文圖/中國醫(yī)藥科學記者 費 菲

偏頭痛是最常見的神經內科疾病之一，嚴重影響患者的生活工作質量，具有疼痛程度較重、易導致失能、慢性化趨勢等特點，臨床亦常見其發(fā)作后引發(fā)腦血栓、高血壓、腦出血。關于偏頭痛的病理生理學機制，相繼提出過多種學說，如敏化、皮層擴散性抑制（CSD）、三叉神經血管系統(tǒng)（TVS）損害、降鈣素基因相關肽（CGRP）等。近年來右向左分流（RLS）與偏頭痛的關系日益受到關注。2005年Schwerzmann M 等研究者在《神經病學》（Neurology）的文章報告，偏頭痛患者右向左分流（RLS）在先兆偏頭痛人群中的發(fā)生率較正常人群增加了2.5倍。但也有近期研究（2015年Kahya Eren N、2010年Garg P等）認為右向左分流（RLS）的發(fā)生率在偏頭痛與非偏頭痛人群中并無差別。由此可見，右向左分流與偏頭痛關系的結論尚存在爭議。那么，我國偏頭痛患者右向左分流的發(fā)生率如何？右向左分流是否為誘發(fā)偏頭痛的因素？因此，有必要進行大樣本、多中心研究，以明確分析偏頭痛亞型與右向左分流的相關性，并進一步分析偏頭痛患者左向右分流的流量大小和特點。

邢英琦教授等團隊2018年發(fā)表了一項中國偏頭痛患者右向左分流陽性率及分流類型的多中心-病例對照研究，由中國9家分中心共同完成。研究入組標準如下：2015年6月～ 2016年8月就診于9家分中心、18歲 ～ 65歲年齡段的偏頭痛患者與正常人群。正常人群是性格、年齡相匹配的健康志愿者，要求既往體健，無偏頭痛、無腦梗死、無暈厥等病史。偏頭痛患者嚴格根據國際偏頭痛診斷標準（ICHD-Ⅲ試行版）明確診斷為偏頭痛的患者。排除標準：經顱多普勒超聲證實存在嚴重顱內外大血管狹窄及閉塞；顳窗穿透不良，發(fā)泡試驗未經左側顳窗探測大腦中動脈；認知障礙或循環(huán)及呼吸系統(tǒng)疾病等原因無法配合標準Valsalva動作；拒絕簽署知情同意的患者。

研究方法是經顱多普勒超聲聲學造影（c-TCD）操作。多普勒超聲發(fā)泡試驗通過國產TCD設備完成（帶有栓子監(jiān)測軟件，實時的秒表、血流曲線記錄及M-模經顱多普勒超聲）。使用2MHz脈沖探頭于左側大腦中動脈（MCA）探查，使患者處于平臥位，用18G套管針穿刺右側肘靜脈，留置通路，然后接三通管。三通管分別接兩支10mL 注射器，第一支裝有9mL生理鹽水并吸入1mL空氣并回吸一滴患者血液，然后在兩個注射器間來回推注30次，使生理鹽水、空氣和血液混合均勻，成為混血激活鹽水，產生微泡（MBs）。此過程重復3次，第一次處于靜息態(tài)下，后兩次在進行Vals-alva動作時，每次至少間隔5分鐘。Vals-alva動作是訓練患者深呼吸后屏氣10秒，再呼氣（相當于混血激活鹽水注入后15秒）。通過大腦中動脈（MCA）平均速度的下降，判定Vals-alva動作是否達標。以3次操作中最多的一次微泡（MBs）個數作為該患者RLS分級的評估依據。

c-TCD對RLS的具體評判標準如下：RLS分流量分級是按3次檢查中數量最多的一次栓子的個數。Negative=無微泡信號，GradeⅠ=1～ 10MBs；GradeⅡ=11～25MBs；Grade Ⅲ＞25MBs，但無雨簾；GradeⅣ=雨簾型。根據靜息狀態(tài)下是否有分流，將RLS分為固有型和潛在型。

