黃野，李紅昌，陳亞峰，高磊 綜述 奉典旭 校審

（1. 安徽醫(yī)科大學(xué)上海普陀中心臨床學(xué)院，上海200062；2. 上海市普陀區(qū)中心醫(yī)院 普通外科，上海 200062）

急性胰腺炎（acute pancreatitis，AP）是指多種病因引起的胰酶激活，繼以胰腺局部炎癥反應(yīng)為主要特征，伴或不伴有其他器官功能改變的疾病。臨床上，大多數(shù)患者的病程呈自限性，20%～30%患者臨床經(jīng)過兇險(xiǎn)，總體病死率為5%～10%，其中重癥急性胰腺炎（SAP）患者的病死率可達(dá)到30%[1]。AP作為一種常見的臨床重癥，有較高的發(fā)病率和病死率，由于缺乏對(duì)其發(fā)病機(jī)制的深入了解，臨床上也沒有確切有效的治療方法[2]。大量動(dòng)物實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ捅砻?，AP的發(fā)生和發(fā)展涉及胰蛋白酶原的激活、受損的自噬和不受控制的炎癥反應(yīng)。疾病的嚴(yán)重程度取決于炎癥反應(yīng)以及胰蛋白酶激活的狀況，受損的自噬則可能會(huì)促進(jìn)胰腺腺泡細(xì)胞內(nèi)胰蛋白酶原的激活以及炎癥反應(yīng)的加劇。通過研究自噬在AP發(fā)展中的作用，可能為治療或降低胰腺炎嚴(yán)重程度提供新的靶點(diǎn)[3]。

1 自噬的分子機(jī)制

自噬作為一種進(jìn)化上保守的細(xì)胞溶酶體降解過程，參與細(xì)胞內(nèi)各種生理過程，降解體內(nèi)的蛋白質(zhì)以及受損的細(xì)胞器，在細(xì)胞缺乏營(yíng)養(yǎng)時(shí)可維持細(xì)胞的基本生存[4]。它的功能障礙與許多人類疾病，如癌癥、肝臟疾病、心臟疾病、神經(jīng)退行性病變、傳染病以及AP等密切相關(guān)[5]。自噬主要有3種類型，分別為：⑴ 微自噬（microautophagy）；⑵ 巨自噬（macro-autophagy）；⑶ 分子伴侶介導(dǎo)的自噬（chaperone mediated autophagy，CMA）。其中巨自噬是研究最多的途徑，是涉及到多個(gè)囊泡相互融合的多步驟過程[6]。細(xì)胞中需要清除的蛋白質(zhì)或細(xì)胞器等首先被稱為“隔離膜”的囊泡所包饒，其來源主要包括質(zhì)膜、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、線粒體等，并在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、線粒體接觸位置和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、高爾基體間形成雙層膜結(jié)構(gòu)即自噬體[7-8]。自噬體最終與溶酶體融合形成自噬溶酶體，溶酶體水解酶降解自噬體中包裹的物質(zhì)并將其釋放到細(xì)胞質(zhì)中[9]。微自噬是一種選擇性或非選擇性的胞漿成分或細(xì)胞器被溶酶體直接吞噬的過程[10]。CMA只存在于哺乳動(dòng)物之中，具有一定的選擇性，通過熱休克蛋白70（heat shock cognate protein 70，Hsc70）作為分子伴侶靶向特異性蛋白質(zhì)來進(jìn)行降解。Hsc70可識(shí)別帶有KFERQ線性肽序列，通過溶酶體相關(guān)膜蛋白2a（lysosome-associated membrane protein type2a，LAMP-2a）將蛋白質(zhì)運(yùn)送到溶酶體腔中降解[11]。以下介紹的自噬沒有特指一般均為巨自噬。

