李興艷 杜勇軍

廣西醫(yī)科大學第三附屬醫(yī)院關節(jié)外科， 廣西 南寧 530031

隨著我國人民生活方式的改變和人口老齡化日益嚴重，糖尿病與骨質(zhì)疏松癥的患病率逐年遞增，這兩種疾病均嚴重影響人民的生活質(zhì)量和生存年限，特別是2型糖尿病并發(fā)骨質(zhì)疏松，大大加重社會衛(wèi)生的負擔，同時兩種疾病的發(fā)病機制也存在復雜的關系。糖尿病性骨質(zhì)疏松(diabetic osteoporosis, DOP)是指糖尿病并發(fā)骨量減少，骨組織顯微結構受損，骨脆性增加，易發(fā)骨折的一種全身性代謝性骨病。1型糖尿病(type 1 diabetes mellitus, T1DM)和2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus, T2DM)患者發(fā)生骨折的風險均高于正常同齡人，并且T2DM是骨質(zhì)疏松性骨折的一個危險因素，這可能與骨代謝異常、高葡萄糖毒性、體重指數(shù)、胰島素抵抗等多因素有關。

過氧化物酶體增殖物激活受體(peroxisome proliferators-activated receptors, PPARs) 是核激素受體家族中的配體激活受體，屬配體誘導型核受體，具有三種亞型，其被活化后具有調(diào)節(jié)體內(nèi)血糖平衡、抗炎、脂肪分化及骨代謝等多種生物學效應。研究發(fā)現(xiàn)[1]激活PPARα對骨吸收影響不大，對骨形成稍抑制或促進作用，目前相關機制尚不明確。本文擬從PPARα對T2DM患者骨代謝的影響研究進展進行綜述。

1 2型糖尿病患者的骨代謝改變

糖尿病性骨質(zhì)疏松(diabetic osteoporosis，DOP)是糖尿病的慢性并發(fā)癥之一。骨密度(bone mineral density，BMD)的下降在T1DM患者中已得到證實，而T2DM對于骨代謝的影響仍存在爭議，但研究發(fā)現(xiàn)[2]T1DM和T2DM患者發(fā)生骨折的風險均高于正常同齡人，并且T2DM是骨質(zhì)疏松性骨折的一個危險因素[3]。臨床上不論是1型或2型糖尿病患者都發(fā)生骨礦含量減少、骨密度降低及出現(xiàn)各種骨質(zhì)疏松癥的臨床癥狀，嚴重時，甚至可導致病理性骨折[4]。1型糖尿病患者骨量減少和骨質(zhì)疏松發(fā)病率高達48%～72%[5]，2型糖尿病患者代謝性骨病及骨質(zhì)疏松性骨折的發(fā)生率可達20%～60%[6]。T2DM患者易并發(fā)骨質(zhì)疏松，這與骨代謝異常、高葡萄糖毒性、胰島素抵抗及血管病變等多因素有關[7]，但是具體發(fā)病的機制未明。

2 PPARα與2型糖尿骨代謝的關系

2.1 PPARα概述

PPARs是核激素受體家族中的配體激活受體，最早于1990年由Issemann發(fā)現(xiàn)和命名[8]。PPARs屬2型核受體超家族成員，激活后，與視黃醇類X受體(retinoid X receptor，RXR)形成異二聚體，形成的PPARγ/RXR異二聚體與靶基因啟動子上游的PPAR反應元件(peroxisome proliferator responsive element，PPRE)結合，最終調(diào)控靶向基因轉(zhuǎn)錄過程。目前已知的PPARs家族亞型有三種，PPARα、PPARβ/δ和PPARγ[9]。PPARα屬于核激素受體超家族成員，大約含480 個氨基酸，N 端的DNA 結合區(qū)(DNA binding domain，DBD) 特異性地結合于靶基因啟動子中的PPRE，C 端的配體結合區(qū)(ligand binding domain，LBD) 呈螺旋夾心折疊結構。PPARα主要在線粒體較豐富的組織，如肝臟、骨骼肌、腎臟等內(nèi)高表達，有多種天然配體及合成配體，主要通過與RXR結合形成異二聚體識別特定的DNA 序列、調(diào)節(jié)靶基因的表達發(fā)揮作用[10]。PPARα受體激活后，具有降脂肪、抗炎、改善細胞內(nèi)皮功能以及減少糖尿病患者視網(wǎng)膜病變發(fā)生等生理作用[11-12]。

2.2 PPARα與胰島素抵抗對2型糖尿病骨代謝的影響

胰島素抵抗 (insulin resistance, IR)是指機體對正常濃度胰島素的生理利用度下降，胰島β細胞所分泌正常水平的胰島素不能發(fā)揮下游生物代謝的作用，導致胰島素敏感組織(骨骼肌、肝臟、肌肉、脂肪組織等)對葡萄糖的攝取和利用率降低，從而使機體代償分泌過多的胰島素，導致血液中高胰島素含量升高產(chǎn)生高胰島素血癥，是導致T2DM及其并發(fā)癥發(fā)生的主要因素，骨質(zhì)疏松是易發(fā)并發(fā)癥之一[7,13]。胰島素的抵抗及不足，引起蛋白質(zhì)合成途徑出現(xiàn)障礙，骨基質(zhì)合成降低，同時刺激成骨細胞的作用降低，導致骨細胞對膠原合成能力降低，骨吸收速度增加，骨細胞數(shù)量減少，進而導致BMD水平降低[14]。胰島素抵抗不僅抑制胰島素信號通路，而且破壞骨骼肌的結構和功能，包括纖維化，纖維化主要是骨骼肌細胞外基質(zhì)(extracellular matrix, ECM)的過度沉積，而膠原蛋白是最主要的沉積蛋白[15]。研究發(fā)現(xiàn)[16]，人和動物肌肉IR 病理過程中，膠原蛋白發(fā)生沉積。

