馬鴻雁，王靜宜，劉倩，曾利，沈光輝

中藥配方顆粒曾叫“單味中藥濃縮顆?！?、“免煎顆?！钡?是對(duì)中藥傳統(tǒng)劑型的改革。2015年12月發(fā)布的《中藥配方顆粒管理辦法（征求意見(jiàn)稿）》定義“中藥配方顆粒”為：由單味中藥飲片經(jīng)水提、濃縮、干燥、制粒而成，在中醫(yī)臨床配方后，供患者沖服使用[1]。它具有可隨證加減、即沖即服的優(yōu)勢(shì)，克服了傳統(tǒng)中藥湯劑煎熬費(fèi)時(shí)、服用不便、工藝粗放等缺點(diǎn)，順應(yīng)了現(xiàn)代社會(huì)對(duì)藥物的基本要求，是中藥飲片與時(shí)俱進(jìn)的產(chǎn)物。本研究對(duì)2008年1月1日至2017年6月30日中國(guó)知網(wǎng)全文數(shù)據(jù)庫(kù)收錄的中藥配方顆粒文獻(xiàn)進(jìn)行歸納分析，并對(duì)其研究進(jìn)展進(jìn)行綜述、討論。

1 制備工藝研究

中藥配方顆粒的制備工藝主要有兩種：一種為以傳統(tǒng)中藥飲片為原料，經(jīng)過(guò)提取、濃縮、干燥、制粒等生產(chǎn)工藝加工制成,適于大部分中藥飲片;另一種是采用粉碎成細(xì)粉的方法，適于宜作丸散或湯劑沖服的貴稀中藥飲片。

1.1 提取濃縮工藝

中藥配方顆粒的傳統(tǒng)提取方法有浸潰法、滲漉法、索氏提取法、煎煮法、水蒸氣蒸餾法等;新型提取方法有超聲提取法、微波提取法、酶解法、膜提取法、超臨界萃取法、半仿生提取法、中藥超微粉碎技術(shù)等。根據(jù)提取時(shí)的壓力又可分為常壓提取和減壓提取[2～6]。

配方顆粒的提取工藝原則與傳統(tǒng)中藥飲片的提取原則相同，即根據(jù)中藥飲片的性質(zhì)、用途和不同的需求進(jìn)行方法上的考量。如含有揮發(fā)性物質(zhì)的藥材或飲片,應(yīng)釆取先提取其揮發(fā)油，再采用常規(guī)水提的提取工藝，既保證其藥效又保證出粉率。對(duì)于生姜等以鮮品入藥的品種，可采取鮮品榨汁的提取方式，既節(jié)省了大量的提取能源消耗，又得到了原料盡可能全的成分，同時(shí)增加了產(chǎn)品出粉率[7]。

配方顆粒制備常采用的濃縮方式有常壓濃縮和減壓濃縮。常壓濃縮設(shè)備簡(jiǎn)單，生產(chǎn)成本低，但濃縮時(shí)間長(zhǎng)、溫度高；減壓濃縮具有溫度低、濃縮速度快、能防止或減少熱敏性物質(zhì)的分解等優(yōu)點(diǎn)，應(yīng)用比較普遍。

1.2 干燥制粒工藝

中藥液態(tài)物料的干燥方法有常壓干燥、真空干燥、冷凍干燥、噴霧干燥等。其中噴霧干燥能使藥液直接干燥成粉狀或顆粒狀制品，可省去蒸發(fā)、粉碎等工序，且具有干燥時(shí)間短、有效成分破壞少等優(yōu)點(diǎn)，廣泛用于中藥液態(tài)物料干燥[8]。

現(xiàn)今配方顆粒的主要制粒工藝有高速攪拌濕法制粒、滾壓法干法制粒、流化床制粒（又稱(chēng)沸騰制?；蛞徊街屏＃?、噴霧干燥制粒。這些方法優(yōu)缺點(diǎn)各異，需根據(jù)藥材的性質(zhì)選擇合適的制粒方法。比如流化床制粒適用于浸膏量大、輔料相對(duì)較少、對(duì)濕和熱敏感的藥物制粒[9]。

