李久旭，湯智慧（解放軍總醫(yī)院臨床藥學中心，北京 100853）

1 臨床資料

患者，女性，24歲，因“腰腿痛近8個月”于2016年11月14日入院。患者入院后完善各項檢查，骨代謝指標：骨鈣素（BGP）259.90 ng·mL-1、全段甲狀旁腺激素（PTH）2 659.00 pg·mL-1、25-羥基維生素D39.5 ng·mL-1、總I型膠原氨基端延長肽（t-P1NP）＞ 1 200.00 μg·L-1、β-膠原降解產(chǎn)物測定（β-ctx）2.300 ng·mL-1；血生化：血清白蛋白（ALB）39.3 g·L-1（正常值35 ～ 50 g·L-1）、堿性磷酸酶（ALP）1 311.6 U·L-1（正常值：0 ～ 130 U·L-1）、鈣（Ca）2.59 mmol·L-1（正常值：2.09 ～ 2.54 mmol·L-1）、無機磷（P）1.31 mmol·L-1（正常值：0.89 ～ 1.60 mmol·L-1），血鉀（K）3.81 mmol·L-1（正常值：3.5 ～ 5.5 mmol·L-1），血鎂（Mg）0.74 mmol·L-1（正常值：0.6 ～ 1.4 mmol·L-1），游離鈣1.30 mmol·L-1（正常值：1.02 ～ 1.60 mmol·L-1）；肌酐（Cr）：29.7 μmol·L-1（正常值：30 ～ 110 μmol·L-1）；尿素：2.17 mmol·L-1（正常值：1.8 ～ 7.5 mmol·L-1），心電圖提示竇性心律，不正常T波。甲狀旁腺MIBI示甲狀腺右葉下極部位放射性濃聚影；甲狀腺超聲示甲狀腺右葉下極外側(cè)低回聲腫物，病理結(jié)果提示甲狀旁腺腺瘤；診斷明確為原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進癥，甲狀旁腺腺瘤，需盡快手術(shù)治療；骨密度示：腰椎T值：– 5.5，頸椎T值：– 4.6，提示骨質(zhì)疏松；11月18日13：30予以唑來膦酸注射液5 mg，改善骨質(zhì)疏松治療，輸注前后分別給予250 mL生理鹽水水化處理，輸注時長大于15 min。11月19日上午11：00，患者出現(xiàn)肌肉酸痛、四肢麻木、手足抽搐，伴呼吸困難，查體：面神經(jīng)叩擊試驗及束臂加壓試驗陽性，Ca 2.05 mmol·L-1、K 3.41 mmol·L-1，ALP 1 331.1 U·L-1，Cr 29.8 μmol·L-1，立即給予碳酸鈣D3片（600 mg，bid）及骨化三醇（0.25 μg，qd）口服，10%葡萄糖酸鈣注射液1 g靜脈推注補鈣治療， 氯化鉀緩釋片（1 g，bid）口服，10%氯化鉀注射液7 mL靜脈滴注補鉀治療。11月20日仍有四肢麻木等癥狀，偶有手足抽搐，復查Ca 1.47 mmol·L-1，K 3.33 mmol·L-1，Cr 33.6 μmol·L-1，繼續(xù)給予補鉀、補鈣治療。11月21日復查Ca 1.51 mmol·L-1，ALP 1 034.9 U·L-1，K 2.79 mmol·L-1，Mg 0.66 mmol·L-1，P 1.51 mmol·L-1，游離鈣 0.94 mmol·L-1，ALB 40.0 g·L-1，Cr 25.3 μmol·L-1，除上述治療外，停止靜脈補鉀、補鈣治療，給予維生素D3注射液7.5 mg深部肌肉注射。11月23日，查體：面神經(jīng)叩擊試驗及束臂加壓試驗陰性，繼續(xù)口服補鈣補鉀治療。11月24日轉(zhuǎn)入普外科，復查Ca 2.30 mmol·L-1，ALP 871.9 U·L-1，K 2.99 mmol·L-1，游離鈣1.21 mmol·L-1，ALB 38.7 g·L-1，Cr 26.8 μmol·L-1，心電圖提示：竇性心動過速，心電圖不正常ST-T波增加（提示低鉀血癥）。

