易 欣綜述，劉 昊 審校

Creutzfeldt-Jakob病(CJD)又稱皮質(zhì)-紋狀體-脊髓變性，是由變異的朊蛋白(PrP)引起的一種罕見的可傳染的、慢性、進(jìn)展性、致死性神經(jīng)退行性病變。其發(fā)病率為1/100萬，CJD病因可分為外源性朊蛋白感染和內(nèi)源性朊蛋白基因突變。健康人體內(nèi)存在正常的朊蛋白，即PrPc當(dāng)外來致病的朊蛋白或遺傳性突變導(dǎo)致PrPc變?yōu)镻rPsc時(shí)，PrPsc又會(huì)促進(jìn)PrPc轉(zhuǎn)化為越來越多的PrPsc，致使神經(jīng)細(xì)胞逐漸失去功能，導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞死亡，從而引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)生病變，而CJD患者的病理改變主要是大腦皮質(zhì)神經(jīng)細(xì)胞死亡、膠質(zhì)細(xì)胞增生及這兩者周圍的組織結(jié)構(gòu)發(fā)生海綿狀變性[1]。

根據(jù)病因它可以分為四類：散發(fā)型(sCJD)，遺傳型或家族型(gCJD或fCJD)，醫(yī)源型(iCJD)和變異型(vCJD)。臨床表現(xiàn)及體征主要以癡呆、精神癥狀和肌陣攣、錐體束征、錐體外系征為最常見，癲癇樣發(fā)作及肌萎縮很少發(fā)生，部分出現(xiàn)視覺障礙且可以是首發(fā)癥狀。目前臨床確診的金標(biāo)準(zhǔn)仍為腦組織活檢或用免疫組化方法證實(shí)在人腦組織中有異常PrPsc沉積才能確診，在病理學(xué)檢查難以開展的情況下，MRI作為一種無創(chuàng)的可重復(fù)性的檢查，通過定期復(fù)查其范圍和信號(hào)強(qiáng)度的變化可間接反映病理改變以診斷評(píng)估病情[2]。近年來，隨著神經(jīng)影像學(xué)的迅速發(fā)展，越來越多的新技術(shù)應(yīng)用于研究DWI信號(hào)改變與神經(jīng)病理改變之間的相關(guān)性，為CJD的早期診斷、疾病監(jiān)測和發(fā)病機(jī)制的闡釋提供了重要價(jià)值。本文就CJD神經(jīng)影像學(xué)相關(guān)研究及進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 Creutzfeldt-Jakob病(克雅病)

1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) 1998年WHO發(fā)布了克-雅氏病的診斷標(biāo)準(zhǔn)：(1)快速進(jìn)展的癡呆；(2)肌陣攣、視力改變、錐體外系功能異常、無動(dòng)性緘默，以上 4 種癥狀中至少應(yīng)有 2 種；(3)特征性腦電圖改變即周期性同步放電；(4) 腦部檢查有海綿狀變性及異常朊病毒蛋白沉積。具備前 2 項(xiàng)者可診斷為可能克-雅氏病，具備前3 項(xiàng)者可診斷為很可能克-雅氏病，具備全部 4 項(xiàng)者可確診為克-雅氏病。一直以來，臨床醫(yī)生主要依靠腦電圖和異常腦脊液蛋白來診斷CJD，而這種診斷依據(jù)顯然已不再適用于臨床。2009年，疾病控制中心CDC基于最近修訂的標(biāo)準(zhǔn)，MRI已列入sCJD的診斷標(biāo)準(zhǔn)中，包括無論是在DWI還是FLAIR基底節(jié)(尾狀核和殼核)或至少兩個(gè)皮質(zhì)區(qū)域(顳頂葉或枕葉皮質(zhì))的高信號(hào)，這表明MR能為早期發(fā)現(xiàn)和診斷CJD提供有價(jià)值的信息[3]。

