王祖華，李龍龍，高麗娟，周亞蘭，劉 立

(1.甘肅衛(wèi)生職業(yè)學(xué)院，甘肅 蘭州 730010； 2.甘肅中醫(yī)藥大學(xué)，甘肅 蘭州 730030)

抑郁癥是復(fù)雜的慢性精神障礙疾病，影響全球約1.2億人，造成嚴(yán)重的社會(huì)和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。2010年，抑郁癥排名第二，占全球疾病的8.2%。 WHO的預(yù)測(cè)顯示，到2030年，抑郁癥將成為全球疾病負(fù)擔(dān)的首要原因(WHO文件EB130/9,2011)[1]。雖然眾多學(xué)者對(duì)抑郁癥進(jìn)行了廣泛的調(diào)查和研究，但導(dǎo)致抑郁癥的確切神經(jīng)生物過(guò)程尚未被完全闡明，仍是醫(yī)學(xué)研究的熱點(diǎn)問(wèn)題之一。

1 西醫(yī)學(xué)對(duì)抑郁癥發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識(shí)

1.1 單胺類遞質(zhì)假說(shuō)

上世紀(jì)五十年代，抑郁癥的單胺不平衡假說(shuō)強(qiáng)調(diào)了單胺類神經(jīng)遞質(zhì)在突觸裂隙中的重要作用。目前，廣泛認(rèn)為多巴胺(DA)、去甲腎上腺素(NE)、五羥色胺(5-HT)參與中樞神經(jīng)系統(tǒng)的生理反應(yīng)，其在腦內(nèi)的含量水平與抑郁癥的發(fā)病密切相關(guān)[2-4]。5-HT由色氨酸脫羧和羥化而成，主要分布于松果體和下丘腦，主要參與大腦的情緒調(diào)節(jié)，含量的降低可導(dǎo)致抑郁的表現(xiàn)[5]。研究[2]表明：抑郁癥的發(fā)生與 5-HT及5-HT亞型表達(dá)異常關(guān)系密切。研究[6]發(fā)現(xiàn)：使用利血平耗竭5-HT、NE的含量可導(dǎo)致抑郁癥，同時(shí)抑郁癥患者腦脊液中NE 的主要產(chǎn)物3-甲氧基 4-羥基苯乙二醇含量下降，反映NE的含量降低。還有文獻(xiàn)[7]報(bào)道：抑郁癥發(fā)病與外側(cè)韁核的激活相關(guān)。在動(dòng)物模型和患者中均可見(jiàn)抑郁伴隨外側(cè)韁核的活性增加，其激活主要是通過(guò)對(duì) DA 能神經(jīng)元活性的抑制。還有研究[4]表明: DA 可以改善部分單相抑郁患者的抑郁狀態(tài)。目前，抑郁癥的治療主要以5-HT 、DA或 NE為靶點(diǎn)，通過(guò)調(diào)節(jié)腦組織單胺類遞質(zhì)來(lái)進(jìn)行抗抑郁治療。

1.2 腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子

腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(BDNF)主要為海馬、新皮層、杏仁核和大腦前額葉等腦區(qū)提供營(yíng)養(yǎng)支持，影響其結(jié)構(gòu)和功能，調(diào)節(jié)神經(jīng)元的可塑性。大鼠慢性應(yīng)激實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)：大鼠中樞BDNF mRNA水平減少，海馬CA3區(qū)BDNF的表達(dá)、在齒狀回顆粒細(xì)胞層的表達(dá)出現(xiàn)降低[8]。Lee 等[9]研究表明：重性抑郁障礙患者血清 BDNF 水平較正常對(duì)照組顯著降低。Kim[10]采用抗抑郁藥氟西汀40 μg/g治療腦缺血抑郁模型大鼠后，發(fā)現(xiàn)其海馬CA1區(qū)的BDNF表達(dá)水平顯著增加，可達(dá)到近正常水平。

