朱 紅，陳喜翠，杜 薇，趙慶國（.解放軍0醫(yī)院臨床藥學(xué)中心，北京 0009；.安陽市人民醫(yī)院藥劑科，河南 安陽455000；.廊坊市人民醫(yī)院藥學(xué)部，河北 廊坊 065000）

原發(fā)性膽汁性肝硬化（primary biliary cirrhosis，PBC）是一種慢性肝內(nèi)膽汁淤積性疾病[1]。目前發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚，可能與遺傳背景及環(huán)境等因素相互作用所導(dǎo)致的異常自身免疫有關(guān)，多見于中老年女性；如不及時治療，最終可發(fā)展為肝硬化，其并發(fā)癥有腹水、肝性腦病、食管和胃靜脈曲張破裂出血、肝腎綜合征等[2]。PBC亦可誘發(fā)血脂紊亂，臨床上約有80%的PBC患者有不同程度的血脂代謝異常，以低密度脂蛋白明顯升高為主要特點(diǎn)[3-4]，故對于PBC合并高脂血癥患者，應(yīng)選擇對肝臟影響較小的降脂藥物。PBC患者臨床表現(xiàn)多為乏力和皮膚瘙癢[1]，在一定程度上影響患者的正常生活，筆者對1例PBC合并高膽固醇血癥伴有嚴(yán)重皮膚瘙癢患者的治療方案進(jìn)行分析，旨為臨床用藥提供參考。

1 病例概況

患者，女性，31歲，于2016年10月18日因“皮膚瘙癢2年，加重2個月”入院。20年前曾患有急性黃疸型肝炎，已治愈，無其它慢性疾病。曾行過敏原檢測，對“花木、螃蟹”過敏，無藥物過敏史及不良反應(yīng)史。2014年底患者無明顯誘因出現(xiàn)皮膚瘙癢，近兩個月明顯加重，嚴(yán)重影響睡眠，入院后肝穿組織病理診斷示：重點(diǎn)考慮原發(fā)性膽汁性肝硬化，Ⅱ期；不除外重疊自身免疫性肝炎，病變程度相當(dāng)于G2S2。2016年10月18日生化檢查示：總膽固醇（TC）12.56 mmol·L-1、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）8.85 mmol·L-1、甘油三酯（TG）2.13 mmol·L-1、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）2.29 mmol·L-1、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）76 U·L-1、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）65 U·L-1、堿性磷酸酶（ALP）280 U·L-1、γ-谷氨?；D(zhuǎn)移酶（GGT）168 U·L-1。給予熊去氧膽酸膠囊、復(fù)方甘草酸苷注射液、阿托伐他汀鈣片、馬來酸氯苯那敏片等治療。10月26日化驗(yàn)結(jié)果示：AST 67 U·L-1、ALT 28 U·L-1、ALP 267 U·L-1、GGT 196 U·L-1，AST、ALT趨于好轉(zhuǎn)，但GGT、ALP下降不明顯，且患者瘙癢癥狀無緩解，遂于10月31日將馬來酸氯苯那敏換為鹽酸舍曲林片50 mg·d-1，皮膚瘙癢有明顯好轉(zhuǎn)。11月2日化驗(yàn)ALP 285 U·L-1、GGT 226 U·L-1，較前升高，考慮為舍曲林導(dǎo)致阿托伐他汀鈣血藥濃度升高，引起肝功能指標(biāo)波動，于11月3日調(diào)整降血脂藥物為瑞舒伐他汀鈣10 mg·d-1，減少舍曲林劑量為25 mg·d-1。11月7日化驗(yàn)肝功能示ALP 291 U·L-1、GGT 230 U·L-1，較前仍有升高，遂將熊去氧膽酸加量，停用舍曲林。停用舍曲林后，患者訴瘙癢明顯加重，于11月10日再次使用舍曲林25 mg·d-1治療瘙癢，11月15日復(fù)查AST 46 U·L-1、ALT 11 U·L-1、ALP 208 U·L-1、GGT 210 U·L-1，肝功能穩(wěn)定，較前有明顯好轉(zhuǎn)，皮膚瘙癢亦得以控制，好轉(zhuǎn)出院。藥師院外電話隨訪，患者于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院復(fù)查肝功能指標(biāo)已基本恢復(fù)正常。

2 主要治療過程及藥學(xué)監(jiān)護(hù)

2.1 PBC合并高脂血癥患者治療藥物的選擇及監(jiān)護(hù)

該患者入院后化驗(yàn)結(jié)果提示：TC 12.56 mmol·L-1、LDL-C 8.85 mmol·L-1、TG 2.13 mmol·L-1、HDL-C 2.29 mmol·L-1，臨床診斷為以膽固醇升高為主的高脂血癥，即高膽固醇血癥，故臨床首選他汀類藥物[5]。他汀類藥物為羥甲基戊二酰單酰輔酶A還原酶抑制劑，是目前最重要的有效降低LDL-C的藥物，其作用除了調(diào)血脂以外，還具有穩(wěn)定動脈粥樣硬化斑塊、抗炎、改善內(nèi)皮細(xì)胞功能等作用，常見不良反應(yīng)為惡心、胃腸不適等，嚴(yán)重的不良反應(yīng)主要為轉(zhuǎn)氨酶升高、肝損傷、肌病、肌炎、橫紋肌溶解、腎衰竭等[6-7]。