1.2 CJD磁共振表現(xiàn)與神經(jīng)病理改變之間的相關(guān)性 Manner等[4]學(xué)者對(duì)10例CJD患者和10例性別和年齡匹配的健康對(duì)照者進(jìn)行DWI和T2加權(quán)回波平面快速成像技術(shù)生成MR圖像。對(duì)CJD患者進(jìn)行尸檢，半定量評(píng)估四個(gè)皮質(zhì)區(qū)域(枕葉，頂葉，顳葉和扣帶回)的海綿狀改變和異常PrP蛋白沉積60個(gè)感興趣區(qū)域(ROI)。在60個(gè)ROI中，神經(jīng)膠質(zhì)增生和神經(jīng)元損失高度相關(guān)，而隨著皮質(zhì)海綿狀的變化，表觀彌散系數(shù)(ADC)逐漸降低。這表明死亡CJD患者中的ADC值的降低與尸檢時(shí)觀察到的海綿狀改變相關(guān)。ADC測量似乎也是評(píng)估CJD改變的重要參數(shù)[4]。彌散限制與空泡形成有關(guān)，推出DWI高信號(hào)與空泡形成(海綿狀改變)密切相關(guān)，而海綿狀改變的程度與神經(jīng)膠質(zhì)增生和神經(jīng)元丟失不那么相關(guān)[4]。

2 腦結(jié)構(gòu)成像

2.1 電子計(jì)算機(jī)斷層掃描(computed tomography，CT) 由于CT技術(shù)在臨床上應(yīng)用非常廣泛，CT可以發(fā)現(xiàn)CJD患者的腦部異常，如腦實(shí)質(zhì)萎縮等，但無特異性。同時(shí)CT對(duì)于脫髓鞘改變、脊髓炎和血管炎性病變等其它病變不敏感。因此，CT目前主要用于急診發(fā)作患者腦出血或腦梗死的篩查，而對(duì)其它腦結(jié)構(gòu)的評(píng)估已經(jīng)大部分被MRI所取代。本文對(duì)CJD患者腦結(jié)構(gòu)影像學(xué)研究進(jìn)展的分析也主要是從磁共振成像方面展開。

2.2 磁共振成像 (magnetic resonance imaging，MRI) 頭 顱MRI 改變是識(shí)別 CJD 的重要特征，早在上世紀(jì)90年代末和本世紀(jì)初，Barboriak、Finkenstaedt等[5～8]多位學(xué)者就發(fā)現(xiàn)了CJD患者在MRI中T2成像中基底節(jié)、丘腦等典型異常高信號(hào)改變，其被稱為“pulvinar征象”的這一特征表現(xiàn)，據(jù)研究[9]對(duì)vCJD的診斷具有78%的靈敏度和100%的特異性，并且目前被認(rèn)為是該疾病的最佳非侵入性診斷依據(jù)。雖然MRI作為診斷CJD 的重要依據(jù)，但早期往往沒有特征性改變，隨著MR技術(shù)的不斷發(fā)展，特別是一些特殊序列的應(yīng)用，如DWI、FLAIR、MRS和DTI等則改變了這種情況。

3 功能性磁共振成像(fMRI)

