羅利雄，張秀芳（.湖北省天門市第一人民醫(yī)院藥劑科，湖北 天門 43700；.湖北省廣水市第一人民醫(yī)院普外科，湖北 廣水 43700）

急性冠狀動(dòng)脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）是指冠狀動(dòng)脈斑塊破裂（或侵蝕）致血栓形成和急性狹窄或閉塞而產(chǎn)生的臨床綜合征。除急性再灌注治療外，藥物治療以抗血小板、抗凝、鎮(zhèn)痛、抗心肌缺血、穩(wěn)定斑塊、防治心血管重構(gòu)等為主。其中抗血小板治療是ACS和經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入（percutaneous coronary intervention，PCI）術(shù)后基石。氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林作為臨床常規(guī)標(biāo)準(zhǔn)，廣泛應(yīng)用于ACS和PCI術(shù)后抗血小板的治療，并能夠明顯降低發(fā)生心血管事件的概率。但是氯吡格雷治療后出現(xiàn)血小板高反應(yīng)性（high platelet reactivity，HPR）卻嚴(yán)重影響了臨床治療效果[1]，仍有5% ～ 15%的患者在1年內(nèi)出現(xiàn)包括死亡、心肌梗死和腦卒中在內(nèi)的臨床終點(diǎn)事件，因此成為臨床藥學(xué)監(jiān)護(hù)過程中的重點(diǎn)和難點(diǎn)。本文報(bào)告1例急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者治療過程，臨床藥師根據(jù)患者基因型檢測(cè)結(jié)果，結(jié)合血栓彈力圖測(cè)定血小板抑制情況分析該患者遺傳基因與藥物療效之間關(guān)系，并考慮藥物相互作用等因素的影響，協(xié)助臨床醫(yī)師制訂個(gè)體化抗血小板用藥方案，并對(duì)患者用藥全過程進(jìn)行藥學(xué)監(jiān)護(hù)，確?；颊哂盟幇踩?、有效。

1 病例概況

患者，女性，63歲，身高160 cm，體質(zhì)量65 kg，體重指數(shù)25.39 kg·m-2。因“胸痛3 d，伴大汗及嘔吐”入當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，診斷為急性心肌梗死，予以抗血小板等措施治療（具體藥物不詳），胸痛緩解后于2017年12月3日轉(zhuǎn)入我院。入院查體：T 36.6 ℃，P 83次·min-1，R 20次·min-1，BP 150/95 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa），心率83次·min-1，心律齊，心音正常，各瓣膜區(qū)未聞及雜音，雙肺底少許濕啰音，無干啰音。輔檢結(jié)果示：超敏肌鈣蛋白I：17 506 pg·mL-1，心電圖：V1-V4導(dǎo)聯(lián)ST段壓低。入院診斷：1）急性非ST段抬高型心肌梗死Killip 2級(jí)；2）高血壓病3級(jí)，極高危組?；颊呒韧哐獕翰?0年余，最高180/100 mm Hg，一直口服非洛地平片5 mg·d-1，控制血壓在150/90 mm Hg左右，無藥物及食物過敏史，否認(rèn)家族性遺傳性疾病史。

2 主要治療經(jīng)過

患者入院后，臨床予以氯吡格雷片75 mg·d-1和阿司匹林腸溶片100 mg·d-1口服；依諾肝素鈉注射液4000 AxaIU，bid，皮下注射抗凝；睡前口服阿托伐他汀鈣片20 mg·d-1調(diào)血脂及穩(wěn)定斑塊；口服培哚普利片4 mg·d-1降壓、防治心肌重構(gòu)；口服琥珀酸美托洛爾緩釋片（47.5 mg·d-1）和單硝酸異山梨酯緩釋片（20 mg·d-1）改善心肌缺血；口服雷貝拉唑腸溶片（10 mg·d-1）等對(duì)癥支持治療。

