胡雪蓮，葉 飛，羅夢林

（中國人民解放軍陸軍軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院藥劑科，重慶 400037）

藥物性肝損傷（drug－ induced liver injury，DILI）是指由各類化學(xué)藥物、傳統(tǒng)中藥、生物制劑、天然藥、保健品、膳食補充劑及其代謝產(chǎn)物乃至輔料等所誘發(fā)的肝損傷[1－2]。DILI是常見且嚴(yán)重的藥品不良反應(yīng)[3]。據(jù)統(tǒng)計，目前全世界有1 100多種已上市藥物具有潛在肝毒性。國內(nèi)報道最多的致DILI的藥物為傳統(tǒng)中藥（23%），其次為抗感染藥物（17.6%）及抗腫瘤藥物（15%）[4]。本研究中依據(jù)國內(nèi)外的最新指南，結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)對1例多種因素導(dǎo)致的藥物性肝損傷病例進(jìn)行分析并提出相關(guān)建議，供臨床參考。

1 臨床資料

患者，男，68歲，因“咳嗽、咳痰伴活動性氣促20天，雙下肢水腫6月余”入院?；颊哂?0 d前無明顯誘因出現(xiàn)咳嗽，咳少量白色黏痰，伴活動性氣促?；颊哂?個月前曾在我院腎內(nèi)科住院診斷“腎病綜合征”，予口服潑尼松60 mg，每日1次，20 d后好轉(zhuǎn)出院，出院后予口服潑尼松50 mg，每日1次。1周前診斷為“反流性食道炎”，口服奧美拉唑腸溶膠囊40 mg，每日1次。其余無特殊。

入院體格檢查示：體溫37.7℃，脈搏96次／分，呼吸 21 次 ／分，血壓 97 ／62 mmHg（1 mmHg＝0.133 kPa ）。口唇輕度發(fā)紺，舌面見白苔附著，不易拭去，雙肺呼吸音粗，可聞及少量濕性羅音，未聞及哮鳴音；雙下肢凹陷性水腫；余正常。輔助檢查：胸部CT提示左肺及右上肺斑片狀模糊影，間質(zhì)性改變；血常規(guī)示白細(xì)胞計數(shù)（WBC）13.35 ×109／L，中性粒細(xì)胞（Neu% ）79.4% ，血紅蛋白（Hb）97 g／L，紅細(xì)胞沉降率（ESR）115 mm ／h；腎功能檢查示，尿素氮 8.6 mmol／L，肌酐 109.0 μmol／L；肝功能檢查示，總蛋白 49.9 g／L，白蛋白 16.4 g／L；余正常。入院診斷：1.雙肺炎；2.腎病綜合征；3.反流性食管炎。

入院后初始治療每8 h予哌拉西林他唑巴坦4.5 g，靜脈滴注，抗感染治療，治療3 d后，患者仍有發(fā)熱（37.3℃），咳嗽、咳痰無明顯好轉(zhuǎn)。痰培養(yǎng)檢出煙曲霉，結(jié)合患者長期激素使用史，考慮真菌感染可能性大，加用注射用伏立康唑抗真菌治療0.2 g靜脈滴注，12 h1次，首劑加倍。4 d后，患者咳嗽、咳痰好轉(zhuǎn)，體溫正常，復(fù)查肝功能示，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）118 U／L、天門冬酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）205 U ／L、谷胺酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT）209 U ／L、堿性磷酸酶（ALP）567 U ／L、總膽紅素（TBil）8.8μmol／L。醫(yī)師咨詢臨床藥師，患者肝損傷是否由藥物引起，是否需要停藥，以及應(yīng)采取何種治療措施。

