楊 嵩，張 寶，王翠蘋，張文波，唐白云

(中山大學第一附屬醫(yī)院，廣東 廣州 510080)

人工瓣膜真菌性心內(nèi)膜炎的發(fā)生率雖然偏低，但其病死率極高，預后差，治療難度大，是心臟外科治療的難點。人工瓣膜真菌性心內(nèi)膜炎致病菌最多為假絲酵母菌屬，其次為曲霉菌、毛霉菌等其他菌屬。本文對人工瓣膜置換術后黃曲霉感染性心內(nèi)膜炎、毛霉菌感染性心內(nèi)膜炎各1例進行病例分析，并進行文獻復習和指南學習，了解人工瓣膜真菌性心內(nèi)膜炎的治療經(jīng)驗。

1 病歷資料

1.1 病例一

患者，女性，24歲，于2009年5月25日入院?；颊邿o發(fā)熱，入院后完善相關檢查，血標本檢測結果提示，白細胞6.3×109/L，中性粒細胞分類65%，降鈣素原 0.37 μg/L，診斷為二尖瓣脫垂并關閉不全。于體外循環(huán)下行二尖瓣置換(人工生物瓣膜)，術中探查發(fā)現(xiàn)二尖瓣脫垂，無贅生物，手術順利，術后第一天拔除氣管插管，術后瓣膜組織病理及培養(yǎng)未檢出致病菌。術后恢復良好，術后第13天達出院標準，予以出院。出院后1個月余(術后45 d)出現(xiàn)發(fā)熱，返院復診，當時已有休克表現(xiàn)，彩色多普勒超聲心動圖提示，生物二尖瓣贅生物形成并重度狹窄及關閉不全。予以急診在體外循環(huán)下行“再次二尖瓣置換術”，術中見生物二尖瓣被贅生物覆蓋，瓣環(huán)周圍膿腫形成，徹底清除感染組織，并置入人工機械瓣。手術順利，術后第二天拔除氣管插管。術后贅生物培養(yǎng)為黃曲霉菌，予以伏立康唑(威凡)抗真菌治療23 d。連續(xù)復查血培養(yǎng)陰性，真菌1-3-β-D葡聚糖檢測及深部真菌抗原檢測均陰性，未出現(xiàn)明顯肝、腎功能異常等不良反應，術后28 d出院。

后于9月份因胸悶伴惡心、嘔吐1周再次入院，復查彩色多普勒超聲心動圖提示，人工二尖瓣瓣周漏(中度)。真菌1-3-β-D葡聚糖檢測陽性，血培養(yǎng)陰性，給予伏立康唑(威凡)抗真菌，靜脈應用58 d+口服22 d，后換用伊曲康唑(斯皮仁諾口服液)應用25 d，病情穩(wěn)定后出院，院外繼續(xù)口服。

2010年5月患者因發(fā)熱、嘔吐、腹痛1 d第四次住院。行CT血管顯像(CTA)、超聲心動圖(UCG)等檢查提示人工瓣膜感染性心內(nèi)膜炎，二尖瓣重度反流，左髂動脈栓塞，腸系膜動脈可疑栓塞。血培養(yǎng)陰性未見致病菌，曲霉菌抗原檢測弱陽性。給予伏立康唑(威凡)治療7 d，仍有低熱、咳嗽、咳痰、白細胞偏高，換用米卡芬凈(米開民)100 mg qd治療7 d，發(fā)熱癥狀未緩解，予以米卡芬凈加量(150 mg qd)并聯(lián)合兩性霉素B脂質體(安浮特克)抗真菌治療，癥狀得到控制，白細胞水平恢復正常，咳嗽、咳痰減輕。但治療10 d后再發(fā)高熱，安浮特克加至150 mg qd，病情漸穩(wěn)定。一日夜間突發(fā)嘔吐、昏迷、大便失禁，急予氣管插管，急診頭顱CT檢查結果顯示，左側額顳頂部硬膜下血腫，大腦鐮下疝，腦干明顯受壓?；颊呒覍僖蟊Ｊ刂委煟熜Р粷M意，最后自動出院。