目前臨床常用的他汀類藥物主要有阿托伐他汀、氟伐他汀、辛伐他汀、匹伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、瑞舒伐他汀[8]。按溶解性分類：普伐他汀和瑞舒伐他汀為水溶性，其余為親脂性。按合成方式分類：辛伐他汀、洛伐他汀和普伐他汀為天然他汀類，阿托伐他汀、氟伐他汀、匹伐他汀、瑞舒伐他汀為人工合成的他汀類。按代謝途徑分：1）主經(jīng)肝臟代謝：阿托伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀經(jīng)肝臟CYP3A4酶代謝，氟伐他汀經(jīng)CYP2C9酶代謝，而普伐他汀不經(jīng)過肝臟P450酶代謝；2）多數(shù)不經(jīng)肝臟代謝：瑞舒伐他汀和匹伐他汀約90%不通過肝臟代謝，10%左右通過肝臟CYP2C9酶代謝[6]。從降低LDL-C的強(qiáng)度分析，目前有文獻(xiàn)[9]研究結(jié)果表明，除匹伐他汀在臨床應(yīng)用較少以外，阿托伐他汀和瑞舒伐他汀降LDL-C作用最為顯著，故在臨床PBC合并高膽固醇血癥患者建議優(yōu)先選擇對肝臟影響較小的瑞舒伐他汀。

臨床藥師結(jié)合該患者病情，建議臨床使用瑞舒伐他汀，臨床醫(yī)生予以采納該建議。雖然藥品說明書指出瑞舒伐他汀鈣在一日中的任何時間服用均可，食物對其無影響，但是藥師考慮膽固醇在肝臟中主要于夜間合成的特點(diǎn)，建議患者晚上睡前服用瑞舒伐他汀。

在使用他汀類藥物期間，臨床藥師對患者進(jìn)行藥學(xué)監(jiān)護(hù)如下：1）監(jiān)測患者的肝功能，如ALT、AST、GGT，若轉(zhuǎn)氨酶出現(xiàn)明顯升高，應(yīng)警惕是否是由他汀類藥物所引起的不良反應(yīng)，必要時停藥；2）監(jiān)測肌酸激酶（creatine kinase，CK）值，觀察患者是否發(fā)生肌痛、肌炎等不適，如若發(fā)生立即停藥；3）監(jiān)測腎功能水平變化，瑞舒伐他汀主要經(jīng)腎臟代謝，應(yīng)警惕由此引起的腎功能異常；4）監(jiān)測患者血脂水平是否改善，尤其是LDL-C水平，以評價(jià)藥物治療的有效性。

2.2 舍曲林應(yīng)用于PBC患者皮膚瘙癢的治療方案及監(jiān)護(hù)

患者因“皮膚瘙癢2年，加重2個月”入院，具體表現(xiàn)為全身皮膚瘙癢，嚴(yán)重影響睡眠，入院后給予馬來酸氯苯那敏后癥狀無改善。

皮膚瘙癢可見于20% ～ 70%的PBC患者，可表現(xiàn)為局部或全身瘙癢，通常晚間臥床后較重，或因接觸羊毛、其他纖維制品、熱或者懷孕而加重[1]。該患者表現(xiàn)為全身瘙癢難忍，晚間臥床后較重。目前PBC患者的皮膚瘙癢的機(jī)制尚不完全明確，一般認(rèn)為是皮膚內(nèi)神經(jīng)末梢與膽汁淤積使體內(nèi)潴留的一種或者幾種物質(zhì)（尤其是膽汁酸）間相互作用所致。近年來認(rèn)為膽汁淤積時瘙癢的發(fā)生可能是中樞神經(jīng)源性，與中樞阿片受體活性增加有關(guān)，同時外周性瘙癢也被認(rèn)為主要由一些瘙癢介質(zhì)引起，如組胺、組胺釋放因子、5-羥色胺（5-HT）、前列腺素等，5-HT能興奮C纖維傷害感受器，注入皮內(nèi)可引起瘙癢和疼痛，其作用機(jī)制是5-HT作用于5-HTⅢ型受體，經(jīng)膜去極化而興奮皮膚感受神經(jīng)纖維從而引發(fā)瘙癢[10]。

