徐耀銘綜述，吉訓(xùn)明審校

特發(fā)性顱內(nèi)壓增高(idiopathic intracranial hypertension IIH)是一種以顱內(nèi)壓(intracranial pressure ICP)增高為主要特點(diǎn)的臨床綜合征，除了顱內(nèi)壓增高外腦脊液檢查常為陰性表現(xiàn)，腦脊液成分正常，影像學(xué)檢查顱內(nèi)無(wú)占位發(fā)現(xiàn)，意識(shí)水平一般不會(huì)受到影響，也被稱為“假性腦瘤“和“良性顱內(nèi)壓增高”[1～3]，但也有學(xué)者稱因其可以導(dǎo)致永久性失明“良性顱內(nèi)壓增高”似乎并不準(zhǔn)確[4]。臨床上常表現(xiàn)為頭痛和視力障礙，從既往的報(bào)道中顯示，成人中肥胖的育齡期女性多見，在兒童。中往往沒有明顯的性別差異[5]。關(guān)于病理生理學(xué)方面的理論研究包括靜脈竇的壓力增高、腦脊液的吸收減少及分泌異常增多、顱內(nèi)血容量增多及腦水腫等[6，7]。IHH雖為罕見病但危害嚴(yán)重，臨床干預(yù)效果較差，一直受到臨床醫(yī)生的關(guān)注，本文總結(jié)最近幾年的文獻(xiàn)關(guān)于IHH的病因、病理生理、診斷及治療綜述如下。

1 流行病學(xué)

在以往的報(bào)道中顯示IIH的發(fā)生率有逐年增高的趨勢(shì)，2015年報(bào)道在總體人群中大約為1～2/100000[8]. 在英國(guó)某城市的流行病學(xué)調(diào)查中男性的發(fā)病率約為0.156/10萬(wàn)/年，女性則為2.86/10萬(wàn)/年，育齡期肥胖女性則增加到1.9/10萬(wàn)[9]。IIH在我國(guó)的發(fā)病率暫時(shí)沒有具體的報(bào)道。在回顧性研究中，女性多見于男性，約占90%[10]。肥胖患者因其腹腔及內(nèi)臟油脂增多及身高體重(BMI)增加已經(jīng)明確了與IIH的發(fā)生有關(guān)，在女性患者中脂肪組織代謝產(chǎn)物視黃醇結(jié)合蛋白水平增高及多發(fā)性卵巢囊腫有關(guān)，男性則與雄激素缺乏有關(guān)[9，11]。在女性患者中，BMI的增高與IHH發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)關(guān)系[11，12]。

在1967年首次報(bào)道了兒童IHH患者，在疾病的分布上沒有顯示出明顯的性別差異，文獻(xiàn)曾報(bào)道了4月齡的兒童被診斷IIH，臨床表現(xiàn)隱匿，應(yīng)引起重視[5]。家族性IHH雖然更為罕見，國(guó)外學(xué)者Karaman發(fā)現(xiàn)同一家族多個(gè)成員存在腦出血病史，進(jìn)一步檢查確定了IIH診斷[13]。Kharodede等也報(bào)道了了類似的現(xiàn)象[14]，在后續(xù)的跟蹤隨訪中這些家族的多個(gè)后代被再次診斷為IIH，確定了IHH具有遺傳傾向。Corbett[15]的報(bào)道了在兩代人之間11個(gè)家族成員有7人被診斷，僅有4人幸免。這些資料顯示了IHH具遺傳性，上述研究都描述了在大多數(shù)病例中是肥胖是常見的危險(xiǎn)因素。