1.2 病例二

患者，女性，43歲，于2009年10月23日入院。患者無發(fā)熱癥狀，入院后完善相關檢查，血標本檢測結果提示，白細胞5.1×109/L，中性粒細胞分類 56%，降鈣素原 0.24 μg/L，診斷為風濕性心臟病，二尖瓣狹窄并關閉不全，主動脈瓣關閉不全。2009年11月3日在體外循環(huán)下行主動脈瓣+二尖瓣置換術(人工機械瓣膜)，術中探查發(fā)現(xiàn)二尖瓣增厚黏連，主動脈瓣增厚鈣化，未見明顯血栓、贅生物。手術順利，術后第一天拔氣管插管，術后恢復良好，術后14 d達出院標準，予以出院。

術后2個月余因左小腿麻痛4 d入住本院血管外科，B超檢查提示，左腘動脈遠端動脈栓塞繼發(fā)左脛后動脈近端、左頸前動脈近端血栓形成，予抗凝、溶栓治療7 d后癥狀明顯緩解出院。

3個月后因右下肢腫痛4 d第三次入院。UCG提示，人工瓣膜功能良好，主動脈竇部贅生物。下肢血管CT提示，多發(fā)動脈閉塞?；颊邿o明顯發(fā)熱，血培養(yǎng)陰性。2010年4月20日在體外循環(huán)下行主動脈壁贅生物清除，術后贅生物病理提示毛霉菌。術后予以兩性霉素B脂質體(安浮特克)聯(lián)合頭孢米諾鈉進行治療，患者恢復良好。于2010年5月17日行左股動脈切開取栓術，術中取出長約6 cm的栓子，病理提示血栓及毛霉菌菌落。連續(xù)兩性霉素B脂質體(安浮特克)抗真菌治療，住院共治療40 d，未見明顯不良反應，患者一般情況良好出院。出院后繼續(xù)使用靜脈兩性霉素B脂質體治療，共治療3個月后停藥。目前隨訪基本正常。

2 討論

感染性心內(nèi)膜炎的微生物學檢測結果以細菌為主，但近年來真菌感染的發(fā)生率較前有升高,其中假絲酵母菌屬的發(fā)病率最高，約占三分之二[1]，其次為曲霉菌、黃霉菌、莢膜組織胞漿菌以及其他罕見真菌等。據(jù)報道，人工瓣膜置換術后合并真菌性心內(nèi)膜炎的患者的微生物培養(yǎng)結果有88%為假絲酵母菌屬[2]。真菌感染不僅缺乏有效的診斷手段，且往往由于過早經(jīng)驗性抗真菌治療，導致培養(yǎng)陽性率較低，增加了診斷難度，缺乏指導性抗真菌藥物也間接增加了治療難度，導致費用大，預后差。目前感染性心內(nèi)膜炎的診斷方式還是以Duke標準[3]為主。過去十多年，美國和歐洲的重癥監(jiān)護病房(intensive care unit, ICU)的假絲酵母菌血癥的發(fā)生率升高了5倍，且在所有醫(yī)院血流感染微生物中排第5位[4]。León等[5]對73所外科ICU非粒細胞缺乏患者真菌定植和或感染的多中心研究發(fā)現(xiàn)，侵襲性假絲酵母菌感染(invasive Candida infection，ICI)的確診發(fā)病率為5.5%。Forstner等[6]在心臟外科術后侵襲性念珠菌病嚴重指標可預測性單中心2年前瞻性研究中，513例心臟手術后患者入住ICU超過4 d的169例患者中，確診侵襲性假絲酵母菌感染10例(10/169，5.9%),30 d病死率為80%。Pasero等[7]報道，1 955例心臟外科術后患者中，選取入住ICU時間超過48 h的患者345例(已排除實體器官或骨髓移植、既往診斷假絲酵母菌血癥、術前已入住ICU的患者)，26例診斷為假絲酵母菌血癥(26/345，7.5%)。Zaoutis等[8]報道，兒童心臟外科術后合并假絲酵母菌感染的病死率為10%～15%；San等[9]報道其病死率高達39%。Chakrabarti等[10]回顧分析6個月以下兒童病死率高達83%。Rivoisy等[11]從西班牙和法國的數(shù)據(jù)庫中回顧性分析假絲酵母菌人工瓣膜心內(nèi)膜炎患者的資料，結果提示，2001—2015年有46例假絲酵母菌人工瓣膜心內(nèi)膜炎患者，住院病死率為31%左右。Dress等[12]報道一例人工瓣膜感染可變油瓶霉菌(Lecythophora mutabilis)感染(手術后病理證實)，使用兩性霉素B脂質體聯(lián)合伏立康唑片抗真菌治療6周后，因為腎毒性停用兩性霉素B脂質體，單用伏立康唑片和四環(huán)素繼續(xù)治療23個月。美國梅奧診所[13]回顧過去四十多年21例真菌性人工瓣膜心內(nèi)膜炎患者，真菌種屬排第一位的是假絲酵母菌，其次是組織胞漿菌，病死率57%，以主動脈瓣的感染多見。真菌感染的治療費用高，預后差，所以預防甚于治療。