自噬在酵母細(xì)胞和哺乳動(dòng)物之間是高度保守的，現(xiàn)今已在酵母細(xì)胞中鑒定出超過37個(gè)自噬相關(guān)基因（autophagyrelated gene，Atg）[12]。自噬體的形成是涉及由E1樣激活酶，類E2結(jié)合酶和E3樣連接酶組成的兩個(gè)泛素樣共軛系統(tǒng)的分級(jí)過程。在第一個(gè)共軛系統(tǒng)Atg12中，通過E2樣酶Atg10從E1樣酶Atg7轉(zhuǎn)移泛素樣蛋白（ubiquitinlike protein，UBL），以形成與Atg5的共價(jià)連接。形成的Atg12-Atg5綴合物可與Atg16或Atg16L1形成復(fù)合物。第二個(gè)共軛系統(tǒng)涉及一組來自Atg8的UBL蛋白[13]，或由微管相關(guān)蛋白輕鏈3（microtubuleassociated protein light chain3，LC3）組成的哺乳動(dòng)物Atg8樣蛋白家族，以及γ-氨基丁酸受體相關(guān)蛋白（GABARAP）和高爾基體相關(guān)的ATPase增強(qiáng)劑(GATE-16)[14]。兩套系統(tǒng)參與自噬膜的形成，包裹靶蛋白后形成自噬小體。由于Atg12-Atg5-Atg16L1復(fù)合體具有形成LC3-II的E3樣連接酶活性，所以兩個(gè)綴合系統(tǒng)之間存在串?dāng)_，對(duì)自噬體的形成存在一定影響。敲除基本的自噬基因，如Atg5或Atg7，可防止自噬體的形成，因此可用于模擬自噬缺陷狀態(tài)。自噬空泡形成自噬體，自噬體與溶酶體形成自噬溶酶體，這些過程都是涉及囊泡間的融合，在這些囊泡融合事件存在幾個(gè)重要的介質(zhì)，如Rab7，UVRAG，Beclin-1，hvps34，hvps15和SNARE蛋白，相關(guān)蛋白的表達(dá)也會(huì)導(dǎo)致自噬水平的改變。除了經(jīng)典的自噬途徑中之外，還存在一種非典型的自噬途徑，使用相同的基本自噬機(jī)制，例如自噬Atg5獨(dú)立介導(dǎo)線粒體的氧化磷酸化[15]。細(xì)胞自噬的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制十分復(fù)雜，主要分為依賴mTOR途徑和不依賴mTOR途徑[16]，mTOR是指非典型絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，可整合多條信號(hào)通路，在細(xì)胞生長(zhǎng)、能量代謝等多方面起著重要作用。在依賴mTOR途徑中，mTOR的激活可高度磷酸化Atg13，降低其與Atg1的親和力,進(jìn)而抑制自噬，反之則促進(jìn)自噬的發(fā)生。自噬在生物體內(nèi)廣泛存在，尤其是在機(jī)體受到外界刺激，需要緊急動(dòng)員時(shí)，自噬的作用顯現(xiàn)的更為顯著。而當(dāng)自噬相關(guān)基因表達(dá)受到抑制或相關(guān)信號(hào)通路被阻斷之后，將會(huì)促進(jìn)疾病的發(fā)生[17]。自噬在胰腺炎中表現(xiàn)的更為明顯。