3.1 彌散加權(quán)成像(diffusion weighted imaging，DWI)和液體衰減反轉(zhuǎn)回復(fù)序列(fluid attenuated inversion recovery，F(xiàn)LAIR) DWI是一種通過檢測水分子擴(kuò)散速率的快慢來提供組織結(jié)構(gòu)信息的功能性影像技術(shù)。通常應(yīng)用ADC來表示組織彌散運(yùn)動(dòng)的變化。DWI中限制水分子擴(kuò)散導(dǎo)致高信號(hào)，擴(kuò)散受限和T2延長才能導(dǎo)致DWI高信號(hào)，若只有T2延長則只導(dǎo)致FLAIR高信號(hào)，因此，DWI與FLAIR均高信號(hào)上表明擴(kuò)散受限，這是sCJD在MRI的一個(gè)關(guān)鍵特征；疾病早期階段DWI呈高信號(hào)，T2加權(quán)像則無特征性發(fā)現(xiàn)[10]。也有研究稱DWI的主要優(yōu)點(diǎn)可能是增加組織對(duì)比度，它提供了灰質(zhì)異常信號(hào)強(qiáng)度，而不是特異性限制水分?jǐn)U散。CJD早期階段，DWI被認(rèn)為優(yōu)于任何其他MRI序列[10]。Baiardi 等研究表明DWI中紋狀體和丘腦信號(hào)強(qiáng)度分別增加了91.5%和57.4%，而皮質(zhì)高信號(hào)僅在19.1%中被檢測到。這些患者中腦電圖記錄呈彌漫與周期性尖波復(fù)合波(PSWC)的陽性率非常低，特別是在早期階段，病灶皮質(zhì)基本無陽性發(fā)現(xiàn)[11]。隨著我們對(duì)疾病的不斷認(rèn)識(shí)，CJD的病灶范圍已從傳統(tǒng)的基底節(jié)、丘腦區(qū)擴(kuò)大到額葉，頂葉，枕葉，顳葉，邊緣和海馬等，而且也與CJD的不同類型有關(guān)。只有sCJD病例的ADC值降低與DWI皮質(zhì)下高信號(hào)相關(guān)，這一發(fā)現(xiàn)對(duì)sCJD具有高度的特異性，某種程度上提示了CJD的分型。DWI高信號(hào)也與CJD的癥狀和病程進(jìn)展相關(guān)，基底節(jié)DWI高信號(hào)的患者病程短，肌陣攣發(fā)生率高。陣攣發(fā)作與運(yùn)動(dòng)障礙之間的短時(shí)間間隔與DWI枕葉皮質(zhì)高信號(hào)病灶密切相關(guān)[12]。在83%的CJD患者中，F(xiàn)LAIR成像以及DWI檢查均表現(xiàn)出異常。FLAIR和DWI技術(shù)相結(jié)合鑒別CJD與其他癡呆其敏感性、特異性和準(zhǔn)確性在90%以上。CJD也能在MRI成像模式上研究病理生理學(xué)機(jī)制，星形膠質(zhì)細(xì)胞增生與T2 FLAIR序列上的高強(qiáng)度信號(hào)模式有關(guān)。因此，完善sCJD的MRI評(píng)估，F(xiàn)LAIR和DWI技術(shù)相結(jié)合是非常必要的。疾病控制中心(CDC)提出可能sCJD診斷標(biāo)準(zhǔn)意味著在FLAIR或DWI MRI中檢測到特定的高信號(hào)異常將被視為與EEG上的周期性尖波復(fù)合物或CSF中的14-3-3蛋白質(zhì)檢測相同的診斷重要性水平[3]。

3.2 磁共振波譜成像(magnetic resonance spectroscopy，MRS) MRS是一種非侵入性研究手段，能夠定量檢測多種腦代謝物濃度改變，發(fā)現(xiàn)代謝物絕對(duì)及相對(duì)濃度改變及比率，提供了分子水平結(jié)構(gòu)改變的依據(jù)，從而可從微觀發(fā)現(xiàn)疾病狀態(tài)，故而在臨床上應(yīng)用較多。大部分研究指出CJD患者的MR波譜顯示N-乙酰天門冬氨酸/肌酐(NAA / Cr)比率降低，膽堿/肌酸比率和乳酸鹽峰值增加。Kim等[13]稱sCJD的病程是可變的，sCJD早期受累腦組織的NAA / Cr比值可作為預(yù)測臨床病程的有用參數(shù)。Cordery等[14]對(duì)3例可能vCJD患者與8例正常對(duì)照組相比，3例可能vCJD患者肌醇(MI)平均增加2.5倍，左側(cè)丘腦后部N-乙酰天冬氨酸[NAA]降低2倍，這種顯著在丘腦中出現(xiàn)的代謝異常，表明MRS在疾病過程的早期診斷中可能較敏感，甚至在使用結(jié)構(gòu)MRI信號(hào)異常之前。

3.3 磁共振灌注加權(quán)成像(ASL) ASL主要用于評(píng)估腦血流量(CBF)、腦血容量(CBV)和平均通過時(shí)間(MT)。近來，Chen等[15]研究1例早期患有嚴(yán)重癡呆和遲發(fā)性輕度失眠患者D178N-129M單體型，主要表現(xiàn)為CJD表型，且腦脊液14-3-3蛋白陽性的患者的腦血流量，動(dòng)脈旋轉(zhuǎn)標(biāo)記(ASL)MRI顯示大腦皮質(zhì)，基底節(jié)和丘腦嚴(yán)重灌注不足，但在丘腦中標(biāo)記最少。功能神經(jīng)影像學(xué)異常在大腦皮質(zhì)比丘腦更為突出，這與嚴(yán)重癡呆而不是失眠的臨床表現(xiàn)相符。ASL- MRI似乎是檢測和追蹤患有PRNP 突變的患者和無癥狀攜帶者灌注改變的有用工具。目前對(duì)CJD患者腦血流改 變的研究方法主要是單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層成像(SPECT)，ASL在CJD的應(yīng)用研究還有待開展，畢竟費(fèi)用較SPECT便宜，它是以動(dòng)脈血內(nèi)自由擴(kuò)散的水分子為內(nèi)源性示蹤劑來獲得CBF值的方法，具有無需使用對(duì)比劑、無創(chuàng)、簡便等優(yōu)點(diǎn)，且在其它領(lǐng)域的應(yīng)用已經(jīng)較為成熟。