1.3 制備工藝的優(yōu)化方法

一般采取統(tǒng)計(jì)試驗(yàn)設(shè)計(jì)方法來(lái)尋找中藥配方顆粒的最佳制備工藝。常用的統(tǒng)計(jì)試驗(yàn)設(shè)計(jì)方法有正交設(shè)計(jì)和均勻設(shè)計(jì)。正交設(shè)計(jì)法是通過(guò)正交表來(lái)對(duì)試驗(yàn)進(jìn)行設(shè)計(jì)和綜合評(píng)價(jià)，均勻設(shè)計(jì)法的原理是數(shù)論中的一致分布理論。均勻設(shè)計(jì)失去了正交設(shè)計(jì)的整齊可比性，但更加注重了均勻性，試驗(yàn)次數(shù)與正交設(shè)計(jì)相比明顯減少。大多數(shù)配方顆粒制備工藝優(yōu)化研究的因素?cái)?shù)、水平數(shù)不多，同時(shí)為了提高整齊可比性，較多采用正交設(shè)計(jì)。

2 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究

2.1 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的發(fā)展現(xiàn)狀

中藥產(chǎn)品多成分、多靶點(diǎn)共同發(fā)揮藥效的特點(diǎn)，決定了其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定的復(fù)雜性。目前，中藥配方顆粒的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)沒(méi)有一個(gè)全國(guó)性的統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，國(guó)內(nèi)所有生產(chǎn)中藥配方顆粒的企業(yè)，都應(yīng)用企業(yè)內(nèi)部的標(biāo)準(zhǔn)對(duì)其生產(chǎn)的中藥配方顆粒進(jìn)行質(zhì)量控制。針對(duì)這種情況，國(guó)家食品藥品監(jiān)管總局在2015年12月發(fā)布的《中藥配方顆粒管理辦法(征求意見(jiàn)稿)》中，明確要求各中藥配方顆粒生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)的中藥配方顆粒，應(yīng)體現(xiàn)多成分和整體質(zhì)量控制[1]。

2.2 質(zhì)量檢測(cè)方法的研究

對(duì)中藥配方顆粒進(jìn)行定性定量檢測(cè)的傳統(tǒng)方法有薄層色譜法、高效液相色譜法、紫外光譜法、高效毛細(xì)管電泳法等。由于中藥配方顆粒相對(duì)于飲片很難對(duì)其進(jìn)行快速的質(zhì)量鑒定，給中藥配方顆粒的檢測(cè)帶來(lái)了極大的不便。近紅外光譜的分析操作簡(jiǎn)便且成本低，無(wú)須復(fù)雜的樣品前處理，隨著近紅外光譜儀的發(fā)展，其用于產(chǎn)品在線分析的想法逐漸實(shí)現(xiàn)。如將其應(yīng)用于中藥配方顆粒原料的栽培獲取、生產(chǎn)過(guò)程中，可改變目前根據(jù)經(jīng)驗(yàn)判定過(guò)程是否完成旳質(zhì)控手段，從而達(dá)到控制和優(yōu)化藥物生產(chǎn)過(guò)程的目的，使不同批次的產(chǎn)品達(dá)到質(zhì)量穩(wěn)定、含量均一的要求[10～15]。神威是國(guó)內(nèi)第一家將中藥材DNA技術(shù)運(yùn)用到配方顆粒研究過(guò)程的藥企，從基因?qū)用娼鉀Q了中草藥真品與混偽品的物種識(shí)別問(wèn)題，這代表著配方顆粒研究中中藥材鑒定的最高技術(shù)水平[16]。此外，超高效液相色譜-四級(jí)桿-飛行時(shí)間串聯(lián)質(zhì)譜儀聯(lián)用技術(shù)、指紋圖譜、組學(xué)技術(shù)、氣相色譜、紫外譜線組法、電感耦合等離子體質(zhì)譜法、生物熱活性檢測(cè)方法等新興技術(shù)的快速發(fā)展，促使中藥配方顆粒質(zhì)量檢測(cè)向著更全面、快速、簡(jiǎn)便的方向前進(jìn)。