2015年相關(guān)專家共識[1]中指出，舍曲林可用于PBC患者皮膚瘙癢的治療。鹽酸舍曲林是一種強(qiáng)效、有選擇性的5-HT再攝取抑制劑，臨床主要用于抑郁癥的相關(guān)癥狀，包括伴隨焦慮、有或無狂躁史的抑郁癥、強(qiáng)迫癥的治療，但有研究表明其對PBC患者的皮膚瘙癢具有一定的療效，因此藥師建議臨床醫(yī)生使用舍曲林，同時密切觀察患者皮膚瘙癢癥狀是否改善。

在舍曲林治療皮膚瘙癢期間，臨床藥師參與該患者的用藥監(jiān)護(hù)：1）關(guān)注患者皮膚瘙癢情況是否緩解，適當(dāng)使用物理療法緩解瘙癢；2）監(jiān)測患者肝功能、腎功能水平；3）觀察患者是否出現(xiàn)胃腸反應(yīng)和精神癥狀，建議患者早飯后服用。

2.3 他汀類藥物和舍曲林的相互作用及監(jiān)護(hù)

他汀類藥物中阿托伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀通過CYP3A4酶代謝；氟伐他汀通過CYP2C9酶代謝；瑞舒伐他汀約10%經(jīng)CYP2C9酶代謝，其余不經(jīng)肝臟代謝；普伐他汀經(jīng)過肝臟代謝，但P450酶不參與其代謝過程[6]。鹽酸舍曲林主要經(jīng)肝臟代謝，具有抑制CYP3A4酶的作用，有報(bào)道指出當(dāng)舍曲林與阿托伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀合用時，會影響這些藥物的代謝，從而增加他汀在體內(nèi)的血清濃度，導(dǎo)致不良反應(yīng)發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)增加。目前舍曲林對CYP2C9酶等其他肝藥酶的影響尚不明確[11]。

該例患者主訴使用舍曲林后瘙癢明顯減輕，停藥后感覺瘙癢明顯，再次使用瘙癢明顯好轉(zhuǎn)，故藥師評價(jià)舍曲林治療皮膚瘙癢有效。但患者在聯(lián)用阿托伐他汀和舍曲林期間出現(xiàn)ALP和GGT升高，藥師考慮可能是舍曲林與阿托伐他汀相互作用導(dǎo)致后者的血清濃度升高所致，通過調(diào)整舍曲林及他汀類藥物的使用后，患者肝功能好轉(zhuǎn)。綜上，藥師考慮該患者可繼續(xù)使用瑞舒伐他汀鈣10 mg·d-1治療高膽固醇血癥，舍曲林25 mg·d-1緩解皮膚瘙癢，同時告知患者兩藥合用的相互作用較小，但仍需定期監(jiān)測肝功能、血脂，并堅(jiān)持服用熊去氧膽酸治療PBC。

3 總結(jié)

PBC為一種自身免疫性肝病，臨床表現(xiàn)為皮膚瘙癢和乏力，亦常伴有血脂異常，尤其以LDL升高的高膽固醇血癥居多，目前臨床對于此類患者的治療方案仍然以熊去氧膽酸為一線藥物，同時進(jìn)行抗炎、保肝、降酶、退黃、營養(yǎng)支持以及糾正血脂等對癥治療。由于此類患者通常聯(lián)合用藥較多，應(yīng)警惕由藥物相互作用而導(dǎo)致病情加重或住院時間延長。目前他汀類藥物作為PBC合并高膽固醇血癥患者的一線用藥，具有良好的降脂作用，在臨床中廣泛應(yīng)用，由于其具有一定的肝臟毒性，可引起轉(zhuǎn)氨酶的升高，所以在臨床中推薦使用對肝臟影響較小、降脂作用較強(qiáng)的瑞舒伐他汀和匹伐他汀。該患者全身皮膚瘙癢嚴(yán)重，舍曲林作為PBC指南中對于患者皮膚瘙癢治療的推薦用藥，用于該患者皮膚瘙癢的治療，臨床效果明顯。

舍曲林作為CYP3A4酶抑制劑，與他汀類藥物必須合用時，應(yīng)避免使用由CYP3A4酶代謝的阿托伐他汀、洛伐他汀和辛伐他汀，盡量選擇經(jīng)肝臟代謝較少的瑞舒伐他汀和匹伐他汀，或選擇經(jīng)過肝臟代謝但不需肝藥酶參與的普伐他汀，從而避免因聯(lián)用舍曲林而使他汀血清濃度升高，增加不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

臨床藥師參與了該患者的整個治療過程，重點(diǎn)關(guān)注患者的皮膚瘙癢情況和肝功能、腎功能、CK、凝血等指標(biāo)，并對患者入院和出院進(jìn)行了用藥教育和疾病知識普及，交代患者對于熊去氧膽酸、瑞舒伐他汀等藥物的服用方法和注意事項(xiàng)，重點(diǎn)強(qiáng)調(diào)按時、按量、按療程服用藥物的重要性，并且與患者積極溝通減輕心理負(fù)擔(dān)，臨床醫(yī)生和患者對臨床藥師的工作給予了充分肯定。

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