入院治療時(shí)，患者訴胸悶氣短，雙下肢輕度水腫，無明顯喘息發(fā)作，偶有咳嗽，加用螺內(nèi)酯（20 mg·d-1）消除液體潴留和水腫，改善心功能。電解質(zhì)鉀離子濃度3.30 mmol·L-1，給予口服氯化鉀緩釋片（1.0 g，bid）直至復(fù)查結(jié)果達(dá)標(biāo)后停用。治療期間，患者訴近幾日偶有頭痛不適感，考慮為單硝酸異山梨酯不良反應(yīng)可能性大，換用尼可地爾片；為進(jìn)一步明確氯吡格雷療效，建議醫(yī)生行血栓彈力圖及氯吡格雷基因檢測(cè)。治療第9天，患者未訴不適感，復(fù)查各項(xiàng)生化指標(biāo)大致正常，臨床暫停使用依諾肝素；治療第11天給患者行PCI，于前降支及回旋支各植入支架1枚，整個(gè)手術(shù)過程順利。期間患者未訴胸悶、胸痛等不適癥狀，并給予替羅非班24 h持續(xù)泵入，其它治療方案不變，復(fù)查患者各項(xiàng)生化指標(biāo)均無異常，最終患者病情穩(wěn)定，好轉(zhuǎn)出院。

3 臨床藥學(xué)監(jiān)護(hù)

3.1 血栓彈力圖監(jiān)測(cè)

血栓彈力圖指導(dǎo)個(gè)體化抗血小板治療，適用于阿司匹林、氯吡格雷、替格瑞洛等抗血小板藥物的患者。血小板聚集的抑制主要是通過抑制環(huán)氧化酶減少TXA2生成和抑制ADP受體兩個(gè)途徑，血栓彈力圖測(cè)定的AA途徑誘導(dǎo)和ADP途徑誘導(dǎo)的血小板聚集率就是利用以上原理?；ㄉ南┧幔ˋA）抑制率＞50%，二磷酸腺苷（ADP）抑制率＞ 30%即為達(dá)到推薦指標(biāo)；該患者治療第7天，血栓彈力圖結(jié)果示：正常凝血功能，AA抑制率56.8%，ADP抑制率28.6%。若AA抑制率＜ 50%，提示阿司匹林抗血小板作用不足；ADP抑制率＜ 30%，提示氯吡格雷/替格瑞洛抗血小板作用不足，存在高血小板反應(yīng)性；該患者ADP抑制率偏低，需結(jié)合基因檢測(cè)結(jié)果及時(shí)調(diào)整抗血小板藥物；根據(jù)《中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)中國(guó)專家建議》（2014版），該患者ACS且接受PCI治療，推薦使用血栓彈力圖進(jìn)行血小板功能檢測(cè)來監(jiān)測(cè)服藥后血小板抑制情況。治療第15天復(fù)查血栓彈力圖，檢測(cè)結(jié)果示：正常凝血功能，AA抑制率57.1%，ADP抑制率50.6%，可見將氯吡格雷更換為替格瑞洛用以治療該患者抗血小板作用取得了良好的效果。

3.2 CYP2C19基因多態(tài)性

氯吡格雷有四種代謝表型：①超強(qiáng)代謝型，基因表達(dá)為CYP2C19*17/*1、CYP2C19*17/*17（中國(guó)人群中頻率極低）；②強(qiáng)代謝型（正常型），基因表達(dá)為CYP2C19*1/*1；③中間代謝型，基因表達(dá)為CYP2C19*1/*2、*1/*3；④弱代謝型，基因表達(dá)為CYP2C19*2/*2、*3/*3（后者較少見），也可能表現(xiàn)為突變雜合子如CYP2C19*2/*3，該患者基因檢測(cè)結(jié)果表達(dá)為 CYP2C19*1/*3屬于中間代謝型。

基因型指導(dǎo)的個(gè)體化用藥可以識(shí)別患者適合用哪一種抗血小板治療方案[2]：如果ACS/PCI患者攜帶CYP2C19強(qiáng)代謝基因型（*1/*1）或超強(qiáng)代謝基因型（*1/*17、*17/*17），推薦使用氯吡格雷標(biāo)準(zhǔn)劑量；攜帶CYP2C19弱代謝基因型（*2/*2、*2/*3、*3/*3），推薦使用其它抗血小板藥物（如普拉格雷和替格瑞洛）；攜帶CYP2C19中代謝基因型（*1/*2、*1/*3和*2/*17），推薦增加氯吡格雷劑量或更換其它抗血小板藥物。如果臨床實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)顯示患者攜帶CYP2C19功能缺失基因型（*2-*8），在沒有禁忌證情況下，建議使用其它抗血小板藥物。