3 化學(xué)成分研究

化學(xué)成分的測(cè)定一直是鑒別物質(zhì)間差異性的首選項(xiàng)目，也是中藥配方顆粒與湯劑差異性的重要檢測(cè)方法之一。目前，人們常采用顯微鑒定、薄層色譜、高效液相色譜、氣相色譜、毛細(xì)管電泳及紫外光譜和紅外光譜等現(xiàn)代分析技術(shù)研究配方顆粒與湯劑、飲片（原材料）的化學(xué)成分差異性。

3.1 配方顆粒、傳統(tǒng)湯劑與飲片比較

周維[17]等采用高效液相色譜法對(duì)丹參飲片、標(biāo)準(zhǔn)水煎劑、配方顆粒的特征圖譜進(jìn)行相關(guān)性研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)丹參配方顆粒和標(biāo)準(zhǔn)煎劑中都能檢出7個(gè)特征峰，且7個(gè)特征峰均能在飲片中檢出。王曉亞[18]等對(duì)10批桂枝配方顆粒、飲片和水煎劑的指紋圖譜進(jìn)行相關(guān)性研究，結(jié)果表明桂枝配方顆粒中的12個(gè)共有峰均可在水煎劑中得到追蹤；共有峰中只有10個(gè)峰可在飲片中得到追蹤，飲片6、12峰缺失。說(shuō)明配方顆粒和標(biāo)準(zhǔn)煎劑的有效成分基本一致，且都源于藥材；相對(duì)于相應(yīng)配方顆粒和水煎劑，有些中藥飲片缺少某些成分，分析其原因可能是飲片在制劑過(guò)程中（如高溫提取、濃縮等），某些成分受熱相互作用或直接轉(zhuǎn)化生成了新物質(zhì)。

3.2 配方顆粒與傳統(tǒng)湯劑比較

絕大多數(shù)研究表明中藥配方顆粒與湯劑所含化學(xué)成分基本一致，有少數(shù)成分含量存在差異，針對(duì)不同指標(biāo)成分而言，中藥配方顆粒與湯劑中的含量變化各不相同。楊蓉[19]采用紫外分光光度法測(cè)定了3批大承氣湯配方顆粒與湯劑中游離蒽醌和總蒽醌的含量。結(jié)果表明，湯劑中游離蒽醌和總蒽醌的含量均稍高于配方顆粒。王杰[20]等比較六味地黃配方顆粒與傳統(tǒng)湯劑6種有效成分的量,發(fā)現(xiàn)兩者毛蕊花糖苷和尿囊素的量基本一致；馬錢(qián)苷、茯苓酸和23-乙酰澤瀉醇B的量，配方顆粒明顯高于傳統(tǒng)飲片；丹皮酚的量配方顆粒明顯低于傳統(tǒng)飲片。

分析二者成分含量差異的原因主要有：①二者制備工藝不同：如在配方顆粒制備工藝中含噴霧干燥，因此部分不耐高溫的成分含量可能會(huì)降低。②單、合煎造成的差異：合煎過(guò)程中，由于溶液內(nèi)含有更多的化學(xué)成分，這些化學(xué)成分之間會(huì)產(chǎn)生物理或化學(xué)作用，導(dǎo)致配方顆粒和傳統(tǒng)湯劑中某些成分含量不同[21]。