感染的易感因素可以分為內(nèi)源性和外源性兩類[13]，內(nèi)源性易感因素是指既往存在疾病或住院時的臨床情況，外源性指對急慢性疾病所進行的干預治療。易感因素包括引起FEV1或FEV1/EVC下降的慢性阻塞性肺疾病、門靜脈高壓、腫瘤患者、器官移植或骨髓移植后、慢性支氣管炎、中性粒細胞減少癥、慢性腎衰竭需要血液透析或腹膜透析、心功能III到IV級的心衰患者、每日乙醇攝入超過80 g的酗酒患者、長期糖皮質激素使用的患者、化學治療、放射治療、正在使用抗菌藥物、氣管切開、留置各種管道等。研究[14]認為，空氣中的曲霉菌孢子也是真菌感染的影響因素，2006—2008年在心臟外科ICU獲取空氣標本進行培養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)空氣中的曲霉菌孢子濃度越高，患者感染曲霉菌的發(fā)生率越高，即使患者不存在免疫功能低下。

術前心功能不全導致的胃腸道淤血、體外循環(huán)引起的炎癥反應、人工裝置的植入、較多的有創(chuàng)監(jiān)護與治療的應用(呼吸機、有創(chuàng)動脈測壓、深靜脈置管、漂浮導管、主動脈內(nèi)球囊反搏、脈搏指示連續(xù)心排血量、體外膜肺氧合等)、糖皮質激素的短期使用、廣譜抗菌藥物的使用以及心臟外科術后因缺血再灌注損傷導致心肌頓抑造成的血流動力學紊亂等因素，造成患者正常防御屏障的破壞、免疫系統(tǒng)的抑制、抗炎促炎系統(tǒng)的失衡紊亂、腸道菌群的移位入血等，極大增加了患者術后合并感染的概率，可能導致感染性心內(nèi)膜炎，再次手術的可能性增加，甚至導致死亡。Riddell等[15]回顧性分析中，1965—1995年30年間確診的組織胞漿菌屬感染性心內(nèi)膜炎患者14例，其中有10例患者是人工瓣膜患者。

2015年歐洲感染性心內(nèi)膜炎指南[3]關于真菌感染抗生素推薦，假絲酵母菌屬感染以兩性霉素B脂質體合并氟胞嘧啶，或者大劑量的棘白菌素類抗真菌藥物；曲霉菌屬感染，推薦伏立康唑，次選棘白菌素或者兩性霉素B脂質體。推薦持續(xù)性的口服唑類治療，甚至需要終身服藥，假絲酵母菌感染選擇氟康唑片，曲霉菌感染選擇伏立康唑片。

心臟手術患者存在眾多的高危真菌感染因素，危險因素可作為獨立預測因子，便于指導臨床工作，提高治療效果，節(jié)約各項資源，改善預后。Pasero等[7]報道，心臟外科術后細菌血癥、腎替代治療(renal replacement therapy, RRT)、術前EuroSCORE評分、膿毒血癥、全靜脈營養(yǎng)(total parenteral nutrition，TPN)、機械通氣時間>10 d、ICU住院時間>20 d，超過2種廣譜抗菌藥物使用>72 h等均是真菌感染的獨立高危因素，獨立高危因素的分析結果顯示，TPN的靈敏度88%，特異性65%；膿毒血癥的敏感性69%，特異性94%；入住ICU超過20 d的敏感性77%，特異性92%。Forstner等[6]報道，序貫器官衰竭評估(sequential organ failure assessment，SOFA)、ICU住院時間和校正假絲酵母菌定植指數(shù)(corrected candida colonization index)≥0.4是獨立危險因素，其中校正假絲酵母菌定植指數(shù)是指所有部位送培養(yǎng)組織中假絲酵母菌陽性所占的比例。Venditti等[16]認為，心臟術后假絲酵母菌心內(nèi)膜炎的發(fā)生率升高與越來越多的人工裝置植入，以及體外循環(huán)帶來的內(nèi)臟低灌注相關，內(nèi)臟低灌注導致腸黏膜酸中毒和通透性增加。血培養(yǎng)陰性的人工瓣膜心內(nèi)膜炎患者，更加要警惕真菌感染的可能性。Rivoisy等[11]回顧性分析46例人工瓣膜假絲酵母菌感染患者中，20例初始治療使用兩性霉素B脂質體，16例初始治療使用棘白菌素，結果顯示前者6個月生存率更高。年齡<66歲并且不合并心衰的患者傾向手術治療。針對以上高危感染因素，臨床工作中，應加強監(jiān)測，盡可能預防真菌感染的發(fā)生。