2 診 斷

IIH的診斷是基于臨床表現(xiàn)的排他性診斷，需要排除神經(jīng)科、眼科及腫瘤科的疾病并結(jié)合腦脊液檢驗(yàn)結(jié)果[16]。頭痛為最常見的臨床表現(xiàn)，多數(shù)描述為前額痛，以轉(zhuǎn)換平臥位時(shí)顯著為臨床特征，也可以表現(xiàn)為后背痛及根性疼痛[15]。其他癥狀還包括視力下降，可因展神經(jīng)受壓麻痹表現(xiàn)為復(fù)視，也因視乳頭水腫而表現(xiàn)為畏光及眼前閃光感，更少見的癥狀還有無(wú)視乳頭水腫的偏頭痛表現(xiàn)[4]，以視覺障礙為表現(xiàn)的可達(dá)10%，其中復(fù)視約占33%～66%[17～19]。也可以表現(xiàn)為嗅覺失常及耳鳴等的感覺障礙[20～23]，搏動(dòng)性耳鳴可出現(xiàn)在單側(cè)或雙側(cè)[23]。其他癥狀可以出現(xiàn)多睡、頭昏及焦慮緊張，核磁共振成像(MRI)可以作為輔助檢查手段，在個(gè)案報(bào)道中有些征象可以在MRI中長(zhǎng)期存在，例如空蝶鞍、眼球后部扁平、視神經(jīng)頭部突出、視神經(jīng)鞘擴(kuò)張、視神經(jīng)屈曲、小腦扁桃體疝、腦脊髓膜突出、腦脊液漏和橫竇狹窄[16]。同時(shí)核磁共振成像也是排除顱內(nèi)占位關(guān)鍵的輔助檢查之一[18]。

IHH的診斷標(biāo)準(zhǔn)1937年被Dandy開發(fā)使用，1985年被Smith完善修改[2，16]。隨著影像學(xué)進(jìn)展，新的標(biāo)準(zhǔn)不斷被開發(fā)使用，如Wall[20]，Ligouri[24]。

腰椎穿刺作為必要的診斷手段，腦脊液的腰穿壓力成為必不可少的依據(jù)，腦脊液的蛋白檢測(cè)、含糖量檢測(cè)、細(xì)胞學(xué)檢測(cè)及細(xì)菌培養(yǎng)等多種檢測(cè)[18]，其中腰穿壓力測(cè)定是主要的診斷依據(jù)，目前存在多種測(cè)量標(biāo)準(zhǔn)，有學(xué)者建議將200 mmH2O作為診斷標(biāo)準(zhǔn)，也有建議將其定為250 mmH2O[16，22，24]。

3 病理生理

目前國(guó)內(nèi)外學(xué)者一致認(rèn)為IIH的發(fā)生是因?yàn)槟X脊液生理機(jī)能的紊亂引起顱內(nèi)腦脊液異常增多。傳統(tǒng)的觀點(diǎn)是腦脊液被脈絡(luò)叢分泌流經(jīng)蛛網(wǎng)膜下腔后被蛛網(wǎng)膜顆粒吸收的過(guò)程[25]，IHH的病理生理學(xué)目前尚不清楚，學(xué)者一致認(rèn)為是腦脊液分泌增多、吸收減少引起顱內(nèi)靜脈壓的升高。最近，炎癥因子作為IIH的發(fā)病因素被報(bào)道[4]。腦脊液的產(chǎn)生過(guò)多在最新的研究中被質(zhì)疑，證據(jù)是在一部分確診的患者中并未發(fā)現(xiàn)明確腦脊液量的異?；蚰X室變化[4]。盡管一些病例存在明確的組織病理生理學(xué)特點(diǎn)，但在過(guò)去的報(bào)道中鮮有組織病理生理學(xué)特征的描述。Mollan等[18]描述了通過(guò)顱內(nèi)靜脈造影發(fā)現(xiàn)了顱內(nèi)靜脈竇的解剖學(xué)異常，這些解剖學(xué)異常常出現(xiàn)在IIH患者中[17，26]，這種靜脈竇狹窄的變化可以內(nèi)源性的也可以是外源性的，內(nèi)源性狹窄一般為蛛網(wǎng)膜顆粒和纖維間隔，外源性因素是靜脈竇受竇外高壓影響導(dǎo)致靜脈竇狹窄常表現(xiàn)為平緩的錐形狹窄。這些改變可以導(dǎo)致ICP增高，也許通過(guò)降低ICP可以解決上述解剖學(xué)改變而使IHH癥狀得到改善[18]。肥胖作為重要因素被文獻(xiàn)報(bào)道[12]，理論上腹壓的增加導(dǎo)致顱內(nèi)靜脈血液排出減少，進(jìn)一步導(dǎo)致顱內(nèi)壓增高[4]。此外，肥胖作為促炎因子引起脂肪因子及細(xì)胞因子的過(guò)表達(dá)，因此可以嘗試提高血液及腦脊液中瘦素水平作為一種治療方法[26，27]。IL-7、IL-12的變化也被認(rèn)為是有意義的發(fā)現(xiàn)，因此認(rèn)為在肥胖的IIH患者中炎性因子可能參與其中[28]。另外一種假說(shuō)稱異常的維生素A代謝也參與了IHH的病理生理學(xué)變化[28，29]，兩個(gè)研究表明在IHH患者中存在視黃醇水平升高及視黃醇結(jié)合蛋白降低。一項(xiàng)北歐的特發(fā)性顱高壓臨床試驗(yàn)(IIHTT)也證實(shí)了在IIH患者中維生素A和瘦素的重要作用，目前尚未發(fā)現(xiàn)進(jìn)一步的相關(guān)研究報(bào)道。