1.3 免疫細(xì)胞因子

隨著免疫學(xué)研究的發(fā)展，學(xué)者發(fā)現(xiàn)活化的免疫細(xì)胞因子參與中樞神經(jīng)系統(tǒng)并影響行為。臨床研究發(fā)現(xiàn)：抑郁癥患者血清中白細(xì)胞介素1(IL-1)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)等細(xì)胞因子水平較健康人顯著降低[11]，中樞系統(tǒng)中促炎因子白細(xì)胞介素1β(IL-1β)、白細(xì)胞介素6(IL-6)、α-干 擾 素(IFN-a)、 TNF-α等表達(dá)也顯著升高[12]。研究發(fā)現(xiàn)：IL-1、IL-6等細(xì)胞因子可激活吲哚胺 2，3 雙加氧酶(IDO)，并通過(guò)IDO將5-HT的前體色氨酸轉(zhuǎn)化為犬尿氨酸，從而使 5-HT 的合成顯著下降[13]，導(dǎo)致機(jī)體出現(xiàn)抑郁癥狀。四氫生物蝶呤(BH4) 是酪氨酸激酶的重要輔助因子，是DA合成的重要限速酶。何曉燕等[14]發(fā)現(xiàn)帕羅西汀可降低抑郁癥患者IL-1、IL-6水平，提示IL-1、IL-6水平與抑郁癥的發(fā)病密切相關(guān)。研究[15]發(fā)現(xiàn)：免疫細(xì)胞因子還可通過(guò)激活一氧化氮以降低DA和BH4 的合成水平。炎癥因子還可通過(guò) P38撕裂原活化蛋白激酶(MAPK) 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路和胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶通路，增加膜對(duì)5-HT、DA和NE的轉(zhuǎn)運(yùn)活性，調(diào)節(jié)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的再攝取[16]。而再攝取可使突觸間的中樞神經(jīng)遞質(zhì)的濃度降低，進(jìn)而導(dǎo)致或加重抑郁癥。綜上所述，抑郁癥的發(fā)病與免疫細(xì)胞因子密切相關(guān)。

2 中醫(yī)學(xué)對(duì)抑郁癥發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識(shí)

抑郁癥屬中醫(yī)學(xué)“郁證”范疇。郁證是由情志不疏、氣機(jī)郁滯所致，以心情抑郁、情緒不寧、胸部滿悶、脅肋脹痛，或易怒喜哭，或咽中如有異物梗塞等癥為主要臨床表現(xiàn)，常見(jiàn)于西醫(yī)學(xué)的焦慮癥、抑郁癥、癔癥、神經(jīng)衰弱、更年期綜合征及反應(yīng)性精神病等[17]。病名首見(jiàn)于《醫(yī)學(xué)正傳·郁證》。早在《素問(wèn)·六元正紀(jì)大論篇》就有“木郁達(dá)之，火郁發(fā)之，土郁奪之，金郁泄之，水郁折之”的五氣之郁的論述。朱震亨的《丹溪心法·六郁》中有“氣血沖和，萬(wàn)病不生，一有怫郁，諸病生焉。故人生諸病，多生于郁”的論述，強(qiáng)調(diào)了郁在疾病發(fā)生過(guò)程中的作用，并首倡“六郁”之說(shuō)。《素問(wèn)·宣明五氣篇》曰：“精氣并于心則喜，并于肺則悲，并于肝則憂，并于脾則畏，并于腎則恐。”

2.1 從心論治

《素問(wèn)·靈蘭秘典論篇》曰: “心者，君主之官，神明出焉。”《素問(wèn)·邪客篇》曰: “心者，五臟六腑之大主也，精神之所舍也?！毙牟厣?，主神志。神志是指人的情緒、思維及記憶等功能。若心主神志的生理功能異常，則出現(xiàn)精神恍惚，精神萎靡不振，心悸，失眠，健忘，反應(yīng)遲鈍，無(wú)心做事，情緒低落，厭世、自殺情緒等。