研究目的是明確中國偏頭痛患者右向左分流的陽性率、分流類型以及分流量大小，分析偏頭痛與右向左分流的關系。共納入1213例患者，其中偏頭痛組931例（女性695例），包括無先兆偏頭痛691例（女性521例）和先兆偏頭痛240例（女性174 例）；正常組282例。正常組比先兆偏頭痛組、無先兆偏頭痛組稍年輕（P＜0.001），各組間男女性別比例無差異（P＞0.05）。

研究結果顯示，先兆性偏頭痛組的右向左分流陽性率和大量分流比例，明顯高于無先兆性偏頭痛組和正常組（63.7% vs. 39.9% vs. 29.4%，P＜0.001；32.1% vs. 16.5% vs. 6.4%，P＜ 0.001），且先兆性偏頭痛組的右向左分流陽性率和大量分流比例，高于無先兆性偏頭痛組。兩組中量分流和小量分流比例無差異（P=0.141；P=0.061）。3級和4級合并為大量分流，兩組間中量分流和小量分流的比例無差異（P＞0.05）。結論是偏頭痛患者（包括有先兆和無先兆偏頭痛患者），右向左分流陽性率高于正常組，無先兆性偏頭痛組大分流高于正常組（16.5% vs. 6.4%，x2=17.47，P＜0.001），且以大量右向左分流為主，中至小量右向左分流及分流的類型與對照組無差異（P=0.99；P=0.88）。針對前述2015年Kahya Eren N、2010年Garg P等研究提出的右向左分流（RLS）的發(fā)生率在偏頭痛與非偏頭痛人群中并無差別的觀點，邢英琦教授認為可能是樣本量不夠大。此項目前國際上最大樣本量的多中心研究結果表明，我國先兆性偏頭痛、無先兆性偏頭痛人群RLS陽性率均高于正常人群。右向左分流，特別是大量的右向左分流，可能是先兆性偏頭痛及無先兆性偏頭痛的發(fā)病機制。先兆性偏頭痛、無先兆性偏頭痛患者的大量分流比例高于正常組，而中、小量分流無差異。因此，對于偏頭痛患者，應考慮檢查其是否存在右向左分流。

邢英琦教授還進行了偏頭痛患者右向左分流與無癥狀性腦缺血損傷的相關性研究，多中心開展了偏頭痛右向左分流患者顱內的缺血灶是否增加的磁共振成像（MRI）研究。我們知道，偏頭痛患者無癥狀性腦缺血發(fā)生率是上升的，偏頭痛是無癥狀性腦缺血損傷的危險因素。無癥狀性腦缺血損傷的影像學表現(xiàn)可分為無癥狀性腦梗死（SBI）、白質高信號（WMH）。其機制可能是皮質擴散抑制（CSD）導致低灌注壓及血流減少、偏頭痛與卒中有共同的易感基因、偏頭痛藥物治療的收縮血管、右向左分流（RLS）。既然前述研究已經明確了偏頭痛與右向左分流相關，偏頭痛患者腦缺血灶增加，那么是右向左分流引起了腦缺血病灶的增加嗎？右向左分流是否為引發(fā)偏頭痛患者高發(fā)腦缺血性損傷的潛在機制呢？

研究方法：RLS分型為靜息狀態(tài)下是否存在微泡信號，根據偏頭痛患者是否有右向左分流分為兩組。同時根據靜息狀態(tài)下是否有分流，將RLS分為固有型和潛在型。根據微泡（MBS）的最大量分級：0級=無栓子；Ⅰ級=1～10栓子，Ⅱ級=栓子＞10且無雨簾；Ⅲ級=雨簾狀。MRI圖像記錄腦缺血病灶，MRI檢查顯示的無癥狀性腦梗死病灶根據位置分為前循環(huán)/后循環(huán)/混合，單發(fā)/多發(fā)、腦白質高信號分為腦室旁、深白質、混合。無癥狀腦梗死（SBI）的定義是指血管分布區(qū)域小的腦實質損傷，在MRI所有序列與腦脊液信號相同，幕上的病變在FLAIR上有環(huán)形膠質增生，即腦梗死灶。要注意的是基底節(jié)區(qū)，直徑＞3mm的損傷才可記錄為無癥狀腦梗死，與血管周間隙區(qū)分。