2 討論

雙膦酸鹽目前共有三代，唑來膦酸是第三代的雙膦酸鹽藥物，具有雜環(huán)結(jié)構(gòu)且含有氮原子，是目前臨床治療中抗骨吸收作用最強的雙膦酸鹽[1-2]。目前唑來膦酸的制劑有兩種，一種是唑來膦酸注射液5 mg（密固達），主要是用于治療絕經(jīng)后婦女的骨質(zhì)疏松癥和用于治療變形性骨炎[3]。而4 mg的注射用唑來膦酸（擇泰）的適應(yīng)證為惡性腫瘤溶骨性骨轉(zhuǎn)移引起的骨痛[4]。

低鈣血癥是指在正常白蛋白濃度下，總血清鈣濃度＜ 2 mmol·L-1，低血鈣癥常常沒有癥狀，抽搐是嚴重低血鈣的特征，嚴重低血鈣的患者偶爾可有心律不齊/心臟傳導阻滯，典型的心電圖變化是Q-Tc和ST間期延長，復極化改變，如T波高聳或倒置[5]。

2.1 唑來膦酸引起低血鈣、低血鉀的不良反應(yīng)關(guān)聯(lián)性判定

本例患者給予唑來膦酸注射液輸注后22 h出現(xiàn)了肌肉酸痛、四肢麻木、手足抽搐，伴呼吸困難，查體：面神經(jīng)叩擊試驗及束臂加壓試驗陽性，急查Ca 2.05 mmol·L-1，血鉀3.41 mmol·L-1，之后Ca和血鉀呈進行性加重，用藥第3天，血鈣1.47 mmol·L-1，血清白蛋白正常，用藥第4天血鉀2.79 mmol·L-1，該例患者使用唑來膦酸后出現(xiàn)了低血鈣、低血鉀，存在時間相關(guān)性，患者出現(xiàn)低血鈣、低血鉀之后給予補鈣、補鉀等對癥處理，用藥第5天，患者查體面神經(jīng)叩擊試驗及束臂加壓試驗陰性；用藥第6天，患者復查血鈣2.30 mmol·L-1，血鉀2.99 mmol·L-1，有所好轉(zhuǎn)。另外，該患者并未使用其他藥品，也未使用利尿劑，根據(jù)不良反應(yīng)判定標準[6]，該患者使用唑來膦酸引起低血鈣、低血鉀關(guān)聯(lián)性評價為“很可能”。

2.2 唑來膦酸引起低血鈣的機制、危險因素及預(yù)防措施

在HORIZON試驗中，靜脈給予唑來膦酸組的低鈣血癥（鈣濃度＜ 2.075 mmol·L-1）發(fā)生率高于安慰劑組（1.30% vs 0.02%）[7]。有文獻[8]報道唑來膦酸引起癥狀性低血鈣可達8%。低鈣血癥可在輸注后9 ～ 11 d出現(xiàn)，且據(jù)報道為一過性和無癥狀性[7]。在維生素D缺乏狀況下接受靜脈輸注治療時，低鈣血癥可能較為嚴重且持久[9]。其引起低血鈣的機制[8]主要由于唑來膦酸可以抑制甲羥戊酸途徑中的一個關(guān)鍵酶（焦磷酸合酶），導致類異戊二烯脂質(zhì)產(chǎn)生減少，進而降低了成骨細胞活性，引起血液中鈣的減少。唑來膦酸引起低血鈣與劑量相關(guān)，一般發(fā)生在用藥后數(shù)天或幾周。也有文獻提示[10]，唑來膦酸（密固達）使用后24 h血鈣低于正常值下限，占所有患者的37%，但是均無明顯低血鈣癥狀，而相比第4 ～ 9天只有1%患者出現(xiàn)低血鈣，提示靜滴唑來膦酸24 h更容易出現(xiàn)低血鈣。唑來膦酸引起低血鈣有以下幾個高危因素[11-13]：甲狀旁腺功能減退，維生素D缺乏以及腎功能不全，低血鎂。唑來膦酸對于血鈣的影響要強于其他雙膦酸鹽，臨床中適當?shù)难a充鈣和維生素D可以預(yù)防低鈣血癥的發(fā)生，或者糾正維生素D缺乏的狀態(tài)也是有效的。本例患者用藥后22 h便出現(xiàn)了低血鈣與既往報道結(jié)果不太相符，分析原因有三個：①考慮該患者為原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進的患者，其PTH很高，導致大量的骨鈣動員入血，引起血鈣偏高，但是骨骼中鈣實際上是缺乏的，而唑來膦酸較強的抑制骨吸收的作用，降低了破骨活性，阻止了骨骼中的鈣鹽入血，因此在短期內(nèi)引起血鈣急劇下降；②患者25-羥基維生素D低，有研究[12]顯示雙膦酸鹽使用前維生素D的水平是用藥后出現(xiàn)低血鈣的一個重要原因，因此該患者用藥后出現(xiàn)嚴重低血鈣可能與維生素D水平低相關(guān)；③本例患者血鈣偏高且合并骨質(zhì)疏松，該患者為年輕女性骨質(zhì)疏松的原因主要考慮為甲狀旁腺功能亢進繼發(fā)引起，治療以手術(shù)解除較高PTH狀態(tài)為首選[14]，該患者目前已明確定位，且無手術(shù)禁忌，應(yīng)首選手術(shù)。而對于高鈣血癥，使用唑來膦酸5 mg，劑量過高也可能是該例患者出現(xiàn)嚴重低血鈣的原因之一。