根據(jù)基因型指導(dǎo)患者個(gè)體化用藥中，中代謝基因型患者有較高的治療殘余血小板活性，攜帶CYP2C19*2雜合型ACS/PCI患者用氯吡格雷治療時(shí)出現(xiàn)嚴(yán)重心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)較高。歐洲心臟病協(xié)會(huì)已將替格瑞洛推薦為急性心肌梗死患者一線用藥，僅在沒有替格瑞洛或存在禁忌時(shí)選擇氯吡格雷。該患者基因多態(tài)性檢測(cè)報(bào)告示：CYP2C19*2（G681A）基因型GG，為野生純合子，CYP2C19*3（G636A）基因型GA，為突變雜合子，屬氯吡格雷中間代謝類型，發(fā)生氯吡格雷抵抗概率較高，臨床藥師建議停用氯吡格雷，改為替格瑞洛（90 mg，bid）抗血小板治療。

3.3 新型抗血小板藥物替格瑞洛的特點(diǎn)

替格瑞洛為新型P2Y12受體拮抗劑，可抑制紅細(xì)胞對(duì)腺苷的再攝取，停藥后血小板功能恢復(fù)快，與氯吡格雷相比，具有起效快，不需要經(jīng)肝臟代謝而產(chǎn)生藥效以及可逆性與P2Y12受體結(jié)合，其比氯吡格雷具有更強(qiáng)的血小板抑制作用，能明顯減少經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療術(shù)后主要不良心血管事件，并不增加主要出血[3]，顯著降低了冠心病患者的死亡，心肌梗死或卒中發(fā)生率和病死率[4]。大型隨機(jī)臨床試驗(yàn)中也表明在ACS患者中優(yōu)于氯吡格雷，心血管死亡、心肌梗死或卒中風(fēng)險(xiǎn)比為0.84，支架內(nèi)血栓降低26%。遺傳學(xué)亞組分析表明，在攜帶CYP2C19功能缺失基因型患者中，替格瑞洛可以減少23%主要終點(diǎn)事件，在沒有任何CYP2C19功能缺失基因型患者中，減少14%主要終點(diǎn)事件[5]。

2015版《氯吡格雷抗血小板治療個(gè)體化用藥基因型檢測(cè)指南解讀》明確指出，由于缺乏*3攜帶者劑量推薦的研究，中間代謝型對(duì)于氯吡格雷HPR的患者，可以換用普拉格雷和替格瑞洛[6]。參考韋琪等[7]觀察兩種不同的P2Y12受體抑制劑治療急性冠狀動(dòng)脈綜合征的療效結(jié)果，該患者應(yīng)用替格瑞洛較加量氯吡格雷對(duì)急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者血小板抑制作用更強(qiáng)，并注意觀察在使用替格瑞洛過程中可能發(fā)生的呼吸困難等不良反應(yīng)。

3.4 重點(diǎn)藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)

治療第4天，患者未訴特殊不適，但仍有胸悶氣短不適癥狀，肝功能示：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）173 IU·L-1、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）115 IU·L-1，遂暫停阿托伐他汀鈣片改為瑞舒伐他汀鈣片（睡前10 mg·d-1）；并靜脈滴注異甘草酸鎂注射液200 mg·d-1，在治療過程中，臨床藥師與醫(yī)生溝通后考慮藥物性肝損傷可能性大，建議停用可疑藥物后口服雙環(huán)醇片即可。

