楊小明

北京時(shí)間10月1日17：30許，2018年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)授予美國免疫學(xué)家詹姆斯·艾利森和日本生物學(xué)家本庶佑，以表彰兩位科學(xué)家在腫瘤免疫學(xué)的貢獻(xiàn)。你可能會(huì)問憑什么是他們？

到底誰在阻止免疫細(xì)胞去殺癌細(xì)胞？

我們都知道，人體都有免疫細(xì)胞，會(huì)幫助我們殺死不好的細(xì)胞，包括腫瘤細(xì)胞！

T細(xì)胞就是人體內(nèi)一種免疫細(xì)胞，它不僅能夠幫助我們抵御外來各種病原體（如細(xì)菌、病毒、真菌、寄生蟲）的侵?jǐn)_，還是體內(nèi)的“免疫監(jiān)視員”，能夠及時(shí)發(fā)現(xiàn)并清除體內(nèi)的異常細(xì)胞（如癌變的細(xì)胞），將某些疾?。ㄈ鐞盒阅[瘤）扼殺在搖籃中。

但是研究發(fā)現(xiàn)，惡性腫瘤患者體內(nèi)T細(xì)胞的功能往往是被抑制的，這才讓腫瘤能夠發(fā)展、擴(kuò)散。

到底是什么在作祟呢？

科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，T細(xì)胞表面有一種名為CTLA-4的蛋白在對(duì)腫瘤細(xì)胞“手下留情”，這個(gè)叫“CTLA-4”的蛋白會(huì)抑制T細(xì)胞去殺腫瘤細(xì)胞。

這意味著什么？意味著“將軍家里有內(nèi)鬼”啊，T細(xì)胞想去殺癌細(xì)胞的時(shí)候，CTLA-4蛋白“拖累”了T細(xì)胞不能及時(shí)攻殺腫瘤細(xì)胞，成事不足敗事有余！

所以要怎么辦？

你可能會(huì)說，那就把CTLA-4直接殺掉或者徹底趕出去不就可以么？

事實(shí)并沒有這么簡(jiǎn)單！

華裔科學(xué)家麥德華和美國免疫學(xué)家阿琳·H·夏普（分別在小鼠中敲除CTLA-4基因，發(fā)現(xiàn)小鼠在出生幾周后，就因T細(xì)胞在多個(gè)器官廣泛浸潤活化而產(chǎn)生的“免疫風(fēng)暴”而死亡。

也就是說，沒有CTLA-4這個(gè)角色，T細(xì)胞又會(huì)變得肆無忌憚，連家里的好人都?xì)⒘恕？磥?，CTLA-4還真不是一無是處，一方面它雖然是拖累了T細(xì)胞，但另一個(gè)角度來看，它也讓T細(xì)胞“保持理性”，及時(shí)剎車，不會(huì)肆無忌憚，濫殺無辜！

所以對(duì)CTLA-4，只能智取，不能用蠻勁清除了之！

但有一個(gè)事實(shí)是沒錯(cuò)的，只有搞定CTLA-4蛋白，把它給制服了，T細(xì)胞才能理性地、好好地去對(duì)付腫瘤細(xì)胞！

科學(xué)家們的這些發(fā)現(xiàn)，為艾利森提供了新的靈感：如果抑制CTLA-4，也許就能重新活化T細(xì)胞，重啟T細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷作用。

發(fā)現(xiàn)了這個(gè)機(jī)理，就為那些最致命的癌癥提供了新的治療方向。

于是，辦法來了！

CTLA-4，你不是會(huì)拖累T細(xì)胞去殺腫瘤細(xì)胞么，我也不能剔除你，那好，我也設(shè)計(jì)一個(gè)抗體來對(duì)付你！

這就是——CTLA-4抗體——專門來對(duì)付CTLA-4，抗體注射入患有腫瘤的小鼠體內(nèi)，讓它與CTLA-4結(jié)合，“關(guān)閉”CTLA-4的免疫抑制功能。

結(jié)果不出所料：小鼠體內(nèi)的免疫細(xì)胞開始攻擊腫瘤了。看來，通過激活免疫系統(tǒng)來治療腫瘤的新思路是可以行得通的！

于是艾利森他們經(jīng)過2年多的努力游說，終于有一家生物技術(shù)公司接受了免疫療法——這一在當(dāng)時(shí)看來非常超前的理念。

2000年，該公司按照艾利森的方法，制造出了能在人體使用的CTLA-4單克隆抗體——伊匹單抗。第一款癌癥免疫藥物伊匹單抗（用于治療黑色素瘤）問世。

2011年，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)伊匹單抗用于晚期黑色素瘤——這是第一個(gè)獲批的腫瘤免疫療法。

