采用新型血管仿生支架，盡管目標(biāo)是盡量藥涂球囊擴(kuò)張后避免放置支架，但是由于復(fù)雜病變，仍有較高的補(bǔ)救性支架植入率和殘余狹窄。最終3年隨訪結(jié)果藥涂球囊組與金屬鎳鈦合金支架組通暢率無明顯差異。

2.2 DCB治療膝下動脈病變

膝下動脈和股腘動脈在解剖病變、缺血程度方面存在 諸多差異，膝下病變普遍長度更長，血管直徑纖細(xì)，重度下肢缺血的患者比例更高，閉塞病變比例更高。在臨床通用的下肢缺血癥狀分級，即Rutherford分級中，股腘動脈病變受累的患者大多表現(xiàn)為3級，但膝下動脈病變患者更多的表現(xiàn)為缺血程度更重的 4或5級，且膝下病變長度往往超過10 cm，股腘動脈病變長度則通常為7 cm或更短。

DEBATE-BTK研究[22]納入了132例患者，158條膝下動脈粥樣硬化病變的肢體，平均病變長度：DCB組（129±83）mm，普通球囊組（131±79）mm，1年再狹窄率分別為（27% vs. 74%，P＜0.001），TLR（18% vs. 43%，P=0.002），只有1例在普通球囊組進(jìn)行了截肢。IN.PACT DEEP研究[23]為多中心隨機(jī)對照試驗中，將358例患者按2:1隨機(jī)分為DCB和普通球囊擴(kuò)張組，1年的靶血管重建率DCB組為9.2%，單純球囊組為13.1%（P=0.291）；1年的晚期LLL，DCB組為（0.61±0.78）mm，單純球囊組為（0.62±0.78）mm（P=0.950），LLL和TLR無明顯差異。另外DCB組截肢率比普通球囊組，相比，雖然沒有統(tǒng)計學(xué)差異（8.8% vs. 3.6%，P=0.08），但是已經(jīng)出現(xiàn)了增高的趨勢。BIOLUX P-II 試驗[24]是第一個應(yīng)用Passeo-18 Lux球囊在人體進(jìn)行的前瞻性多中心隨機(jī)對照試驗，其在動物實驗，冠脈病變和股腘動脈中效果顯著，在膝下動脈病變，6個月的通暢率與單純球囊擴(kuò)張組無明顯差異，兩組均有較好的結(jié)果，DCB無明顯優(yōu)越性。

雖然在股腘動脈DCB的優(yōu)越性明顯，但是在膝下動脈結(jié)果并不理想。分析原因可能包括膝下動脈病變更加復(fù)雜，遠(yuǎn)端流出道差，治療后潰瘍的修復(fù)需要較多血運，此外長距離的載藥球囊輸送，必然導(dǎo)致藥涂球囊的藥物在達(dá)到靶病變前流失。

2.3 DCB治療支架內(nèi)再狹窄

支架內(nèi)再狹窄（in-stent restenosis，ISR）是腔內(nèi)治療影響通暢率的最大困擾。股腘動脈是人體內(nèi)連接髖，膝兩大彎曲關(guān)節(jié)的長段動脈之一，活動度大，周圍有骨骼和肌肉，需要適應(yīng)縱向擠壓、扭轉(zhuǎn)、拉伸和彎曲等多種復(fù)雜運動形式，其1年支架內(nèi)再狹窄發(fā)生率高達(dá)20%～50%[25]。主要是支架刺激內(nèi)膜增生導(dǎo)致的管腔狹窄，管腔丟失，多見于長段彌漫性病變，支架斷裂處及支架重疊區(qū)域[26]。既往的治療主要為單純球囊擴(kuò)張或再次支架植入，但效果欠佳。

DCB既能擴(kuò)張狹窄病變，擴(kuò)大管腔，又能將藥物釋放到血管壁，從而抑制內(nèi)膜增生，降低管腔再狹窄率。在評估DCB治療股淺動脈ISR的不同研究中，1年免于靶病變血運重建率為87%～92.1%[27]。

FAIR試驗[28]是第一個系統(tǒng)比較藥涂球囊和普通球囊治療股淺動脈支架內(nèi)再狹窄的對比試驗，平均病變長度（82.26±8.4）mm，隨訪6、12個月的再狹窄和再干預(yù)率，藥涂球囊組均優(yōu)于單純球囊組。Lutonix Global SFA試驗[29]納入了來自10個國家，38個中心的691例患者，評價了Lutonix 035 DCB在股腘動脈病變的療效，針對病變長度較長和支架內(nèi)再狹窄的患者，其遠(yuǎn)期通暢率更高。IN.PACT Global試驗[30]，納入131例支架內(nèi)再狹窄的患者，149條 肢體，平均病變長度為（17.17±10.47）cm，34%完全閉塞病變，59.1%鈣化病變，12個月的通暢率為88.7%，靶血管再干預(yù)率7.3%，1年內(nèi)無截肢、死亡，低血栓發(fā)生率（0.8%）。證明了在復(fù)雜股腘動脈支架內(nèi)再狹窄患者的安全性和有效性。國內(nèi)AcoArt1[17]研究亞組分析中，股腘動脈ISR 46例，DCB組26例，PTA組20例，12個月再狹窄發(fā)生率分別為23%、95%（P＜0.01），證明了DCB在治療股腘動脈ISR的中短期療效。解旭品等[31]隨訪了18例股腘動脈ISR患者，采用紫杉醇DCB治療，技術(shù)成功率100%，臨床癥狀均明顯改善，靶病變再狹窄發(fā)生率10%，證明DCB是治療股腘動脈ISR安全，有效的選擇。