還有一種被報(bào)道的理論是發(fā)生于多發(fā)性卵巢綜合征的性激素失衡理論，多數(shù)見于肥胖患者，但其病理生理機(jī)制尚不明確[16]。雙側(cè)橫竇末端異常的解剖結(jié)構(gòu)導(dǎo)致靜脈竇狹窄導(dǎo)致靜脈流出道受阻，及肥胖、高凝狀態(tài)、藥物及阻塞性呼吸睡眠暫停綜合征也與IIH有關(guān)[30，31]。優(yōu)勢(shì)側(cè)的橫竇狹窄或雙側(cè)橫竇狹窄可以導(dǎo)致靜脈流出道受損，進(jìn)而導(dǎo)致顱高壓和腦脊液吸收障礙[11]。Juguner和O，Brien的研究顯示外傷與血腦屏障引起的滲透壓變化也與IHH相關(guān)[32，33]。

高凝狀態(tài)引起的微血栓形成可以導(dǎo)致腦脊液的吸收功能受損，但一些高凝狀態(tài)的研究提示這與IIH并無(wú)相關(guān)性，除非存在明確的靜脈竇血栓形成，或特殊體質(zhì)及血栓形成的家族史[11]。

水通道蛋白4屬于水進(jìn)出細(xì)胞的水通道蛋白家族[4]，一般出現(xiàn)在血-腦屏障和腦-腦脊液屏障中，水通道蛋白4在水的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)中會(huì)引起轉(zhuǎn)基因大鼠發(fā)生IIH[34]，但是這些發(fā)現(xiàn)并未在人類疾病中得到證實(shí)[35]。水通道蛋白1也屬于水通道蛋白家族，主要位于脈絡(luò)叢中，可以有助于腦脊液進(jìn)入蛛網(wǎng)膜下腔。在維生素A及類固醇等藥物作用下水通道蛋白1過(guò)表達(dá)可以解釋IHH遺傳學(xué)的病理機(jī)制[36]。

腦鈉肽作為一種顱內(nèi)壓的調(diào)節(jié)因素被Skau等證實(shí)其水平增高可以導(dǎo)致血管舒縮的調(diào)節(jié)異常，此研究提示尿鈉肽可以作為IHH的標(biāo)志物之一，有研究強(qiáng)調(diào)了C型尿鈉肽的作用，它存在于內(nèi)皮細(xì)胞中，它的減少可以導(dǎo)致血管舒張。IHH患者中被證實(shí)存在C型腦鈉肽的水平升高從而導(dǎo)致血管收縮致顱內(nèi)壓升高[4]。

4 顱高壓管理的治療

4.1 險(xiǎn)因素的治療 肥胖是學(xué)者一致認(rèn)為的IHH危險(xiǎn)因素[9，11]，對(duì)于超重患者減輕體重是科學(xué)有效的治療方法。BMI大于40的患者常被認(rèn)為是視力障礙加重的危險(xiǎn)因素[37]。Johnston等研究提示減輕6%體重可以降低達(dá)到3級(jí)的視神經(jīng)水腫。Wong等[37]隨訪發(fā)現(xiàn)減輕體重24 m可以有效控制病情進(jìn)展。體重減輕5%～10%經(jīng)常會(huì)減輕IHH的癥狀，一部分患者可以考慮使用外科治療達(dá)到減肥的目的，從而減輕視乳頭水腫，使顱內(nèi)壓恢復(fù)正常[38，39]，目前這個(gè)治療手段還需要進(jìn)一步證實(shí)。