游離脂肪酸(free fatty acids，F(xiàn)FAs)是誘發(fā)IR和脂毒性的主要因素。PPARα主要作用是通過調(diào)控脂肪酸代謝相關基因來調(diào)節(jié)脂類代謝，減少系統(tǒng)中甘油三酯(triglyceride,TG)和FFAs的水平，可間接改善胰島素抵抗[17]。Haluzík等[18]發(fā)現(xiàn)，PPARα激活后可通過多種機制改善嚙齒動物的胰島素抵抗，同時增加胰島素的敏感性，可能機制包括減少非脂肪組織的異位脂質(zhì)沉積，減少循環(huán)脂肪酸和甘油三酯等途徑改善胰島素敏感性。Jeong等[19]認為PPARα激動劑非諾貝特，可能通過增加細胞內(nèi)的脂肪分解，防止脂肪細胞肥大，改善胰島素抵抗，并證實內(nèi)臟脂肪組織脂肪酸β氧化，而導致脂肪細胞減少和胰島素敏感性增強。另有學者報道PPARα的激活可改善肥胖/胰島素抵抗動物模型的胰島素敏感性，但其對人類胰島素敏感性的影響卻不太明顯，這可能是由于PPARα在人類肝臟和肌肉中普遍低表達有關[20]。目前PPARα的激活對改善人類骨骼肌的胰島素抵抗仍無定論，這仍是改善胰島素抵抗研究熱點之一。

2.3 PPARα與氧化應激對2型糖尿病骨代謝的影響

氧化應激是指機體內(nèi)高活性分子如活性氧(reactive oxygen species, ROS) 和活性氮(reactive nitrogen species,RNS) 產(chǎn)生過多或消除減少，從而導致機體組織損傷，在糖尿病患者中氧化應激水平升高[21]。氧化應激是糖尿病患者并發(fā)癥發(fā)生、發(fā)展的重要因素之一，其通過多種途徑，增加細胞內(nèi)活性氧，激活的炎癥通路，最終誘發(fā)血管、腎臟和心臟等器官病變，同時也影響著糖尿病患者骨代謝過程[22]。Zhong等[23]發(fā)現(xiàn)晚期氧化蛋白產(chǎn)物(advanced oxidation protein products，AOPPs)顯著抑制大鼠成骨細胞增殖和分化，降低堿性磷酸酶活性。同時Baek等[24]認為氧化應激刺激破骨細胞增殖，同時釋放炎癥介質(zhì)，加速骨吸收。另外王小菊等[25]研究發(fā)現(xiàn)高糖可通過增加成骨細胞胞內(nèi)ROS生成，而誘導成骨細胞凋亡、降低增殖，認為氧化應激可能在糖尿病性骨代謝異常中發(fā)揮重要作用。

PPARα是一種配體活化的轉(zhuǎn)錄因子，與靶基因啟動區(qū)的PPAR 反應元件結合，通過轉(zhuǎn)錄上調(diào)抗氧化基因的表達，從而發(fā)揮抗氧化作用[26]。PPARα激動劑貝特類藥物，可引起過氧化物酶體增殖，提高超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)和過氧化氫酶活性的表達，而達到抗氧化效果[27]。另有報道[28]PPARα激活后，可降低RAS活性，影響ROS產(chǎn)生。因此，氧化應激可作為PPARα與DOP中介，那么PPARα干預氧化應激從而調(diào)控DOP的機理具有很大的探索空間，這將為DOP的預防和干預提供新的思路。

2.4 PPARα與其他相關因素對2型糖尿病骨代謝的影響

PI3K/Akt及NF-κB信號通路參與著骨髓間充質(zhì)干細胞增殖及分化過程，對成骨細胞與破骨細胞之間的平衡有著一定調(diào)控作用[29]。PPARα的激活可通過PI3K/Akt及NF-κB等信號通路來影響著成骨細胞及破骨細胞的增殖、分化[30-31]。PI3K/Akt信號通路是胰島素調(diào)控血糖平衡的關鍵道路之一，同時發(fā)現(xiàn)激活PI3K/Akt信號通路可改善胰島素抵抗程度，這樣一來可以間接抵抗IR所致的骨質(zhì)疏松[32]。PPARα激動劑可以通過抑制SAPK/JNK和NF-κB通路所介導的巨噬細胞中IL-6分泌，同時也可減少3T3-L1脂肪細胞中TNF-α分泌來抑制炎癥，并且減少細胞因子的釋放，從而抑制IR的發(fā)展，最終影響骨代謝的平衡[33]。但目前關于PPARα與調(diào)節(jié)骨代謝相關信號通道的研究較少，具體機制仍不詳。

3 展望

綜上所述，激活PPARα不僅可改善血脂水平，而且一定程度上有改善胰島素抵抗而増敏的作用。此外，氧化應激是T2DM患者并發(fā)骨質(zhì)疏松的重要原因之一，而PPARα的激活具有抗氧化作用。PPARα的激活還可以通過PI3K/Akt及NF-κB等信號通路來參與著骨髓間充質(zhì)干細胞增殖、分化以及骨代謝。因此，研究PPARα對2型糖尿病骨代謝的影響，為研究糖尿病性骨質(zhì)疏松提供了新的方向。