配方顆粒與傳統(tǒng)煎劑之間的成分含量差異是否會(huì)導(dǎo)致藥效的變化，以及配方顆粒有效組分量效關(guān)系，仍需進(jìn)一步研究與探討。針對(duì)化學(xué)成分含量差異問(wèn)題，某些配方顆粒的用量應(yīng)按比例調(diào)整以使其與湯劑等效；某些含有易揮發(fā)性等不穩(wěn)定成分的配方顆粒，應(yīng)進(jìn)行相應(yīng)工藝的優(yōu)化。

4 藥效研究

中藥配方顆粒與對(duì)應(yīng)中藥飲片組成的方劑是否存在等效性是爭(zhēng)議的熱點(diǎn)之一。現(xiàn)有非臨床與臨床藥效學(xué)研究表明，絕大多數(shù)中藥配方顆粒與湯劑的藥理作用有生物等效性，其中多數(shù)配方顆?？傮w藥效甚至優(yōu)于同劑量的傳統(tǒng)水煎劑。

隨著對(duì)中藥配方顆粒研究的深入，一些更具合理性和說(shuō)服力的藥效檢測(cè)和評(píng)價(jià)方法開(kāi)始出現(xiàn)。生物熱活性檢測(cè)方法主要考察藥物對(duì)機(jī)體的生物熱活性的影響，是刻畫(huà)中藥四性、藥材質(zhì)量評(píng)價(jià)的有效方法之一，與化學(xué)指紋圖譜聯(lián)合運(yùn)用，可作為中草藥生物活性與藥效物質(zhì)的高通量篩選模式和方法[19]。

為了克服單、合煎造成的成分差異、成分含量測(cè)定方法缺乏統(tǒng)一性、配方顆粒與傳統(tǒng)飲片的臨床等量等效關(guān)系存在較大差異等影響配方顆粒藥效學(xué)評(píng)價(jià)的瓶頸。馬露[22]等提出以中藥復(fù)方為基礎(chǔ)，通過(guò)拆方明確各藥物作用靶點(diǎn)，選取傳統(tǒng)水煎劑為參照，對(duì)相應(yīng)配方顆粒進(jìn)行藥效學(xué)等效性比較的方法。實(shí)驗(yàn)表明，此方法可避開(kāi)有關(guān)配方顆粒單煎與共煎的爭(zhēng)議，能夠?qū)ε浞筋w粒的藥效作用給予初步客觀評(píng)價(jià)。結(jié)合進(jìn)一步定量分析、生物利用度研究，可以使目前對(duì)單味配方顆粒的藥效評(píng)價(jià)，逐漸過(guò)渡為多方面綜合評(píng)價(jià)體系。

5 臨床應(yīng)用

目前中藥配方顆粒在臨床的應(yīng)用范圍相當(dāng)廣泛，尤其是兒科、婦科、內(nèi)科等。例如腦梗死患者的認(rèn)知功能障礙[23]、糖尿病周?chē)窠?jīng)病變[24]等心腦血管或神經(jīng)性疾病、小兒外感發(fā)熱[25]、痛經(jīng)[26]等；或是應(yīng)用于中醫(yī)辯證分型中,例如,脾胃濕熱型痞滿(mǎn)證[27]等。

在大多臨床實(shí)驗(yàn)研究中，均發(fā)現(xiàn)中藥配方顆粒的臨床療效高于傳統(tǒng)中藥飲片或是西藥療法，大多研究者認(rèn)為推廣中藥配方顆粒的臨床使用是有意義的。但就目前中藥配方顆粒存在的諸多問(wèn)題而言，廣大學(xué)者建議在原料藥材、飲片、生產(chǎn)工藝和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等各環(huán)節(jié)還要做許多研究工作，配方顆粒湯劑與傳統(tǒng)湯散劑是否具有等效性還需要更多的科研工作來(lái)驗(yàn)證[28]。