4.2 藥物治療 藥物治療對(duì)頭痛常常表現(xiàn)為較好的效果，但需要警惕藥源性體重增加(三環(huán)類抗抑郁藥及丙戊酸鈉等)，或液體潴留(鈣通道拮抗劑等)。

4.2.1 碳酸酐酶抑制劑藥物 乙酰唑胺在臨床上被頻繁使用，它具有減少腦脊液產(chǎn)生和利尿的雙重功能，通過(guò)減少鈉離子通過(guò)脈絡(luò)叢上皮轉(zhuǎn)運(yùn)而發(fā)揮作用[40，41]，試驗(yàn)證實(shí)，碳酸酐酶抑制劑可以減少患者50%的腦脊液產(chǎn)生[41]。根據(jù)IHHTT隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)北歐人群中乙酰唑胺在輕度視力下降及重度視乳頭水腫患者效果較好，可以改善生活質(zhì)量，但對(duì)于改善頭痛的效果不明顯[41]。乙酰唑胺的常用初始劑量為1 g/d，也可以選擇250 mg，每日4次或500 mg，每日2次。過(guò)低的劑量通常效果欠佳。對(duì)于那些輕度視力減退的患者，乙酰唑胺聯(lián)合減輕體重的方法可以達(dá)到更理想的效果。其常見的副作用輕微表現(xiàn)為易疲勞及手麻感。

4.2.2 托吡酯 在減輕顱內(nèi)壓中顯示出了積極的效果，作為抗偏頭痛藥物，同時(shí)具有減輕體重及輕度的碳酸酐酶激活劑的作用。一項(xiàng)乙酰唑胺和托吡酯的對(duì)照研究顯示用藥12 m的藥效分析顯示兩組具有相似的臨床效果，其副作用為可引起閉角型青光眼、外周神經(jīng)感覺異常及注意力不集中。與乙酰唑胺合用時(shí)要謹(jǐn)慎代謝性酸中毒的風(fēng)險(xiǎn)[42]。

4.2.3 類固醇 因其可以導(dǎo)致增加體重的副作用而在臨床使用中備受爭(zhēng)議，常作為急性期治療的靜脈用藥對(duì)抗進(jìn)展性IHH急劇的的視力下降[43]。盡管此類藥物可以使顱內(nèi)壓快速下降，因其也可以使顱內(nèi)壓反彈所以依然要謹(jǐn)慎使用。

4.2.4 脫水藥物 代表藥物速尿和氫氯噻嗪也被報(bào)道在臨床使用，但并沒有乙酰唑胺或托吡酯效果顯著。保鉀利尿劑可以考慮用于乙酰唑胺或其他利尿劑藥物過(guò)敏的患者。必要時(shí)可以考慮利尿劑聯(lián)合使用，當(dāng)其與碳酸酐酶抑制劑聯(lián)合應(yīng)用時(shí)可導(dǎo)致低鉀血癥應(yīng)引起臨床醫(yī)生注意。