2 AP中的自噬

2.1 自噬與胰蛋白酶原激活

生理上，胰腺腺泡細(xì)胞分泌大量胰蛋白，在饑餓時(shí)即具有相對(duì)較高的基礎(chǔ)水平的自噬，并且在胰蛋白酶原合成分泌過程中，為了使內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、線粒體、高爾基體以及溶酶體等細(xì)胞器能夠更好的相互協(xié)調(diào)作用，可能需要更多的去除損傷或缺陷的細(xì)胞器[18]。在AP早期，其病理變化主要發(fā)生在胰腺腺泡細(xì)胞內(nèi)，腺泡細(xì)胞內(nèi)胰蛋白酶原大量激活是AP發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵，腺泡細(xì)胞的損傷程度也決定著AP的病情進(jìn)展與預(yù)后情況。研究發(fā)現(xiàn)，在AP早期胰腺高度激活表達(dá)一種跨膜蛋白即空泡膜相關(guān)蛋白（vacuole membrane protein 1，VMP1），VMP1促進(jìn)胰腺腺泡內(nèi)大量雙層膜結(jié)構(gòu)的空泡狀囊泡的生成，胰蛋白酶原的激活主要發(fā)生在這些空泡中。后期發(fā)現(xiàn)這些空泡上存在自噬標(biāo)志物L(fēng)C3-II，并且空泡內(nèi)存在大量未分解蛋白質(zhì)及胰蛋白酶[19]。Vaccaro等[20]的實(shí)驗(yàn)表明，在哺乳動(dòng)物中VMP1可促進(jìn)自噬的發(fā)生，并且可以招募LC3的表達(dá)，通過誘導(dǎo)自噬可見VMP1表達(dá)，因此VMP1被認(rèn)為是自噬起始階段相關(guān)的膜蛋白，而在誘導(dǎo)AP早期即出現(xiàn)VMP1以及空泡的形成，提示其可能是胰腺炎與胰蛋白酶原激活的機(jī)制之一。Antonucci等[21]通過實(shí)驗(yàn)，使自噬相關(guān)基因5（Atg5）失活以及敲除小鼠自噬相關(guān)基因7（Atg7）抑制自噬，發(fā)現(xiàn)腺泡內(nèi)空泡數(shù)量降低，酶原顆粒激活水平也隨之下降，提示AP早期自噬可能誘發(fā)胰蛋白酶原的激活。研究發(fā)現(xiàn)饑餓處理的小鼠，其胰腺組織內(nèi)誘導(dǎo)出現(xiàn)大量自噬，但是卻并沒有出現(xiàn)AP樣改變，證明正常自噬并不會(huì)導(dǎo)致胰腺炎的發(fā)生。與饑餓誘導(dǎo)的自噬相比，AP時(shí)自噬空泡更大更多，同時(shí)伴隨著LC3-II的增加，通常認(rèn)為受損的自噬導(dǎo)致了胰腺腺泡內(nèi)大量異常自噬空泡的堆積以及AP的發(fā)生[22]。自噬受損導(dǎo)致的胰蛋白酶原的激活機(jī)制至少存在兩種，溶酶體組織蛋白水解酶平衡的失調(diào)，以及溶酶體相關(guān)膜蛋白（lysosome associated membrane proteins，LAMPs）的異常表達(dá)。大量研究[23]表明AP時(shí)，自噬通路受到影響，其最主要的原因在于溶酶體活性的改變，尤其是組織蛋白水解酶的減少，主要表現(xiàn)在組織蛋白酶加工損傷，成熟的組織蛋白酶數(shù)量減少。AP時(shí)組織蛋白水解酶B（cathepsinB，CatB）與組織蛋白水解酶L（cathepsinL，CatL）在胰蛋白酶原的激活上存在截然相反的作用。Wartmann等[24]研究表明，溶酶體組織蛋白水解酶L可以使胰蛋白酶原以及胰蛋白酶失活。而在Hashimoto等[25]的試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)溶酶體CatB可以水解胰蛋白酶原為胰蛋白酶。在敲除CatB基因的小鼠研究中發(fā)現(xiàn)，CatB敲除的AP小鼠酶原激活和細(xì)胞壞死量明顯減少[26]。在CatL基因敲除的小鼠中自噬對(duì)酶原降解水平降低[27]，當(dāng)自噬損傷時(shí)，組織蛋白水解酶活性下降，成熟的CatB與CatL減少，活性下降[28]，CatL活性下降較CatB更為顯著，兩者比例失調(diào)，CatL無法拮抗CatB的作用，使得溶酶體中胰蛋白酶增多，并自噬空泡中積累激活，引起AP發(fā)生。LAMPs主要在調(diào)節(jié)溶酶體與其他細(xì)胞器的融合和自噬體轉(zhuǎn)變?yōu)樽允扇苊阁w的過程中發(fā)揮重要作用。自噬在正常胰腺細(xì)胞中可以通過自噬體與溶酶體的結(jié)合清除異常激活的胰蛋白酶[29]，從而保護(hù)胰腺細(xì)胞免受損傷。Fortunato等[30]發(fā)現(xiàn)在AP胰腺腺泡細(xì)胞中，自噬溶酶體的數(shù)量并沒有隨著自噬體數(shù)量上升，并且還伴隨著LAMP-2的缺失。腺泡細(xì)胞中自噬途徑相關(guān)基因LAMP2的缺失缺陷的，導(dǎo)致胰腺自噬受損并引起胰腺胰蛋白酶原激活，腺泡細(xì)胞變性，以及炎癥反應(yīng)，從而引起AP發(fā)生[31]。