患者肝功能出現(xiàn)異常，臨床加用異甘草酸鎂注射液改善肝功能，考慮到異甘草酸鎂其化學(xué)結(jié)構(gòu)上與醛固酮的類固醇環(huán)相似，可產(chǎn)生假性類醛固酮癥，增加低鉀血癥的發(fā)病率，引起血壓上升、水鈉潴留、浮腫、體重增加等不良反應(yīng)，并且該患者既往有高血壓病史，入院后血鉀稍偏低，故不適合選用異甘草酸鎂。臨床藥師查閱相關(guān)文獻(xiàn)后建議推薦使用雙環(huán)醇片，該藥物為聯(lián)苯結(jié)構(gòu)衍生物，具有保肝降酶作用，被廣泛用于治療慢性肝炎所致的氨基轉(zhuǎn)移酶升高，其應(yīng)用于各種藥物性肝損傷療效確切、安全。Meta分析顯示[8]，雙環(huán)醇對(duì)于各種藥物導(dǎo)致肝損傷患者的療效優(yōu)于其它保肝藥物，可以顯著改善AST和ALT水平，安全性好，醫(yī)生及時(shí)查閱相關(guān)文獻(xiàn)資料后，采納了上述建議?；颊咴谥委煹?天服用藥物后開始出現(xiàn)了頭痛不能耐受的不良反應(yīng)，臨床藥師和醫(yī)師分析后均考慮可能與單硝酸異山梨酯有關(guān)，臨床醫(yī)生咨詢藥師更換哪一種藥物更為合適，藥師考慮到尼可地爾可抑制冠脈痙攣，且不影響血壓、心率及心肌耗氧量，也可抑制血小板聚集防止血栓形成，其具有類硝酸酯樣和 K+-ATP通道開放雙重作用，可用于硝酸酯類不能耐受的非ST段抬高型急性冠狀動(dòng)脈綜合征（NSTE-ACS）患者。臨床醫(yī)師采用開始小劑量服用尼可地爾，之后逐漸加量，患者頭痛不良反應(yīng)很快消失。

3.5 氯吡格雷藥物相互作用的監(jiān)測(cè)

質(zhì)子泵抑制劑（PPI）與氯吡格雷均需經(jīng)過CYP2C19代謝，前者可降低后者的藥代動(dòng)力學(xué)，導(dǎo)致活性代謝產(chǎn)物減少。PPI對(duì)CYP2C19的依賴性存在差異的研究報(bào)道[9]如下：PPI對(duì)CYP2C19的抑制作用強(qiáng)度大小為：蘭索拉唑＞奧美拉唑＞雷貝拉唑＞埃索美拉唑＞泮托拉唑。雷貝拉唑主要經(jīng)煙酰胺嘌呤二核苷酸磷酸代謝為硫醚雷貝拉唑，其次經(jīng)CYP3A4代謝為磺基雷貝拉唑、CYP2C19代謝為去甲基雷貝拉唑，而代謝產(chǎn)物硫醚雷貝拉唑?qū)YP2C19仍然具有較強(qiáng)的抑制作用，抑制強(qiáng)度介于奧美拉唑和埃索美拉唑之間，能顯著影響氯吡格雷的抗血小板作用[10]；泮托拉唑雖主要經(jīng)CYP2C19代謝，但對(duì)其親和力較低，具有特有的二相代謝，降低了其對(duì)CYP2C19的依賴性，臨床合并用藥時(shí)一般首選泮托拉唑；有資料顯示相比較泮托拉唑，奧美拉唑可提升發(fā)生急性心肌梗死復(fù)發(fā)的概率，可能與泮托拉唑不抑制CYP2C19活性，而奧美拉唑抑制CYP2C19活性等因素有關(guān)[11]。此外，氯吡格雷與PPI在血液中停留的時(shí)間均較短，若服用這兩種藥物的時(shí)間間隔保持在12 ～ 15 h，合理安排服藥時(shí)間，理論上可以避免兩者競(jìng)爭(zhēng)CYP2C19上的結(jié)合位點(diǎn)而發(fā)生相互作用。

入院時(shí)，醫(yī)生予患者以氯吡格雷片（75 mg·d-1）和阿司匹林腸溶片（100 mg·d-1）口服聯(lián)合抗血小板治療；口服雷貝拉唑腸溶片（10 mg·d-1）預(yù)防應(yīng)激性潰瘍等對(duì)癥支持治療?？紤]雷貝拉唑腸溶片與氯吡格雷片存在藥物相互作用而降低后者的療效，故臨床藥師建議停用雷貝拉唑腸溶片，改用與氯吡格雷片相互作用較弱的泮托拉唑腸溶片（40 mg·d-1）口服。