3.4 磁共振彌散張量成像(DTI) DTI是目前唯一的非侵入性有效觀察及追蹤腦白質(zhì)纖維束的一種檢查方法，它是在三維空間中測量水分子各向異性擴(kuò)散的強(qiáng)度和方向，從而達(dá)到評(píng)估腦白質(zhì)各向異性的目的。而纖維結(jié)構(gòu)的生理、病理改變會(huì)影響彌散強(qiáng)度和方向，因此可以通過計(jì)算各向異性分?jǐn)?shù)(fractional anisotropy，F(xiàn)A)、軸線彌散系數(shù)(axial diffusivity，AD)、徑向彌散系數(shù)(radial diffusivity，RD)和平均彌散率(mean diffusivity，MD)達(dá)到從微觀水平對(duì)腦白質(zhì)纖維的結(jié)構(gòu)進(jìn)行分析。最近Hyare等[16]學(xué)者應(yīng)用彌散張量成像來研究CJD與白質(zhì)相關(guān)的發(fā)病機(jī)制。CJD患者在不同功能相關(guān)的白質(zhì)通路(包括皮質(zhì)脊髓，內(nèi)囊，外囊，穹窿和丘腦后部的輻射)中的分?jǐn)?shù)各向異性顯著降低，說明與進(jìn)行性白質(zhì)腦病有關(guān)，更重要的是，DTI在疾病的早期提供診斷依據(jù)。Caverzasi等[17]使用DTI來評(píng)估sCJD，主張量化方法能夠更加精確地識(shí)別腦組織受損模式，系統(tǒng)追蹤MRI影像改變，有助于更深刻地認(rèn)識(shí)人類朊蛋白病潛在的組織病理學(xué)改變機(jī)制，并指導(dǎo)臨床實(shí)踐；平均彌散系數(shù) (MD)早期表現(xiàn)降低趨勢，隨后逐漸趨近正常，且平均彌散系數(shù)增加程度與患者的臨床功能惡化密切相關(guān)。

4 核醫(yī)學(xué)技術(shù)