2.2 自噬與炎癥反應(yīng)

炎癥反應(yīng)作為AP發(fā)生發(fā)展的重要特征，炎癥反應(yīng)在一定程度上決定了AP的嚴(yán)重程度。AP中，受損的胰腺細(xì)胞釋放多種炎性因子，進(jìn)而引起炎性細(xì)胞的浸潤(rùn)，炎癥因子間的級(jí)聯(lián)放大效應(yīng)進(jìn)一步導(dǎo)致胰腺腺泡細(xì)胞的壞死?？梢姡鹊鞍酌冈募せ畈⒉皇茿P中唯一的重要因素，敲除小鼠胰蛋白酶原基因，炎癥仍然會(huì)引起AP的發(fā)生，證實(shí)炎癥反應(yīng)在AP發(fā)展中起著重要作用[32]。自噬具有廣泛的免疫功能，從細(xì)胞自主防御到復(fù)雜多細(xì)胞免疫應(yīng)答的協(xié)調(diào)。解決感染和避免自身免疫需要有效和及時(shí)的自噬和途徑感知免疫環(huán)境之間的溝通。最近的文獻(xiàn)表明，各種免疫調(diào)節(jié)劑誘導(dǎo)或抑制自噬。免疫信號(hào)級(jí)聯(lián)通過自噬調(diào)節(jié)也越來越清楚，并且在強(qiáng)大的免疫應(yīng)答后恢復(fù)體內(nèi)平衡依賴于該途徑。重要的是，非典型形式的自噬在介導(dǎo)AP炎癥免疫反應(yīng)中的例子是普遍的?？梢酝ㄟ^對(duì)自噬和炎癥信號(hào)級(jí)聯(lián)之間的機(jī)制闡釋，為治療AP提供新的希望[33]。在正常細(xì)胞的生命活動(dòng)過程中，自噬活動(dòng)可通過吞噬清除炎性小體的免疫學(xué)作用、活性氧以及抑制炎性因子的激活等多個(gè)方面進(jìn)而抑制炎癥反應(yīng)的產(chǎn)生與發(fā)展。自噬對(duì)免疫反應(yīng)的影響是十分復(fù)雜的，自噬可以通過調(diào)節(jié)病原體清除，抗原呈遞以及先天和適應(yīng)性免疫應(yīng)答來促進(jìn)或減少炎癥[34]。一般來說，自噬可以通過清除內(nèi)源性的炎性因子產(chǎn)生的幾種炎性組分，如NLRP3，以減少炎性小體的形成，抑制其分泌表達(dá)IL-1β以及IL-18和高遷移率族蛋白（HMGB1）等。然而在AP中，一旦炎性小體被激活，自噬受損，炎性小體無法及時(shí)的被清除，炎癥小體過度堆積從而導(dǎo)致炎癥疾病的發(fā)生[35]，炎性小體的過度堆積，導(dǎo)致IL-1β表達(dá)水平上調(diào)，上調(diào)的IL-1β進(jìn)一步加重自噬受損并且可以促進(jìn)胰蛋白酶原的激活，從而進(jìn)一步加重AP的發(fā)生發(fā)展[36]。自噬抑制炎癥因子的表達(dá)，特別是通過消除促進(jìn)NF-κB活化的銜接蛋白p62/SQSTM1[37]。AP中，自噬受到激活但是無法完成，導(dǎo)致自噬受損。在自噬受損的細(xì)胞中，p62無法被自噬溶酶體降解，p62的大量堆積引起了NF-κB的過度激活[38]。NF-B信號(hào)通路被激活后，促進(jìn)機(jī)體釋放炎癥反應(yīng)因子TNF-α等，TNF-α可以誘導(dǎo)胰蛋白酶原的激活，以及細(xì)胞程序性壞死[39]。另一方面，IKK作為NF-κB信號(hào)通路的主要調(diào)節(jié)者，通過敲除IKK基因阻斷NF-κB信號(hào)通路，自噬也可以通過影響ER應(yīng)激反應(yīng)降低IκB水平并激活NF-κB[40]。引起炎癥反應(yīng)應(yīng)答以及AP?；钚匝酰╮eactive oxy gen species，ROS）在機(jī)體細(xì)胞的生命活動(dòng)中起著及其重要的作用，研究發(fā)現(xiàn)低濃度的ROS對(duì)于細(xì)胞的生長(zhǎng)代謝具有促進(jìn)作用，但是中等濃度的ROS可以通過細(xì)胞氧化應(yīng)激反應(yīng)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，并且高濃度的ROS甚至?xí)?dǎo)致細(xì)胞的壞死，從而進(jìn)一步導(dǎo)致機(jī)體的損傷。正常細(xì)胞中，ROS和自噬是調(diào)節(jié)細(xì)胞穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵因子[41]，自噬可以通過清除多余的ROS維持其在細(xì)胞內(nèi)較低的濃度保障細(xì)胞正常的生命活動(dòng)。然而在AP中，自噬受損，一方面ROS的清除受到明顯影響，ROS濃度升高，另一方面受損的自噬還可以通過線粒體自噬的損傷引起ROS大量產(chǎn)生，引起細(xì)胞大范圍的凋亡以及壞死，從而進(jìn)一步加重炎癥反應(yīng)[42]。由此可見，自噬尤其是自噬受損導(dǎo)致的炎癥反應(yīng)在AP的發(fā)生發(fā)展中占據(jù)了重要的地位。