繼伊匹單抗之后，越來越多的免疫療法，如抗PD-1抗體陸續(xù)出現(xiàn)，治療范圍也從黑色素瘤擴(kuò)展到了其他多種腫瘤，由艾利森開啟并發(fā)展的腫瘤免疫療法方興未艾。

盡管艾利森不是第一個(gè)提出免疫療法治療癌癥的人，但是確實(shí)是將免疫療法治療癌癥并應(yīng)用于實(shí)踐中，也為后續(xù)的免疫療法治療癌癥提供了新的思路。

另一個(gè)不良分子也被發(fā)現(xiàn)！

上面提到，CTLA-4是一個(gè)殺不得也趕不得的狠角色，日本科學(xué)家本庶佑，則發(fā)現(xiàn)T細(xì)胞另外一個(gè)“剎車”分子——PD-1。

還是上面一開始提到的邏輯，正常情況下，如果人類的細(xì)胞突變成為癌細(xì)胞，體內(nèi)的免疫系統(tǒng)肯定會(huì)發(fā)現(xiàn)這些癌細(xì)胞，并且會(huì)消滅這些突變的細(xì)胞。腫瘤之所以能夠發(fā)生和發(fā)展，肯定是逃避了免疫系統(tǒng)的打擊。

1992年，本庶佑的研究團(tuán)隊(duì)第一次在T細(xì)胞上發(fā)現(xiàn)了PD-1 分子。

真正將PD-1和免疫聯(lián)系起來，這要?dú)w功于耶魯大學(xué)著名的華人科學(xué)陳列平教授了。他們發(fā)現(xiàn)“敵方”腫瘤細(xì)胞表面的一個(gè)叫PDL1的分子，會(huì)通過和“我方”T細(xì)胞上的PD-1相結(jié)合，幫助癌細(xì)胞，逃脫免疫系統(tǒng)的打擊，從而抑制T細(xì)胞發(fā)揮作用。

這說明什么？赤裸裸的“敵我勾結(jié)”??！

是可忍孰不可忍！

那好，我們就把PD-1剔除就可以么？

也不可以！

他們做了一個(gè)實(shí)驗(yàn)，花了一年的時(shí)間將小鼠身上的PD-1 基因剔除，并觀察其結(jié)果。六月后，發(fā)現(xiàn)小鼠死了！研究團(tuán)隊(duì)解剖死亡小鼠發(fā)現(xiàn)，缺乏PD-1會(huì)造成小鼠的自體免疫疾病，小鼠體內(nèi)的免疫反應(yīng)過強(qiáng)，反而攻擊自身正常細(xì)胞。

從某種意義上來說，PD-1跟CTLA-4一樣，都是一個(gè)殺不得也趕不得的狠角色——雖然是拖累了T細(xì)胞，同時(shí)另一個(gè)角度來看，也阻止了免疫細(xì)胞“濫殺無辜”。

這跟CTLA-4類似，殺不得，但也不能放任！

不能把他趕出去，但又不能讓他在家搞破壞，那怎么辦？

好辦！把這個(gè)人管束起來！

所以，科學(xué)家們開發(fā)了針對(duì)PD-1的特異性治療，那就找個(gè)東西來抑制它——PD-1抑制劑！

抑制PD-1，則能夠活化T細(xì)胞，恢復(fù)T細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的免疫力，很好地區(qū)殺癌細(xì)胞，從而達(dá)到治療癌癥的目的。

隨后本庶佑博士帶領(lǐng)他的研究團(tuán)隊(duì)，從PD-1抗體的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)開始，之后又與藥廠合作在美國及日本進(jìn)行針對(duì)PD1的新藥研發(fā)，2014年P(guān)D1阻斷藥物納武單抗OPDIVO在日本首先獲得批準(zhǔn)。

PD-1抑制劑在肺癌、黑色素瘤、結(jié)直腸癌等腫瘤的治療領(lǐng)域，取得了非常好的治療效果。

本庶佑預(yù)測(cè)：“不久的將來，現(xiàn)在的抗癌藥物幾乎都將不再使用，所有的癌癥都會(huì)用PD-1抗體來治療。”

能不能找到更多的不良分子？

有人會(huì)提出，那能不能一口氣把CTLA-4和PD-1這兩個(gè)狠角色都管束起來，治療腫瘤效果是不是更好呢？

是的，你想對(duì)了！

新的臨床研究表明，針對(duì)CTLA-4和PD-1的聯(lián)合治療會(huì)更加有效，這在黑色素瘤患者中也得到了證明。

當(dāng)然，你可能會(huì)說，除了CTLA-4和PD-1這兩個(gè)狠角色，還有沒有其他沒有被揪出來的“不良分子”呢？

科學(xué)家現(xiàn)在正在做這件事——測(cè)試新的檢查點(diǎn)蛋白作為靶點(diǎn)。

相信在不遠(yuǎn)的未來，癌癥，將不再可怕！

（摘自《健康時(shí)報(bào)》）