2.2 從肺論治

《素問(wèn)·至真要大論篇》曰: “諸氣膹郁，皆屬于肺”“肺為五臟華蓋”，意即肺主氣、司呼吸，為宗氣出入之所、氣機(jī)升降之樞。肺主一身之氣，一是參與宗氣的生成，二是調(diào)節(jié)全身的氣機(jī)。若肺氣虛則出現(xiàn)神疲體倦、聲低懶言、少思懶動(dòng)等癥狀。肺氣宣發(fā)，濁氣得以呼出； 肺氣肅降，清氣得以吸入。 肺的宣發(fā)和肅降運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)有序，則各臟腑、經(jīng)絡(luò)之氣的升降、出入運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)。若外邪襲表犯肺，肺氣失宣；或內(nèi)傷及肺，肺氣失于宣降，皆可致肺氣郁閉，宣肅失職，氣機(jī)失暢，發(fā)為郁證。清代季楚重從肺氣的升降失司來(lái)論郁證，認(rèn)為: “郁者，清氣不升，濁氣不降也。然清濁升降，皆出于肺，使太陰失治節(jié)之令，不惟生氣不升，收氣亦不降，上下不交，而郁成矣。”《素問(wèn)·陰陽(yáng)應(yīng)象大論篇》 載肺“在志為憂”,《素問(wèn)·宣明五氣篇》 則說(shuō)“精氣并于肺則悲”，意即肺在志為憂(悲)。若肺氣虛則出現(xiàn)情緒低落、悲傷憂愁等表現(xiàn)。

2.3 從肝論治

《素問(wèn)·藏氣發(fā)時(shí)論篇》曰：“肝病者……令人善怒?！备螝馄胶?、氣機(jī)疏暢對(duì)維持情緒十分重要?！端貑?wèn)·六節(jié)藏象論篇》稱肝為“罷極之本”。肝在體合筋，肝失疏泄，氣血不和，筋失所養(yǎng)，則運(yùn)動(dòng)能力減退，動(dòng)作遲緩，記憶力減退，易疲勞，出現(xiàn)懶惰、無(wú)力做事等癥狀。張景岳“因郁致病”“因病致郁”的理論充分揭示了肝郁與情志的密切關(guān)系[18]。目前，抑郁癥的中醫(yī)學(xué)研究主要以肝論治為主流。如孫玉榮等[19]以肝論治抑郁癥，發(fā)現(xiàn)柴胡能明顯上調(diào)抑郁癥大鼠海馬區(qū)BDNF的表達(dá)。郭曉玲等[20]從肝論治用逍遙散治療抑郁癥小鼠，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：逍遙散能明顯改善抑郁小鼠的行為學(xué)，提高海馬區(qū)4P50scc蛋白表達(dá)，改善小鼠的抑郁癥狀。嚴(yán)燦等[21]發(fā)現(xiàn)加味四逆散能夠促進(jìn)抑郁癥大鼠海馬DG區(qū)神經(jīng)細(xì)胞的增殖，并可能通過(guò)增強(qiáng)BDNF的表達(dá)來(lái)明顯改善小鼠的行為學(xué)。姜睿等[22]研究了柴胡疏肝散加減對(duì)腦梗死后抑郁患者血清細(xì)胞因子的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：患者血清CRP、IL-6及 TNF-α 水平均降低，血清BDNF水平顯著升高。劉超[23]運(yùn)用柴胡舒肝散聯(lián)合西藥治療抑郁癥患者，結(jié)果：觀察組治療后IL-2和TNF-α水平低于對(duì)照組(P<0.05)；觀察組治療后5-HT水平高于對(duì)照組(P<0.05)。以上從實(shí)驗(yàn)和臨床研究?jī)蓚€(gè)方面證實(shí)了從肝指導(dǎo)治療抑郁癥的正確性。

3 基于“先天、后天”理論的抑郁癥的認(rèn)識(shí)及研究進(jìn)展

3.1 先天之本與抑郁癥的關(guān)系

腎為先天之本，主骨生髓，上通于腦?！端貑?wèn)·五臟生成篇》中提到“諸髓者，皆屬于腦”“腎藏精，精生髓，髓養(yǎng)骨，骨生髓，聚髓為腦”“腎主智，腎虛則智不足”。《醫(yī)方集解》曰：“人之精與志，皆藏于腎，腎精不足則腎氣衰，不能上通于心，故迷惑善忘也?！碧迫荽ā秲?nèi)經(jīng)精義》記載：“益腎生精，化為髓，而藏之于腦中?！薄夺t(yī)學(xué)心悟》亦有“腎主智，腎虛則智不足”的記載?！鹅`樞·海論》指出：“髓海不足，則腦轉(zhuǎn)耳鳴，脛酸眩冒，目無(wú)所見(jiàn)，懈怠安臥。”腎為封藏之本，主要藏先天之精?！端貑?wèn)·金匱真言論篇》曰：“夫精者，身之本也。”精是構(gòu)成人體和維持人體生命活動(dòng)的基本物質(zhì)基礎(chǔ)，是生命之源，也是臟腑、形體、官竅功能的物質(zhì)基礎(chǔ)。腎精充足，上養(yǎng)腦髓，腦髓充足，則有神志清楚、思維正常、雙目有神、表情靈活、反應(yīng)靈敏、行動(dòng)敏捷、語(yǔ)言流利等正常生理表現(xiàn)。若腎精不足，腦髓失養(yǎng)，則出現(xiàn)表情呆滯、記憶減退、情緒低落、少言懶動(dòng)、無(wú)心做事、愉悅感喪失等癥狀。