2 臨床藥師分析

2.1 肝損傷原因

藥物因素：由于缺乏特異性診斷標(biāo)志物，目前對DILI的診斷仍為排他性診斷。1）該患者無其他肝病史，有腎病綜合征，但入院查肝功能除蛋白低外，轉(zhuǎn)氨酶均正常；雖然嚴(yán)重感染也可造成肝功能異常，但患者經(jīng)抗感染治療后，感染癥狀已明顯減輕，此時出現(xiàn)肝功能異常，可排除疾病原因，主要考慮為藥物性因素。2）患者使用的主要藥物有奧美拉唑、哌拉西林他唑巴坦、伏立康唑，但入院前已使用奧美拉唑1周，入院時肝功能正常，可排除；哌拉西林他唑巴坦使用了3 d，但停藥后4 d才發(fā)現(xiàn)肝功能異常，可能性較??；患者使用伏立康唑4 d后出現(xiàn)肝損傷，兩者之間有合理的時間順序。3）伏立康唑引起肝損傷已有報道，其肝毒性的發(fā)生率為17.79%，而CYP2C19慢代謝性可致伏立康唑在體內(nèi)代謝緩慢而蓄積，發(fā)生率更高[5]。根據(jù)以上分析，伏立康唑引起肝損傷的可能性較大。

藥物相互作用：DILI的發(fā)病機制十分復(fù)雜，包括藥物的直接肝毒性和特異質(zhì)性肝毒性，且往往是多種機制先后或共同作用的結(jié)果。藥物間相互作用是導(dǎo)致DILI風(fēng)險增加不容忽視的因素。當(dāng)藥物或其代謝物的暴露量超出肝臟的代謝能力后，造成肝細(xì)胞損傷，隨后啟動免疫應(yīng)答，繼而產(chǎn)生炎性反應(yīng)和損傷，最終引起細(xì)胞凋亡或壞死[6－7]。藥物的暴露量在細(xì)胞損傷的起始階段發(fā)揮重要作用，故藥物劑量和DILI有重要相關(guān)性，若日用藥量超過毒性閾劑量將增加發(fā)生DILI的風(fēng)險[8]。伏立康唑主要經(jīng)肝臟 P450酶（包括 CYP2C19，CYP2C9和CYP3A4等）代謝。該患者使用伏立康唑期間同時還在服用奧美拉唑腸溶膠囊，奧美拉唑為CYP2C19抑制劑，可升高伏立康唑的血藥濃度。伏立康唑的藥品說明書提示，與奧美拉唑（每日單劑40 mg）同時應(yīng)用時，伏立康唑的血藥峰濃度（Cmax）和估計暴露量（AUCT）分別增高15%和41%。伏立康唑血藥濃度升高也導(dǎo)致發(fā)生DILI的危險大大增加。

低蛋白血癥：該患者為老年男性，有腎病綜合征，大量白蛋白從尿中丟失，當(dāng)肝臟白蛋白合成增加不足以克服丟失和分解時，則出現(xiàn)低白蛋白血癥。入院時，患者血漿蛋白顯著降低，其中白蛋白極低，僅16.4 g／L。伏立康唑血漿蛋白結(jié)合率約為58%，主要與血漿白蛋白結(jié)合。患者白蛋白較正常值下降超過50%，可能導(dǎo)致游離藥物濃度增加，不良反應(yīng)風(fēng)險也增高。而且腎病綜合征時大量白蛋白自尿漏出，肝臟過度合成蛋白，負(fù)荷過重，在此情況下應(yīng)用具有潛在肝損傷風(fēng)險的藥物，大大增加肝功能損傷的風(fēng)險。因此，該患者出現(xiàn)DILI與低蛋白血癥也有較大關(guān)系。