3 結(jié) 語

綜上所述，雖然在研究AP自噬受損的作用和機(jī)制方面取得了一定的進(jìn)展，但是對(duì)于自噬如何調(diào)節(jié)腺泡細(xì)胞的這些功能卻不甚明了。對(duì)于敲除Atg5，ATG7，或LAMP2等自噬相關(guān)基因?qū)е碌淖园l(fā)性胰腺炎小鼠研究，表明自噬和溶酶體途徑缺陷有助于AP的發(fā)展，但是更重要的是確定通過哪些信號(hào)通路的調(diào)節(jié)導(dǎo)致自噬受損，自噬的不同步驟中的錯(cuò)誤如何導(dǎo)致AP，以及如何恢復(fù)胰腺細(xì)胞中的有效自噬。研究自噬導(dǎo)致的胰蛋白酶原的激活，以及研究胰腺炎發(fā)展中受損的自噬和炎癥之間的關(guān)系是非常重要的。此外，目前自噬的研究幾乎都是在腺泡細(xì)胞中進(jìn)行，對(duì)于涉及胰腺炎發(fā)病的其他細(xì)胞，如免疫或星狀細(xì)胞，自噬的作用知之甚少。對(duì)于這些細(xì)胞破壞自噬的機(jī)制以及它們?nèi)绾斡绊懸认傺椎陌l(fā)展等方面的研究，將為進(jìn)一步了解AP的發(fā)病機(jī)制提供一定的幫助。

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