在臨床應(yīng)用上，由于中藥配方顆粒包裝規(guī)格的局限性，不能根據(jù)病人癥狀靈活地進(jìn)行藥物加減，不符合中醫(yī)理論和中醫(yī)臨床用藥習(xí)慣。有學(xué)者提出[29]，中藥配方顆?？膳c中藥飲片其他劑型同方使用，形成互補(bǔ)共存關(guān)系，既方便服用又體現(xiàn)中醫(yī)辨證用藥的精華。此外還需積極解決以下問(wèn)題：與傳統(tǒng)中藥飲片相比價(jià)格較高、如何有效降低服用量、配方顆粒的毒性和臨床安全性研究缺失等。長(zhǎng)此以往，中藥配方顆粒在臨床上的推廣力度將會(huì)隨著它弊端的日益改善而大幅增加。探究如何促進(jìn)中藥配方顆粒的持續(xù)發(fā)展，進(jìn)而增強(qiáng)其市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)力也尤為重要，例如調(diào)膏、霧化、熏洗、灌腸、外敷等外用方法的研究與發(fā)展。

6 發(fā)展機(jī)遇與展望

自古以來(lái)，湯劑是中藥治病的主要途徑和形式，所以中醫(yī)藥的發(fā)展不能丟掉湯劑的理論和物質(zhì)基礎(chǔ)。隨著現(xiàn)代生活習(xí)慣的改變，湯劑已難以滿(mǎn)足部分患者快捷簡(jiǎn)便的需求，因此傳統(tǒng)中藥飲片劑型一直在改進(jìn)中。中藥配方顆粒作為新劑型之一，具有以下優(yōu)勢(shì)和機(jī)遇：①相對(duì)于其他新劑型，中藥配方顆粒既可保留中藥湯劑和中醫(yī)辨證施治的精髓，又具有可大規(guī)模生產(chǎn)、質(zhì)量可控、藥效較好、調(diào)劑方便等優(yōu)點(diǎn)。②有國(guó)家政策的扶持：2015年國(guó)家食藥總局下發(fā)的《中藥配方顆粒管理辦法（征求意見(jiàn)稿）》，擬對(duì)單味中藥配方顆粒的試點(diǎn)生產(chǎn)限制性放開(kāi)。至此我國(guó)中藥配方顆粒的生產(chǎn)和銷(xiāo)售都將達(dá)到空前的規(guī)模。③臨床使用優(yōu)勢(shì)：隨著生活水平的提高和思想觀念的轉(zhuǎn)變，人們?cè)絹?lái)越關(guān)注身體健康和預(yù)防保健。化學(xué)藥物較高的不良反應(yīng)率和抗菌藥的濫用使人們開(kāi)始將目光轉(zhuǎn)向天然藥物，使得天然藥物市場(chǎng)迅速發(fā)展。中藥配方顆粒順應(yīng)了天然藥物的發(fā)展趨勢(shì)，有很好的臨床應(yīng)用前景。

綜上所述，中藥配方顆粒發(fā)展至今已在各個(gè)方面取得了顯著的成果，其優(yōu)點(diǎn)也是明顯的，未來(lái)數(shù)年將是配方顆粒產(chǎn)業(yè)迅猛發(fā)展的時(shí)期。但是需要明確的是，中藥配方顆粒只是傳統(tǒng)飲片的補(bǔ)充形式，中藥配方顆粒的發(fā)展一定要在中醫(yī)藥理論的指導(dǎo)下進(jìn)行，并且要對(duì)中藥配方顆粒的生產(chǎn)和銷(xiāo)售嚴(yán)加管理，防止部分不法之徒唯經(jīng)濟(jì)效益而盲目生產(chǎn)或進(jìn)行詐騙。與此同時(shí)，只有通過(guò)優(yōu)化工藝、提高標(biāo)準(zhǔn)、加強(qiáng)監(jiān)管、完善制度等多種措施，逐步解決存在問(wèn)題，并不斷的改進(jìn)完善，才能使中藥配方顆粒更好地服務(wù)于人們，走進(jìn)大眾視野，走向國(guó)際。