正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像(positron emission tomography，PET) 和單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層成像術(shù)(single-photon emission computed tomography，SPECT)PET可以用來評(píng)估腦內(nèi)葡萄糖代謝、氧消耗及腦血流量(CBF)等情況。SPECT可以 顯示臟器和病變的位置、形態(tài)等，更重要的是提供其相關(guān)的血流、功能、代謝等方面的信息。在朊病毒病的臨床應(yīng)用和研究中最常用的示蹤劑是 18F-FDG，它常常能夠發(fā)現(xiàn)CJD患者局部腦組織的代謝異常，而在MRI上并沒有明顯特征改變。近來，Matías-Guiu等[18]研究80歲患有快速進(jìn)展神經(jīng)性疾病并確診為CJD的患者，PET和MRI研究均在死亡前13～20 d進(jìn)行。MRI顯示腦萎縮，沒有其他改變。而在FDG-PET顯示廣泛的代謝減退區(qū)域，包括左頂葉和雙側(cè)丘腦。18F-FDG攝取率與病理朊病毒蛋白沉積密切相關(guān)。而用β-淀粉樣蛋白的免疫組織化學(xué)未顯示淀粉樣蛋白沉積或神經(jīng)炎斑塊。因此，他們研究建議使用FDG-PET診斷評(píng)估CJD，尤其適用于疑似CJD且MRI陰性的病例，此外，同時(shí)利用18F-FDG示蹤劑提供了關(guān)于淀粉樣蛋白的更多證據(jù)，討論了與其他非淀粉樣蛋白例如病理性朊病毒蛋白的低親和力結(jié)合的可能性。Mente等[19]用FDG-PET確診了11例朊病毒病病例，其中診斷sCJD 8例，gCJD 2例，家族性失眠1例，并發(fā)現(xiàn)糖代謝減退最主要發(fā)生在頂葉區(qū)域。令人意外的的是，大部分同時(shí)也存在邊緣和中腦邊緣的高代謝。當(dāng)FDG-PET低代謝與神經(jīng)病理改變(神經(jīng)元丟失，星形細(xì)胞增生，海綿狀血管病)對(duì)比，低代謝可以預(yù)測皮質(zhì)區(qū)域的80.6%與皮質(zhì)下區(qū)域的17.6%的神經(jīng)病理學(xué)。皮質(zhì)區(qū)神經(jīng)病理改變的幾率比皮質(zhì)下區(qū)高2.1倍(P=0.0265)。在FDG-PET低代謝和磁共振成像擴(kuò)散加權(quán)成像高信號(hào)之間觀察到皮質(zhì)和皮質(zhì)下區(qū)域之間不一致。對(duì)于上述情況研究者的解釋是在朊病毒病的皮質(zhì)區(qū)域中，F(xiàn)DG-PET代謝減低與神經(jīng)病理學(xué)之間可能存在關(guān)聯(lián)，但對(duì)診斷不太可能有幫助。也有文獻(xiàn)報(bào)道[20]FDG-PET被證實(shí)比MRI檢測皮質(zhì)異常更敏感。研究者分析了15例CJD患者(11例可能CJD和2例組織學(xué)證實(shí)的sCJD和2例gCJD)。全部CJD患者顯示不對(duì)稱的側(cè)額葉和頂葉的代謝減弱。然而，由于腦電圖異常的高靈敏度和特異性，MRI改變(基底神經(jīng)節(jié)和/或在DWI和FLAIR的皮質(zhì)改變)和14-3- 3蛋白在腦脊液中的檢測，F(xiàn)DG-PET對(duì)CJD診斷價(jià)值可能是有限的。一般來說，有癥狀的CJD患者出現(xiàn)MRI異常，甚至可以早于臨床癥狀，使得FDG-PET在診斷CJD中不重要。然而，如果CJD缺乏完整的評(píng)估(即MRI，腦電圖或CSF)，例如，當(dāng)MRI有禁忌證(例如起搏器)或難以配合時(shí)(例如由于與躁動(dòng)相關(guān)的運(yùn)動(dòng)偽影；也使得腦電圖難以解釋，有時(shí)難以進(jìn)行腰椎穿刺)，F(xiàn)DG-PET可能有助于診斷CJD。遺憾的是，大多數(shù)關(guān)于腦灌注SPECT顯像在CJD中的作用的論文都是病例報(bào)告或關(guān)于小樣本的數(shù)據(jù)。未來需進(jìn)一步加大樣本量研究。

4 總結(jié)與展望

CJD疾病早期癥狀廣泛而不典型，臨床醫(yī)師對(duì)MRI的錯(cuò)誤判斷或某些免疫學(xué)檢查的延遲結(jié)果，導(dǎo)致貽誤治療。通過神經(jīng)影像學(xué)技術(shù)的應(yīng)用，CJD病理生理機(jī)制方面取得了一定的進(jìn)展，也為臨床醫(yī)師診斷CJD、與其他快速進(jìn)展癡呆或其他神經(jīng)變性病鑒別診斷提供了重要信息，幫助預(yù)測其病程長短或預(yù)后。因此，我們倡導(dǎo)利用多模態(tài)將腦結(jié)構(gòu)和功能影像學(xué)技術(shù)相結(jié)合，多種技術(shù)互補(bǔ)進(jìn)行研究。

[參考文獻(xiàn)]

[1]Kobayashi A，Parchi P，Yamada M，et al. Neuropathological and biochemical criteria to identify acquired Creutzfeldt—Jakob disease among presumed sporadic cases[J]. Neuropathology，2015，36 (3)：305-310.

[2]Manners D，Parchi PC，Capellari S，et al. Pathologic correlates of diffusion MRI changes in Creutzfeldt-Jakob disease[J]. Neurology，2009，72(16)：1425-1431.

