宋 航，陳 雷，張云峰，田 昕

(吉林大學(xué)第二醫(yī)院 兒科，吉林 長春130041)

維生素D(Vitamin D)是人體生長發(fā)育所必需的一種脂溶性維生素，近年來因其在影響肺部發(fā)育及免疫調(diào)節(jié)方面的重要作用而越來越引起人們的重視。喘息性疾病作為兒童常見的呼吸系統(tǒng)疾病，其發(fā)病率呈現(xiàn)逐年上升趨勢。研究顯示，維生素D可通過多方面作用影響小兒喘息性疾病的發(fā)病及嚴重程度，多項研究提示補充維生素D可使喘息患兒獲益。本文對維生素D與小兒喘息性疾病相關(guān)性作一綜述。

1 維生素D概述

人體所需維生素D主要來源于皮膚經(jīng)紫外線照射合成以及從飲食、補充劑中獲取，并先后轉(zhuǎn)運至肝臟、腎臟，生成活性形式的1,25-二羥維生素D3 [1,25(OH)2D3]。活性維生素D主要通過與維生素D受體(VDR)結(jié)合發(fā)揮其生物學(xué)作用。VDR與1α-羥化酶表達于多種免疫細胞如樹突狀細胞、巨噬細胞、T 淋巴細胞，以及氣道上皮細胞、氣道平滑肌細胞等。活性維生素 D 的局部生成和作用使其能夠廣泛參與肺部的免疫調(diào)節(jié)。

維生素D缺乏是在全球范圍內(nèi)不容忽視的健康問題，特別是嬰幼兒、育齡期婦女以及老年人群。目前對于維生素D缺乏的標準，學(xué)界尚未能有統(tǒng)一的定義。且目前標準僅適用于維生素D調(diào)節(jié)骨穩(wěn)態(tài)的生理作用，對于維生素D發(fā)揮其他生理作用所需最佳濃度尚需要進一步研究[1]。

2 維生素D缺乏與小兒喘息性疾病

2.1小兒喘息性疾病表型

《兒童支氣管哮喘診斷與防治指南(2016年版)》將小于6歲兒童的喘息表型按照病程演變趨勢分為早期一過性喘息、早期起病的持續(xù)喘息(3歲前起病)、遲發(fā)性喘息/哮喘。其中早期一過性喘息多與肺部發(fā)育不成熟有關(guān)，3歲前起病的早期持續(xù)性喘息多與急性呼吸道病毒感染相關(guān)，而遲發(fā)性喘息多與過敏因素相關(guān)。

2.2維生素D缺乏與小兒喘息性疾病發(fā)病

2.2.1維生素D與小兒肺部發(fā)育 除調(diào)節(jié)肺部免疫功能，維生素D還可促進肺部發(fā)育。研究顯示維生素D參與胎兒肺部發(fā)育、肺功能成熟及肺泡表面活性物質(zhì)合成，故維生素D缺乏可能導(dǎo)致肺功能及結(jié)構(gòu)的改變[2]。目前報道的含有維生素D反應(yīng)元件的基因超過3000個，其中多數(shù)參與肺部發(fā)育[3]。?etinkaya等[4]研究發(fā)現(xiàn)，在<32周的早產(chǎn)兒中，存在支氣管肺發(fā)育不良者其血清維生素D水平均嚴重不足，且明顯低于其他未合并支氣管肺發(fā)育不良的早產(chǎn)兒，提示維生素D缺乏可能是導(dǎo)致早產(chǎn)兒支氣管肺發(fā)育不良的重要原因之一，而肺部發(fā)育不良是炎癥及喘息發(fā)生的病理生理學(xué)基礎(chǔ)。

2.2.2母孕期維生素D水平與子代喘息發(fā)病 母孕期維生素D水平與子代喘息發(fā)病的關(guān)系目前尚無統(tǒng)一結(jié)論。Christensen等[5]發(fā)現(xiàn)，孕期高維生素D攝入(2000IU/d)對子代反復(fù)呼吸道感染具有明確的保護作用，孕期補充維生素D可以減少子代喘息的發(fā)病。Maslova等[6]針對丹麥地區(qū)44 825對母嬰進行研究，發(fā)現(xiàn)母孕期攝入維生素D水平與子代18個月之前喘息發(fā)生無相關(guān)性，而可能與子代7歲時哮喘發(fā)病減少有關(guān)。這些不一致的結(jié)論提示人體維生素D水平受多種理化因素的調(diào)控，研究對象的人種、年齡及檢測手段、時機等均可影響實驗結(jié)果，未來需要更精密的分層分析來探究母孕期維生素D水平與子代喘息的關(guān)聯(lián)。