4.3 非藥物治療

4.3.1 腰椎穿刺放夜治療 適量排放腦脊液是一種降低顱內(nèi)壓的方法之一，但其有效性尚不明確，應(yīng)用在篩選的患者中有所獲益，尤其對(duì)妊娠期患者效果顯著，一般建議排放20 ml，目標(biāo)值是將顱內(nèi)壓控制在140～180 mmH2O，而且需要考慮腰椎穿刺后引發(fā)的低顱壓性頭痛的風(fēng)險(xiǎn)[16]。初始治療通過(guò)診斷性腰椎穿刺可能會(huì)短期改善癥狀，甚至在一部分患者中會(huì)使癥狀得到完全緩解[20]。腰穿排放腦脊液可以降低顱內(nèi)壓，使腦脊液保持相對(duì)的動(dòng)態(tài)平衡，從而維持顱內(nèi)壓穩(wěn)定，但每當(dāng)患者癥狀反復(fù)出現(xiàn)時(shí)需要反復(fù)行腰椎穿刺放夜治療[38]。腦脊液排放的指征是以頭痛為主要臨床表現(xiàn)的IHH患者，已經(jīng)被國(guó)內(nèi)外學(xué)者廣泛接受并屢見報(bào)道[44]。腦室腹腔分流與腰椎穿刺引流都具有好的臨床結(jié)局，腦室腹腔分流在維持時(shí)間上更具優(yōu)勢(shì)，但是在治療頭痛的有效率上有所不同，腦室腹腔分流術(shù)緩解頭痛的有效率約為71%，腰椎穿刺引流的有效率則約為60%，在恢復(fù)視敏度上，腰椎穿刺引流有效率為42%，腦室腹腔分流術(shù)則約為40%[45]。另外的研究結(jié)果顯示腦脊液分流術(shù)可以使18.2%的頭痛患者得到緩解，27.3%的患者只能改善，視力方面的結(jié)果提示在腰椎穿刺組只有5.9%得到緩解，29.5%的患者得到改善，但這項(xiàng)試驗(yàn)設(shè)計(jì)中沒有腦室腹腔分流術(shù)組作為對(duì)照。關(guān)于視乳頭水腫的試驗(yàn)數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)腰椎穿刺引流組可以使22.7%的患者得到緩解15.9%的患者可以降低水腫分級(jí)，而腦室腹腔分流則可以使視乳頭水腫患者得到100%的緩解[46]。椎管腹腔分流術(shù)(lumboperitoneal shunt LP)和腦室腹腔分流術(shù)(ventriculoperitoneal shunt VP)在傳統(tǒng)的腰椎穿刺術(shù)中得到進(jìn)一步發(fā)展，并發(fā)癥為低顱壓、分流管道近端及末梢端自發(fā)阻塞，導(dǎo)管遷移脫出、腹痛及感染等，與VP相比LP的并發(fā)癥偏高。

4.3.2 視神經(jīng)鞘減壓術(shù)(optic nerve sheath fenestration ONSF) 是一種可以選擇的干預(yù)方法，正在取代過(guò)去的顳骨下減壓術(shù)。ONSF在硬膜和蛛網(wǎng)膜后面直達(dá)眼球的路徑中，通過(guò)幾個(gè)裂隙暴露視神經(jīng)，腦脊液可以通過(guò)裂隙引流而啟到減壓作用。這種理論提示因?yàn)橐暼轭^水腫導(dǎo)致視力下降或因?yàn)閮?nèi)科藥物無(wú)效及不耐受可以采取ONSF。國(guó)外的Bhatti和Bidot在臨床試驗(yàn)中證實(shí)了其有效性及安全性[16，36]。同時(shí)Feldon等證實(shí)ONSF在改善視野缺損有效率為72%，改善視敏度的有效率為50%[46]。一項(xiàng)觀察性研究顯示，通過(guò)ONSF治療以頭痛為臨床表現(xiàn)的患者中66%會(huì)得到臨床改善，其余的頭痛患者通過(guò)腰椎穿刺排放腦脊液得到救治[47，48]。目前還沒有證據(jù)證明ONSF會(huì)影響顱內(nèi)壓，最終臨床癥狀的改善依然要關(guān)注顱內(nèi)壓的變化。理論上ONSF只能改善視力癥狀而對(duì)頭痛不會(huì)產(chǎn)生影響。另外ONSF也會(huì)出現(xiàn)如下風(fēng)險(xiǎn)，感染或因視網(wǎng)膜中央動(dòng)脈閉塞及視神經(jīng)缺血而導(dǎo)致暫時(shí)或永久的復(fù)視及視力下降。