3 減容聯(lián)合DCB

減容治療方式主要包括斑塊旋切和激光銷蝕術(shù)等，通過去除血管內(nèi)的斑塊，血栓，增生內(nèi)膜等物質(zhì)來減少腔內(nèi)治療的負(fù)荷，擴(kuò)大管腔容量，尤其在胯關(guān)節(jié)部位和分叉部位，避免了支架的植入，最大限度的保留側(cè)支。但減容手術(shù)損傷血管壁會導(dǎo)致內(nèi)膜增生和夾層出現(xiàn)，通過聯(lián)合DCB，理論上可以可提高遠(yuǎn)期通暢率。

3.1 斑塊切除聯(lián)合DCB

斑塊切除通過機(jī)械旋切去除斑塊，減少管腔容量，獲得較為理想的血管空間。理論上，旋切斑塊血管減容后球囊擴(kuò)張壓力小，降低了夾層出現(xiàn)和彈性回縮的可能，避免了支架植入引起的慢性刺激，同時也最大限度的保留了側(cè)支循環(huán)，即使在缺乏遠(yuǎn)端流出道的病變中，也有一定的優(yōu)勢[32]。但斑塊切除導(dǎo)致的機(jī)械損傷會導(dǎo)致內(nèi)外彈性層完整性的破壞，從而引起再狹窄，早期研究顯示其1年通暢率與單純球囊擴(kuò)張無明顯差異[33]。隨著藥涂球囊的出現(xiàn)，紫杉醇抑制內(nèi)膜增生，在斑塊切除去除鈣化后可以更好的提高紫杉醇在病變部位的釋放。DEFINITIVE AR實驗[34]對比了斑塊切除聯(lián)合DCB和單純DCB治療在膝上和膝下病變的效果，1年的結(jié)果顯示斑塊切除聯(lián)合DCB比起單純DCB有更低的再狹窄率。國內(nèi)谷涌泉等[35]率先將斑塊切除聯(lián)合DCB治療下肢動脈缺血，其中1例為支架術(shù)后再狹窄，短期效果理想，遠(yuǎn)期效果還有待觀察。

3.2 激光銷蝕聯(lián)合DCB

激光銷蝕采用308 nm氙氯準(zhǔn)分子激光，通過光化學(xué)作用，將血管內(nèi)斑塊直接氣化為直徑＜25 μm的微顆粒，直接進(jìn)入人體血液中，不會造成遠(yuǎn)端栓塞。導(dǎo)絲同軸設(shè)計，激光工作半徑僅為100 μm，動脈破裂穿孔風(fēng)險低，安全性較高，對于常規(guī)介入手段難以開通的慢行完全閉塞病變也有一定優(yōu)勢。另外激光工作時無需在放射線下操作。聯(lián)合DCB，不管是對于原發(fā)閉塞病變還是支架內(nèi)再狹窄，在減少靶血管再干預(yù)率和維持通暢率上均取得了令人滿意的效果[36]。

Kokkinidis等[37]納入112例股腘動脈支架內(nèi)再狹窄患者，62例患者行激光銷蝕聯(lián)合DCB，50例患者行激光銷蝕聯(lián)合單純球囊擴(kuò)張術(shù)。平均病變長度247 mm，總體技術(shù)成功率98%，在激光+DCB組補(bǔ)救性支架更低（31.7% vs. 58%，P=0.006），免于靶血管重建率更高（72.5% vs. 50.5%，P=0.043）。在所有Tosaka III型支架內(nèi)再狹窄患者中，激光聯(lián)合DCB組免于再閉塞率明顯優(yōu)于激光聯(lián)合普通球囊組（87.1% vs. 57.1%，P=0.028）。另外，國內(nèi)針對膝下動脈病變也進(jìn)行了激光聯(lián)合DCB的嘗試，取得了滿意的短期效果[37]。

4 DCB局限性

早期的相關(guān)試驗，不管是國內(nèi)國外，其納入的病變往往是短段，非鈣化嚴(yán)重的病變。對于病變較長，鈣化嚴(yán)重的復(fù)雜病變，其遠(yuǎn)期效果尚無研究證實。藥物類型，劑量和賦形劑等均影響著藥代動力學(xué)，這些特點影響著藥物釋放時機(jī)，藥物在血管內(nèi)的濃度水平。同時，球囊大小，擴(kuò)張時間和壓力均影響著DCB的治療效果，但上述方面目前的臨床研究結(jié)果寥寥。此外，關(guān)于DCB術(shù)后再狹窄的機(jī)制及相關(guān)危險因素仍需探討，Tosaka[38]等發(fā)展了基于支架的再狹窄分類，并證實了再狹窄模式與臨床結(jié)局的關(guān)系，但這種支架內(nèi)再狹窄的分類并不適用于DCB這種無支架植入的治療方式。Garcia[39]等提出了一種使用治療長度（index-treated length，ITL）的新分類來對不同血管內(nèi)模式治療的再狹窄模式進(jìn)行分類。Huang等[40]使用ITL再狹窄分類隨訪分析了164例DCB治療股腘動脈的再狹窄的對立危險因素，發(fā)現(xiàn)對于病變是彌漫性狹窄的危險因素是病變長度，對于點狀再狹窄的危險因素是腘動脈的管腔直徑,這也是第一份關(guān)于DCB在治療股腘動脈狹窄后失敗模式的報道。

從現(xiàn)有的臨床隨機(jī)對照試驗結(jié)果看，DCB在股腘動脈硬化閉塞病變的效果得到了證實和肯定，DCB聯(lián)合斑塊切除和激光銷蝕等減容裝置更好的發(fā)揮了其優(yōu)勢，但是在膝下動脈病變治療方面，目前并未體現(xiàn)出明顯的優(yōu)勢。此外，DCB在復(fù)雜鈣化長段病變中的療效數(shù)據(jù)仍然較少，需要大樣本量來分析。

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