此文報道的2例真菌性心內(nèi)膜炎患者均是發(fā)生于人工瓣膜置換術后，而且圍手術期均順利恢復。第一例患者第一次因為發(fā)熱返診時人工生物瓣膜贅生物形成，再次手術后，病理提示黃曲霉菌感染，予以敏感抗真菌藥物治療，連續(xù)培養(yǎng)陰性后結束28 d的抗真菌治療；第三次返院時UCG再次發(fā)現(xiàn)人工瓣膜瓣周漏，且血曲霉菌抗原陽性，繼續(xù)威凡抗真菌治療2個月，出院后繼續(xù)口服；最后一次返院時，已出現(xiàn)全身多發(fā)贅生物栓塞，并真菌侵犯中樞神經(jīng)系統(tǒng)，最后造成腦出血搶救無效自動出院。第二例患者因為下肢麻痛返診，就診血管外科，按照該?？浦委熢瓌t治療好轉后出院；第三次返院時復查UCG提示，主動脈竇部贅生物形成并下肢多動脈閉塞，予以第二次開胸手術，清除贅生物，病理結果提示毛霉菌，根據(jù)藥敏予以敏感抗真菌藥物治療；后于血管外科行左股動脈切開取栓，取出長約6 cm的栓子，病理提示血栓及毛霉菌菌落；患者出院后繼續(xù)靜脈使用兩性霉素B脂質體治療，共治療3個月，后因經(jīng)濟原因停用抗真菌治療，后續(xù)隨訪預后良好。對比2例患者，雖致病真菌不同，但治療原則相同。2例真菌感染患者最終預后不同，推測可能第一例曲霉菌感染患者早期使用的抗真菌治療強度不夠，真菌隨著循環(huán)播散至全身，最致命的是進入顱內(nèi)，導致腦出血進而引起腦疝。第二例患者毛霉菌感染主要形成雙下肢的栓塞，無腦部并發(fā)癥，雙下肢的菌栓經(jīng)介入治療得到改善，而且持續(xù)使用3個月的靜脈兩性霉素B脂質體治療，是最終毛霉菌感染能夠治愈的最大保障。

對于術后可疑真菌性心內(nèi)膜炎的患者，我們的經(jīng)驗是：(1)已影響人工瓣膜功能的患者，盡快外科干預治療；(2)把握治療時機，根據(jù)臨床癥狀及實驗室檢查，不能等待微生物檢查確診，盡早抗真菌治療；(3)在微生物檢查結果和藥物敏感試驗結果出來前，以經(jīng)驗用藥為主，用藥要足量，足夠療程，最好能連續(xù)使用6個月以上，必要時可以聯(lián)合應用抗真菌治療；(4)除加強抗感染外，積極促進心功能的恢復，加強營養(yǎng)，增強身體自身免疫力也很重要，可適度使用丙種球蛋白、胸腺肽等調(diào)節(jié)體液免疫和細胞免疫治療；(5)嚴密監(jiān)測藥物副反應，降低肝腎功能損害。

本文的不足之處在于病例數(shù)少。臨床上能夠獲得明確的陽性培養(yǎng)結果或者病理結果的較少，培養(yǎng)陰性[17]的真菌性人工瓣膜心內(nèi)膜炎的治療存在一定的滯后性，所以需要更多的診斷技術，提高真菌性人工瓣膜心內(nèi)膜炎的診斷率，縮短確診或者疑診的時間。文獻[18]推薦進行聚合酶鏈反應(PCR)輔助確診，目前也有新的診斷技術在發(fā)展中。

心臟人工瓣膜置換術后并發(fā)真菌性心內(nèi)膜炎，預防是關鍵，治療要及時、有效，抗真菌藥物必須足量足療程 。