4.3.3 靜脈竇支架 最初治療在橫竇血栓形成中顯示有效率較高并發(fā)癥較低的良好結(jié)局，目前有學(xué)者認(rèn)為雙側(cè)的橫竇狹窄或經(jīng)傳統(tǒng)藥物治療無(wú)效的患者可以考慮使用[18，49]。關(guān)于臨床結(jié)局，Puffer等[50]發(fā)現(xiàn)靜脈竇支架可以使88%患者的頭痛得到完全緩解，在視敏度方面臨床有效率為87%，而Radvany[51]的研究則顯示只有17%的頭痛患者得到完全緩解，42%的頭痛患者得到改善。在視力障礙方面可使79%的視野缺損患者受益，91%的視敏度下降患者得到改善。在視乳頭水腫方面兩者有效率分別為97%和91%。顱內(nèi)壓的升高與靜脈竇的嚴(yán)重狹窄或閉塞密切相關(guān)，但兩者的因果關(guān)系目前尚不明確，有待進(jìn)一步研究證實(shí)。最新的研究顯示IHH合并橫竇和乙狀竇狹窄的患者在狹窄處行血管內(nèi)治療可以使顱內(nèi)壓恢復(fù)正常[52]，因此靜脈竇支架近年來(lái)被臨床醫(yī)生頻繁使用的報(bào)道逐漸增多。國(guó)外的研究結(jié)果提示經(jīng)過(guò)常規(guī)治療無(wú)效后行腦血管造影測(cè)壓證實(shí)狹窄兩端壓力差大于8 mmHg并靜脈竇狹窄大于50%者可以考慮支架治療[53]，另一些文獻(xiàn)則建議將壓力差達(dá)到10 mmHg作為支架治療的標(biāo)準(zhǔn)，還稱即使靜脈竇狹窄達(dá)到75%，如果不存在壓力差則不需要支架治療[54]。目前靜脈竇支架治療主要應(yīng)用于慢性進(jìn)展的IHH患者，并顯示出較為理想的效果。在急性IHH患者的血管內(nèi)支架治療報(bào)道較少。2012年報(bào)道了1例患者因急性IHH經(jīng)腰椎穿刺引流后癥狀仍持續(xù)加重，立即行靜脈竇支架治療，結(jié)局較好[55]，2015年Elder等報(bào)道了4例患者因?yàn)榧毙訧HH經(jīng)臨時(shí)腰椎穿刺排放腦脊液隨后行橫竇支架植入術(shù)其中3例患者結(jié)局良好[56]。嚴(yán)重的靜脈竇狹窄會(huì)導(dǎo)致顱內(nèi)靜脈回流障礙，所以顱內(nèi)靜脈竇狹窄可能是顱內(nèi)壓增高的原因之一，顱內(nèi)靜脈回流障礙同時(shí)會(huì)阻礙腦脊液吸收，進(jìn)而引起顱內(nèi)壓進(jìn)一步增加和加重靜脈竇的狹窄，理論上這種類型的患者行靜脈竇支架治療是有效的。這些研究提示對(duì)于急性IHH患者靜脈竇支架治療會(huì)有好的預(yù)期，可以在臨床中推廣應(yīng)用。

在臨床實(shí)踐中，醫(yī)生最基本的治療目的是保護(hù)患者的視力、預(yù)防病情進(jìn)展，將來(lái)需要開展多中心隨機(jī)前瞻的臨床試驗(yàn)尋找更好的治療辦法。

5 問(wèn)題與展望

目前IHH的發(fā)病機(jī)制仍不明確，一致認(rèn)為與腦脊液產(chǎn)生過(guò)多，吸收減少，靜脈竇狹窄致使流出道受阻等因素相關(guān)。超重可能起到重要作用，多個(gè)文獻(xiàn)報(bào)道了顱內(nèi)壓的增高也可以表現(xiàn)出波動(dòng)的臨床癥狀也可以慢性長(zhǎng)期存在，其機(jī)制有待進(jìn)一步研究探索。靜脈竇狹窄的血管內(nèi)治療從理論及技術(shù)上是可行的，目前學(xué)者一致認(rèn)為，在藥物治療及外科治無(wú)效的IIH伴有靜脈竇狹窄的患者行靜脈竇支架植入術(shù)已經(jīng)顯示出了較好的臨床效果并且具有較高的安全性。靜脈竇支架適用于其他治療無(wú)效后的治療措施。最后我們建議建立多中心的臨床登記研究進(jìn)一步進(jìn)行IHH的機(jī)制研究及進(jìn)一步觀察血管內(nèi)治療的安全性及有效性，以更好的解決臨床問(wèn)題。

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