[3]Zerr I，Kallenberg K，Summers DM，et al. Updated clinical diagnostic criteria for sporadic Creutzfeldt-Jakob disease[J]. Brain A Journal of Neurology，2009，132(10)：2659-2668.

[4]Manners D，Parchi PC，Capellari S，et al. Pathologic correlates of diffusion MRI changes in Creutzfeldt-Jakob disease[J]. Neurology，2009，72(16)：1425-1431.

[5]. Barboriak DP，Provenzale JM，Boyko OB. MR diagnosis of Creutzfeldt-Jakob disease：significance of high signal intensity of the basal ganglia[J]. Ajr American Journal of Roentgenology，1994，162(1)：137-140.

[6]Finkenstaedt M，Szudra A，Zerr I，et al. MR imaging of Creutzfeldt-Jakob disease[J]. Radiology，1996，199(3)：793.

[7]Schrǒter A，Zerr I，Henkel K，et al. Magnetic Resonance Imaging in the Clinical Diagnosis of Creutzfeldt-Jakob Disease[J]. Archives of Neurology，2000，57(12)：1751-1757.

[8] Uemura A，O’Uchi T，Sakamoto T，et al. High signal of the striatum in sporadic Creutzfeldt-Jakob disease：sequential change on T2-weighted MRI[J]. Neuroradiology，2002，44(4)：314-318.

[9]Zeidler M，Sellar RJ，Collie DA，et al. The pulvinar sign on magnetic resonance imaging in variant Creutzfeldt-Jakob disease[J]. Lancet，2000，355(9213)：1412-1418.

[10] Caobelli F，Cobelli M，Pizzocaro C，et al. The Role of Neuroimaging in Evaluating Patients Affected by Creutzfeldt-Jakob Disease：A Systematic Review of the Literature[J]. Journal of Neuroimaging，2015，25(1)：2-13.

[11]Baiardi S，Magherini A，Capellari S，et al. Towards an early clinical diagnosis of sporadic CJD VV2 (ataxic type)[J]. J Neurol Neurosurg Psychiatry，2017，88(9)：764-772.

[12]Matsusue E，Kinoshita T，Sugihara S，et al. White Matter Lesions in Panencephalopathic Type of Creutzfeldt-Jakob Disease：MR Imaging and Pathologic Correlations[J]. Ajnr American Journal of Neuroradiology，2004，25(6)：910-918.

[13]Kim JH，Choi BS，Jung C，et al. Diffusion-weighted imaging and magnetic resonance spectroscopy of sporadic Creutzfeldt-Jakob disease：correlation with clinical course[J]. Neuroradiology，2011，53(12)：939-945.

[14]Cordery RJ，Macmanus D，Godbolt A，et al. Short TE quantitative proton magnetic resonance spectroscopy in variant Creutzfeldt-Jakob disease[J]. European Radiology，2006，16(8)：1692-1698.

[15]Chen S，Guan M，Shang JK，et al. Reduced cerebral blood flow in genetic prion disease with PRNP D178N-129M mutation：an arterial spin labeling MRI study[J]. Journal of Clinical Neuroscience，2015，22(1)：204-206.

[16]Hyare H，Thornton J，Stevens J，et al. High-b-value diffusion MR imaging and basal nuclei apparent diffusion coefficient measurements in variant and sporadic Creutzfeldt-Jakob disease[J]. Ajnr Am J Neuroradiol，2010，31(3)：521-526.

[17]Caverzasi E，Henry RG，Vitali P，et al. Application of quantitative DTI metrics in sporadic CJD[J]. Neuroimage Clinical，2014，4(2)：426-435.

[18] Matíasguiu JA，Guerreromárquez C，Cabreramartín MN，et al. Amyloid- and FDG-PET in sporadic Creutzfeldt-Jakob disease：Correlation with pathological prion protein in neuropathology[J]. Prion，2017：1-9.

[19] Mente KP，O’Donnell JK，Jones SE，et al. Fluorodeoxyglucose Positron Emission Tomography (FDG-PET) Correlation of Histopathology and MRI in Prion Disease[J]. Alzheimer Dis Assoc Disord，2017，31(1)：1-7.

[20] Renard D，Castelnovo G，Collombier L，et al. FDG-PET in Creutzfeldt-Jakob disease：analysis of clinical-PET correlation[J]. Prion，2017，11(4)：440-453.