2.2.3維生素D缺乏與小兒喘息發(fā)病

國內(nèi)外學(xué)者為探究維生素D缺乏與小兒喘息發(fā)病相關(guān)性進行了大量研究，但結(jié)論不盡一致，甚至有相互矛盾的結(jié)論。Uysalol等[7]對大量反復(fù)喘息的嬰幼兒進行研究，指出其中反復(fù)喘息組血清1,25(OH)2D3水平明顯降低，且與血清IgE水平呈負相關(guān)。Ehlayel等[8]的研究也發(fā)現(xiàn)了這種相關(guān)性，提示維生素D不足可能通過影響過敏機制參與喘息的發(fā)病。

Dogru等[9]的研究表明喘息兒童血清1,25(OH)2D3水平相比對照組明顯降低，但對比維生素D缺乏組及非缺乏組的血清IgE水平則沒有顯著統(tǒng)計學(xué)差異。一項納入3815例兒童的研究發(fā)現(xiàn)維生素D水平與氣道阻力呈現(xiàn)正相關(guān)性[10]。而Nwaru等[11]研究發(fā)現(xiàn)1歲和2歲兒童維生素D攝入量增加會增加哮喘的風(fēng)險，這一結(jié)論的得出可能與生活方式、飲食習(xí)慣等混雜因素影響有關(guān)，需要進一步縱向研究。這些不一致的結(jié)論均提示了維生素D通過多因素調(diào)控影響小兒喘息性疾病的發(fā)病，且對哮喘發(fā)病的風(fēng)險評估具有年齡依賴性，具體機制仍需進一步探索。

2.3維生素D缺乏與喘息嚴重程度

對于反復(fù)喘息的兒童，維生素D缺乏與疾病嚴重程度相關(guān)，主要體現(xiàn)在更頻繁的急性發(fā)作、急診及住院次數(shù)、肺功能減低以及糖皮質(zhì)激素用量增多。有研究提出低水平維生素D與急性呼吸道感染增加相關(guān)，這也是引起喘息急性發(fā)作的重要原因[12]。

El-Asheer等[13]進行2歲以下喘息兒童的病例對照研究發(fā)現(xiàn)，喘息組患兒血清維生素D水平減低，且與血清IgE水平、喘息急性發(fā)作及住院次數(shù)呈負相關(guān)。國內(nèi)一項納入130例哮喘患兒的病例對照研究發(fā)現(xiàn)，血清維生素D水平降低與喘息嚴重程度的增加及哮喘控制不良有關(guān)[14]。

2.4維生素D對小兒喘息性疾病的臨床干預(yù)

隨著維生素D對肺部免疫調(diào)節(jié)作用研究的不斷深入，人們逐漸認識到維生素D有望成為治療小兒喘息性疾病的新選擇。國內(nèi)一項動物實驗發(fā)現(xiàn)，經(jīng)維生素D干預(yù)的哮喘小鼠氣道壁厚度增加程度及肺組織中HMGB1、TLR4和NF-κB的mRNA表達量均較未干預(yù)組明顯降低，提示適量1,25(OH)2D3可能通過對HMGB1/TLR4/NF-κB信號通路的調(diào)控作用阻止哮喘的進展[15]。

一些臨床實驗也發(fā)現(xiàn)補充維生素D對小兒喘息性疾病治療有益。周文芳等[16]發(fā)現(xiàn)，相比于常規(guī)治療的哮喘患兒，加用維生素D滴劑輔助治療的哮喘患兒在FEV1、FEV1/FVC、PEF等肺功能指標上的改善程度更高，提示維生素D在哮喘輔助治療中有顯著效果。國外一項研究發(fā)現(xiàn)小劑量(800IU/d)、短期(2個月)應(yīng)用維生素D可以改善6歲以上兒童的哮喘控制水平[17]。在前期的臨床試驗中，維生素D中毒發(fā)生的概率較低(0.3%)，提示維生素D在臨床應(yīng)用中的安全性較高[18]，可能成為輔助治療兒童喘息性疾病的新手段。

3 展望

小兒維生素D缺乏與喘息性疾病發(fā)病率逐年增高是世界問題。維生素D可通過多種復(fù)雜的免疫調(diào)節(jié)機制影響小兒喘息性疾病發(fā)病及嚴重程度，補充維生素D有望成為臨床治療小兒喘息性疾病的新選擇。未來的研究應(yīng)著重如下方面：尋找與維生素D和小兒喘息性疾病相關(guān)的確切血清學(xué)標志物；探究維生素D發(fā)揮肺部免疫調(diào)節(jié)作用的最佳血清學(xué)水平；尋求更適宜的檢測方法、時機，更好地控制實驗中的混雜因素。以上目標的實現(xiàn)，需要設(shè)計更嚴謹、樣本量更大的前瞻性研究，以探究維生素D與小兒喘息性疾病之間的關(guān)聯(lián)，為小兒喘息性疾病的治療提供新的思路。