腦白質高信號（WMH）的定義是指位于白質區(qū)域，T2WI及FLAIR上相對應的高信號改變；深白質高信號（dWMH）：側腦室旁的深白質纖維走行區(qū)域。腦室旁高信號（pWMH）是指腦室前角、后角、體部周圍（1cm范圍以內）。與無右向左分流（0級）的偏頭痛患者相比，不同級別分流量的偏頭痛患者出現(xiàn)腦白質高信號的頻率相近，基線數據無明顯統(tǒng)計學差異。固定性RLS組及潛在型RLS組與無RLS組相比，無癥狀性腦梗死及白質高信號的發(fā)生率均無明顯差異，即與分流量有關，與分流類型無關，大的分流容易引起偏頭痛發(fā)作和腦梗死灶增加。本研究中，偏頭痛患者存在RLS與白質高信號之間未發(fā)現(xiàn)明顯關聯(lián)，但雨簾型RLS增加了無癥狀性腦梗死的發(fā)生率，其可能是導致偏頭痛患者發(fā)生無癥狀性腦梗死增加的危險因素。研究的局限是納入患者中無癥狀腦梗死發(fā)生偏頭痛的比例較低（8.9%），未來有必要增加樣本量，從而提高統(tǒng)計學的效度。

專家小傳

邢英琦，現(xiàn)任吉林大學白求恩第一醫(yī)院神經內科副主任、神經超聲主任，醫(yī)學博士，主任醫(yī)師。中國超聲醫(yī)學工程學會顱腦與頸超聲專業(yè)委員會副主任委員、海峽兩岸醫(yī)藥衛(wèi)生交流協(xié)會血管超聲專業(yè)委員會副主任委員、中國醫(yī)師協(xié)會神經內科分會神經超聲專業(yè)委員會副主任委員、國家衛(wèi)生計生委腦卒中防治工程委員會血管超聲專業(yè)委員會副主任委員、吉林省卒中學會神經超聲專業(yè)委員會主任委員、國際血管聯(lián)盟（I.U.A.）中國分部血管超聲專家委員會副主任委員。國際血管聯(lián)盟是以血管外科醫(yī)師為主導的血管相關學科醫(yī)師參與的大型國際學術組織，擁有近百個國家的數千名會員。發(fā)表專業(yè)學術SCI論文30余篇，編《顱腦與頸動脈超聲診斷模板與圖譜》、主譯《無創(chuàng)性血管診斷學治療實用指南（第3版）》《神經超聲指南》等著作，已主辦血管超聲培訓班22期，為全國培訓血管超聲學員上千名。

2008 ～ 2009年赴美國密歇根大學完成博士后工作。主要科研方向是腦血管病、頭頸部血管超聲對疾病的診斷、血管狹窄的診斷與個體化治療。在栓子檢測、發(fā)泡實驗、血管調節(jié)、臥立位腦血流、斑塊造影、肌肉超聲等領域有豐富的臨床經驗。主持國家自然科學基金及教育部新教師基金等科研課題20余項。受邀擔任國際著名超聲學雜志ltraschall in der Medizin審稿人。主持開展的栓子監(jiān)測、發(fā)泡試驗、臥立位腦血流等新項目獲得吉林省科技進步二等獎1項、吉林大學醫(yī)療成果二等獎3項。主持開發(fā)的“TCD與頸動脈超聲模板軟件”已在全國200多家醫(yī)院使用，智慧型發(fā)泡試驗軟件已在全國70多家醫(yī)院使用。被國家衛(wèi)生健康委員會選為“全國頭頸部血管超聲培訓基地先進個人”“培訓基地優(yōu)秀專家” “腦卒中高危人群篩查和干預項目先進個人”。