2.2 是否應(yīng)停用可能引起肝損傷的藥物

雖然及時停用可疑肝損傷藥物是DILI最重要的治療措施，但由于機體對藥物肝毒性具有較強的適應(yīng)性[9]，應(yīng)充分權(quán)衡停藥引起原發(fā)病進(jìn)展和繼續(xù)用藥導(dǎo)致肝損傷加重的風(fēng)險。為避免不必要的停藥，可參考美國食品藥物管理局（FDA）2013年制訂的 DILI的停藥原則[10－11]。在出現(xiàn)下列情況之一時應(yīng)考慮停用導(dǎo)致肝損傷的藥物：1）ALT或 AST＞8倍正常上限值；2）ALT或 AST＞5倍正常上限值，持續(xù)2周；3）ALT或AST＞3倍正常上限值，且TBil＞2倍正常上限值或國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）＞1.5；4）ALT或AST＞3倍正常上限值，伴逐漸加重的疲勞、惡心、嘔吐、右上腹疼痛等癥狀。

患者使用伏立康唑4 d時查肝功能指標(biāo)未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)。伏立康唑為肺曲霉的首選治療藥物，該患者使用伏立康唑抗真菌治療后4 d，癥狀體征有所改善，說明伏立康唑治療有效，此時伏立康唑已達(dá)穩(wěn)態(tài)血藥濃度，如停藥、換藥可能會影響療效。而且該患者產(chǎn)生DILI的原因除伏立康唑本身外，還可能與合用奧美拉唑及患者的低蛋白血癥有關(guān)，因此，若能消除后兩個因素，肝功能可能會有所改善。

2.3 藥物性肝損傷的類型及治療方案

國際醫(yī)學(xué)組織理事會（CIOMS）基于受損靶細(xì)胞類型將DILI分為肝細(xì)胞損傷型、膽汁淤積型、混合型[12]，患者的肝功能檢查結(jié)果提示屬于膽汁淤積型。

DILI的治療應(yīng)根據(jù)患者的臨床類型選用適當(dāng)?shù)乃幬铩?015年《藥物性肝損傷診治指南》推薦，對于肝細(xì)胞型或混合型，可使用水飛薊素、雙環(huán)醇和甘草酸制劑等；膽汁淤積型可選用熊去氧膽酸或腺苷蛋氨酸。不推薦聯(lián)合應(yīng)用2種以上保肝抗炎藥物。該患者的肝損傷類型為膽汁淤積型，故可選擇熊去氧膽酸或腺苷蛋氨酸進(jìn)行利膽治療。

3 臨床藥師的建議及效果

通過以上分析，臨床藥師建議：1）暫不停用伏立康唑；2）加用熊去氧膽酸進(jìn)行利膽治療；3）停用奧美拉唑，改用主要經(jīng)非酶途徑代謝的雷貝拉唑；4）補充人血白蛋白，提高患者白蛋白水平，減輕肝臟負(fù)荷。

醫(yī)師采納臨床藥師的建議，經(jīng)以上方案治療3 d后，患者咳嗽、咳痰癥狀明顯好轉(zhuǎn)，體溫36.8℃，檢查示W(wǎng)BC 9.6×109／L，Neu% 為 75.4%，C 反應(yīng)蛋白（CRP）13.5 mg ／L，ESR 23 mm ／h；復(fù)查肝功能示 ALT 78 U ／L，AST 116 U ／L，GGT 121 U ／L，ALP 374 U ／L，白 蛋 白25.6 g／L?；颊卟∏楹棉D(zhuǎn)，肝功能逐漸恢復(fù)，換用伏立康唑片出院口服序貫治療，定期復(fù)查肝功能。

4 小結(jié)

DILI是最常見和最嚴(yán)重的藥品不良反應(yīng)，臨床藥師應(yīng)加強知識積累，對可引起DILI的常見藥物應(yīng)提高警惕，提醒醫(yī)師合理用藥；對可能引起DILI的藥物在用藥期間應(yīng)定期進(jìn)行肝臟生化學(xué)檢測；對出現(xiàn)的肝功異常應(yīng)仔細(xì)分析，既不能視而不見，也不能盲目停藥。根據(jù)患者具體情況，判斷肝損傷的嚴(yán)重性，可以參考停藥原則以判斷是否停藥。及時、正確的判斷加上合理的治療，可避免DILI出現(xiàn)嚴(yán)重后果，也可避免因盲目停藥而影響患者的治療。