2.3 唑來膦酸引起低血鉀的相關(guān)文獻復習

經(jīng)檢索國內(nèi)外數(shù)據(jù)庫，未見唑來膦酸引起低血鉀的個案報道，在一些有關(guān)唑來膦酸的安全性評價中提示[15]，唑來膦酸用于糾正高鈣血癥時給予的水化和利尿劑的使用會引起低血鉀，主要是利尿劑引起。而在一篇個案報道中[16]，唑來膦酸使用引起范可尼綜合征，繼而出現(xiàn)了低血鉀。本例患者治療過程中唑來膦酸水化共計使用500 mL生理鹽水，且并未使用利尿劑，但在用藥后第4天患者血鉀2.79 mmol·L-1，肌酐未見明顯升高。在2008年FDA認為雙膦酸鹽藥物與房顫風險無相關(guān)性，但在一些文獻中提示[17-19]，使用雙膦酸鹽可致房顫的發(fā)生率增加。低血鉀的出現(xiàn)會引起心律失常，該例患者低血鉀的時候，心電圖也有改變提示竇性心動過速，心電圖不正常ST-T波增加（提示低鉀血癥），結(jié)合該患者的情況，建議臨床在使用唑來膦酸前應(yīng)檢查患者電解質(zhì)水平及心電圖情況，且在用藥后密切監(jiān)測電解質(zhì)變化。

綜上，唑來膦酸在臨床上應(yīng)用廣泛，常見的不良反應(yīng)流感樣癥狀包括骨痛、發(fā)熱、乏力、寒戰(zhàn)、關(guān)節(jié)痛、肌肉痛、低血鈣以及罕見的心房顫動[17-19]。本例患者使用唑來膦酸后出現(xiàn)了嚴重的有癥狀的低血鈣和低血鉀，通過相關(guān)文獻復習，結(jié)合本例原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進的患者，術(shù)前雖然存在高鈣血癥，但小于3 mmol·L-1，且無癥狀，雖然目前有相關(guān)報道提示[20-21]，原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進的患者術(shù)前使用雙膦酸鹽可以預(yù)防術(shù)后骨饑餓癥的出現(xiàn)，但是目前尚存在爭議，一些個案報道提示[22-23]，術(shù)前使用雙膦酸鹽后會出現(xiàn)嚴重低血鈣。因此建議臨床對于原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進的患者在使用雙膦酸鹽時要謹慎，對于輕度高血鈣，無癥狀患者，一般不積極采取控制血鈣的措施，對于有癥狀、體征的中度高血鈣患者，需立即進行治療，而對于無癥狀的中度高血鈣患者，需要根據(jù)病因決定是否需要治療，如可以治愈的甲狀旁腺功能亢進[24]。另外，如果必須使用雙膦酸鹽，建議用藥前檢查患者的腎功能、維生素D的含量，電解質(zhì)水平，心電圖等，并密切監(jiān)測患者用藥后的電解質(zhì)變化。

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