3.6 他汀類藥物的監(jiān)測(cè)

對(duì)于動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD）的患者建議使用中等劑量的他汀類藥物（阿托伐他汀鈣片10 ～ 20 mg，瑞舒伐他汀鈣片5 ～ 10 mg）調(diào)脂治療，使該患者的LDL-C達(dá)到＜ 2.6 mmol·L-1，進(jìn)一步降至＜ 1.8 mmol·L-1。該患者在使用阿托伐他汀鈣片后出現(xiàn)肝功能異常，因肝酶升高至正常上限3倍以上，考慮換藥或減量，阿托伐他汀鈣片主要經(jīng)CYP3A4代謝，應(yīng)改為不經(jīng)或較少經(jīng)過肝臟代謝的他汀類藥物，而瑞舒伐他汀鈣片約10%經(jīng)CYP2C9代謝，剩余約90%以原型排泄，適用于該類型患者。遂停用阿托伐他汀鈣片改為瑞舒伐他汀鈣片，治療第11天，復(fù)查肝功能基本恢復(fù)正常，可以確定阿托伐他汀鈣引起肝損傷可能性大。

3.7 出院教育

臨床藥師鼓勵(lì)患者并叮囑：①嚴(yán)格按照醫(yī)囑劑量服用藥物，告知患者需終身服用阿司匹林腸溶片，可避免誘發(fā)心腦血管等相關(guān)疾病及再次梗死，替格瑞洛片需至少服用12個(gè)月，使用替格瑞洛時(shí)應(yīng)盡量避免漏服，漏服1次劑量，應(yīng)在預(yù)定的下次服藥時(shí)間服用90 mg即可，并不會(huì)影響抗血小板效果，無需補(bǔ)服，更不要擅自加量服用；服藥期間若有牙、鼻等出血或皮膚黏膜瘀血點(diǎn)、血尿、黑便的發(fā)生應(yīng)及時(shí)告知醫(yī)生。②告知患者須終身服用抗高血壓藥物，培哚普利需要飯前服用，以避免食物改變其活性代謝產(chǎn)物培哚普利拉的生物利用度，注意觀察心率、血壓、是否咳嗽，定期監(jiān)測(cè)電解質(zhì)濃度；復(fù)查腎功能。③睡前服用瑞舒伐他汀鈣強(qiáng)化調(diào)脂、穩(wěn)定斑塊，囑其服用期間注意定期復(fù)查血脂、肝功能、心肌酶等。④泮托拉唑腸溶片連續(xù)使用不超過6個(gè)月，到期應(yīng)到醫(yī)院咨詢臨床醫(yī)師或藥師。并將其它藥物的服用方法、注意事項(xiàng)、咨詢電話記入服藥卡和出院小結(jié)中，以方便患者正確服用藥物、做好自我監(jiān)護(hù)。

4 討論

氯吡格雷抗血小板作用受諸多因素影響，其中遺傳性是最直接的影響因素。此外，也受到細(xì)胞因素和臨床因素的影響，如糖尿病患者細(xì)胞膜受體功能異常后，其體內(nèi)血小板多具有高活性，需加倍劑量使用氯吡格雷；患者服用藥物種類、劑量、服藥依從性、藥物間相互作用等影響因素，均是臨床藥師在參與治療過程中重要監(jiān)護(hù)點(diǎn)。

本案例中該患者CYP2C19基因?yàn)橹虚g代謝型，為避免氯吡格雷HPR，臨床藥師建議選用替格瑞洛和阿司匹林腸溶片聯(lián)合抗血小板治療，患者病情明顯改善，取得了良好療效；藥物調(diào)整后血栓彈力圖監(jiān)測(cè)結(jié)果示：ADP抑制率由28.6%上升到50.6%，也顯示該患者使用替格瑞洛抗血小板效果顯著。