腎為一身陰陽(yáng)之本。腎陽(yáng)又稱元陽(yáng)、真陽(yáng)、真火，為人體陽(yáng)氣之本，對(duì)全身各個(gè)臟腑組織起著溫煦和推動(dòng)作用?！毒霸廊珪?shū)》曰：“五臟之陽(yáng)氣，非此不能發(fā)?！薄端貑?wèn)·生氣通天論篇》曰：“陽(yáng)氣者，精則養(yǎng)神，柔則養(yǎng)筋?！薄饵S帝內(nèi)經(jīng)》還指出“陽(yáng)主動(dòng)”。腎陽(yáng)為人體陽(yáng)氣的根本，動(dòng)力之源。若腎陽(yáng)不足，不能鼓動(dòng)一身之陽(yáng)氣，則可表現(xiàn)為精神萎靡、情緒低落、少言懶動(dòng)、疲乏無(wú)力、無(wú)心做事等癥狀。有文獻(xiàn)[24]報(bào)道，用氫化可的松造成的陽(yáng)虛模型大鼠的大腦組織中 NE、DA與正常組比較明顯下降。王鈺等[25]用經(jīng)典補(bǔ)腎益精方還少膠囊觀察抑郁癥小鼠，發(fā)現(xiàn)該藥能顯著增加中樞5-HT和NE含量,改善小鼠抑郁狀態(tài)。李麗[26]發(fā)現(xiàn)：腎陰虛患者血清IL-6、TNF-α水平顯著高于健康人。馮興中等[27]研究發(fā)現(xiàn)：腎陰虛患者的血清CD3、CD4水平顯著降低，CD8顯著升高，CD4/CD8比例顯著下降。腎虛可出現(xiàn)中樞神經(jīng)遞質(zhì)5-HT、DA、NE等與抑郁癥有關(guān)的指標(biāo)表達(dá)下降，并伴有免疫指標(biāo)的改變；因此，腎虛是抑郁癥發(fā)病機(jī)制之一。

3.2 后天之本與抑郁癥的關(guān)系

脾為后天之本，位居中焦，為氣機(jī)升降之樞紐，又為生化之源，主運(yùn)化和升清。脾運(yùn)化水谷精微，化生氣血津液，營(yíng)養(yǎng)全身。脾氣主升，水谷之精氣依賴脾氣上升而轉(zhuǎn)輸頭目。脾氣健運(yùn)，則氣血生化有源，臟腑、經(jīng)絡(luò)、四肢百骸，以及筋肉皮毛等組織能得以營(yíng)養(yǎng)而發(fā)揮其正常的生理功能。若脾虛運(yùn)化失健，氣血化生乏源，氣不足無(wú)以鼓動(dòng)，血不足無(wú)以養(yǎng)神，則氣血虧虛，心血不足，心神失養(yǎng)，可出現(xiàn)情緒低落、疲乏無(wú)力、失眠健忘、多思、無(wú)心做事等癥狀。脾在志為思，思慮過(guò)度，或所思不遂，思則氣結(jié)，從而影響氣的正常運(yùn)行，導(dǎo)致脾氣郁結(jié)，運(yùn)化失常。《靈樞·本病論》曰: “人憂愁思慮即傷心。”《素問(wèn)·舉痛論篇》曰：“思則氣結(jié)。”脾與心神密切相關(guān)，即“思處于心，而脾應(yīng)之”。脾主思、主意的功能失常，可出現(xiàn)注意力不集中、思維遲鈍、無(wú)心做事等抑郁癥狀?！端貑?wèn)·遺篇》曰：“脾者，諫議之官，知周出焉。”《類經(jīng)》曰：“脾藏意，神志未定，意能通之，故為諫議之官。慮周萬(wàn)事，皆由乎意，故智周出焉。若意有所著，思有所傷，勞倦過(guò)度，則脾神散失矣?！盵28]故脾為諫議之官，協(xié)助心君調(diào)節(jié)人的情志、智慧活動(dòng)[29]。近年來(lái)，以脾論治抑郁癥的研究也有報(bào)道：劉立教授[30-31]通過(guò)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)：健脾經(jīng)典方歸脾湯能提高抑郁小鼠中樞 5-HT、NE、DA、5-羥吲哚乙酸(5-HIAA) 遞質(zhì)的含量，能明顯改善抑郁狀態(tài)小鼠的認(rèn)知、情緒、記憶、行為等。李曉紅等[32]發(fā)現(xiàn)慢性應(yīng)激所致肝郁脾虛證模型大鼠下丘腦NE、5-HT、DA、5-HIAA的含量顯著降低。李玉波等[33]發(fā)現(xiàn)CUMS組抑郁癥肝郁脾虛證大鼠海馬、血清和小腸組織的5-HT水平較正常組大鼠顯著下降。韋祎等[34]發(fā)現(xiàn)脾虛小鼠模型與正常對(duì)照組比較，IL-2、IL-6降低(P<0.05)，TNF-α降低(P< 0.01)。 劉立教授[35]發(fā)現(xiàn)歸脾湯可以改善外周血T細(xì)胞亞群的CD4+、CD8+的表達(dá)均上升，提高小鼠免疫功能。脾虛可出現(xiàn)中樞神經(jīng)遞質(zhì)5-HT、DA、NE等與抑郁癥有關(guān)的指標(biāo)表達(dá)下降，并伴有免疫指標(biāo)的改變，因此脾虛是抑郁癥發(fā)病的機(jī)制之一。

4 討 論

在中醫(yī)學(xué)對(duì)抑郁癥的研究中，雖然以“肝論治”、疏肝解郁治療是主流，但基于“先天、后天”理論，從“脾、腎論治”，健脾、補(bǔ)腎、填精治療抑郁癥的探討和研究有了后來(lái)者居上的趨勢(shì)。腎為先天之本，脾為后天之本，脾、腎兩臟功能正常是人體生命活動(dòng)之根本保障。先天與后天相互資生，脾之陽(yáng)氣必須借助腎陽(yáng)的溫煦，始能健運(yùn)；腎中精氣，又賴脾運(yùn)化的水谷精微充養(yǎng)。若腎精不足則腦髓不足；若脾失健運(yùn)，氣血化生乏源，則可造成腦髓失養(yǎng)。精血同源為先、后天理論的核心。脾、腎虛型小鼠模型的中樞神經(jīng)遞質(zhì)5-HT、DA、NE等與抑郁癥有關(guān)的指標(biāo)均出現(xiàn)表達(dá)下降，并伴有免疫指標(biāo)的改變，說(shuō)明了抑郁癥的發(fā)病和脾、腎密切相關(guān)。

因此，精、氣、髓是與腦相關(guān)的3個(gè)重要環(huán)節(jié)。中醫(yī)學(xué)所指的“腦髓”的現(xiàn)代生物學(xué)基礎(chǔ)是腦內(nèi)神經(jīng)元、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子及神經(jīng)遞質(zhì)。髓海不足則會(huì)出現(xiàn)腦內(nèi)神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子減少、神經(jīng)元大量萎縮和丟失，以及5-HT、DA、HE等神經(jīng)遞質(zhì)的生成或代謝紊亂[36]。腎虛是導(dǎo)致髓海不足的重要原因，通過(guò)補(bǔ)腎填髓可以防治腦神經(jīng)元衰老、凋亡，糾正中樞神經(jīng)遞質(zhì)的紊亂，從而發(fā)揮抗抑郁的作用。脾為氣血化生之源，是腎精的重要來(lái)源，通過(guò)健脾益氣可改善記憶、行為、情緒和提高免疫功能，起到抗抑郁的作用?；谝陨系膶?shí)驗(yàn)和討論，“先天不足、后天失養(yǎng)”是抑郁癥發(fā)病的重要機(jī)制，補(bǔ)腎填精、健脾益氣應(yīng)該為中醫(yī)學(xué)抗抑郁癥治療的原則中繼舒肝解郁后的又一重要治療原則。

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