李 秋, 高雅萱綜述， 陳嘉峰審校

腎病綜合征(Nephrotic Syndrome，NS)是一種主要因腎小球濾過膜病變，以大量蛋白尿、低蛋白血癥、水腫、高脂血癥為主要臨床特點的綜合征，其常見并發(fā)癥包括感染、靜脈血栓等，因NS常致凝血抗凝系統(tǒng)紊亂、血液呈現(xiàn)高凝狀態(tài)，促使血栓形成，而血栓形成為腦梗死的直接原因，NS合并腦梗死的報道也屢見不鮮[1]?？紤]到腦梗死為一種高致死率、高致殘率的疾病，臨床上更應重視此類患者，從而做到早期預防，降低其死亡率、提高生活質(zhì)量，現(xiàn)本文就其可能的病理機制、臨床特點及預防綜述如下。

1 病理機制

NS促使血栓形成機制暫不明確，但在其病理生理過程中任何可致血液呈高凝狀態(tài)、血流動力學改變、血管內(nèi)皮細胞損傷的因素均可促使血栓的形成[2]，現(xiàn)結合NS的臨床特征進一步分析其合并腦梗死的可能病理機制。

1.1 大量蛋白尿、低蛋白血癥 NS患者因其腎小球濾過膜屏障破壞，通透性增加，大量蛋白質(zhì)隨尿液排，血漿中參與凝血與抗凝過程的物質(zhì)發(fā)生變化，促進血栓形成,其主要物質(zhì)變化如下。

1.1.1 血清白蛋白丟失 血清白蛋白從尿中丟失,激活肝臟代償性地合成白蛋白增加，同時伴隨著腎小管分解白蛋白增加，當其合成量小于丟失與分解量時，便出現(xiàn)了低蛋白血癥，因血清白蛋白參與血液中花生四烯酸(Arachidonic Acid,AA)轉化成血栓素A2(Thromboxane A2,TXA2)過程，正常情況下，白蛋白與AA結合，而當白蛋白降低時，結合的AA減少，游離的AA進一步轉變成TXA2,增強血小板聚集力，促進血栓形成[3]。

1.1.2 內(nèi)源性抗凝物質(zhì)丟失 除小分子量的血漿白蛋白大量喪失外，內(nèi)源性的抗凝物質(zhì)如：抗凝血酶Ⅲ(AntithrombinⅢ,AT-Ⅲ)、蛋白質(zhì)C、蛋白質(zhì)S等也隨尿液排出。AT-Ⅲ是滅活凝血酶的重要物質(zhì)，當其大量缺乏，必然導致血液呈現(xiàn)高凝狀態(tài)。NS患者AT-Ⅲ 缺乏率約40%～80%，且與血清白蛋白水平<20 g/L密切相關[4]，因而當予以低分子肝素抗凝治療效果不佳時，監(jiān)測并補充血漿白蛋白未嘗不是另一新嘗試。蛋白質(zhì)C是一種依賴維生素K而發(fā)揮抗凝作用的蛋白質(zhì)，可使凝血時間延長，增強滅活凝血因子Ⅴa、Ⅷa，促進纖維蛋白溶解，當其血漿濃度小于50%時，血栓可形成[5]。而蛋白質(zhì)S是蛋白質(zhì)C活化的輔因子。當游離的蛋白質(zhì)S從尿液中丟失，而C4b結合蛋白正?；蛏邥r，其可與剩余的蛋白質(zhì)S結合，致使血漿中總的蛋白質(zhì)S正?；蛟黾?，具有活性的游離蛋白質(zhì)S減少，促進NS患者血栓形成。因此，臨床上可通過監(jiān)測NS患者血漿中蛋白質(zhì)C、蛋白質(zhì)S的濃度，及早發(fā)現(xiàn)血栓形成的征兆，及早啟動抗凝治療，降低包括腦梗死在內(nèi)的嚴重并發(fā)癥的發(fā)生率。

1.1.3 凝血系統(tǒng)激活 NS患者血漿蛋白質(zhì)降低促進肝臟代償性合成白蛋白的同時，也合成大量大分子蛋白質(zhì)包括：因子Ⅴ、Ⅷ 、vWF、纖維蛋白原等，因其分子量大，尿液中排出量少，肝臟合成增加，致使其在血液中積聚。有研究表明NS患者血液中Ⅷ因子濃度較健康人增加2～3倍[6]，表明其為血栓形成的危險因素；而纖維蛋白原的增加，可促進血小板、紅細胞的聚集，使血液呈高凝狀態(tài)[7]，它是心肌梗死、腦卒中等血管病的獨立危險因素[8]。而Ⅴ、Ⅷ因子的升高使凝血酶合成增加，并可導致纖維蛋白沉積增加。此外，vWF水平的增加與血小板黏附力增強密切相關[9]，在血栓形成中起到了重要作用。

1.2 腎病性水腫 水腫主要由于血漿蛋白過低，血漿膠體滲透壓降低，液體從血管內(nèi)滲入組織間隙而產(chǎn)生。此外，部分患者因有效血容量減少，刺激腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)活性增加和抗利尿激素分泌增加等，引起鈉水潴留，進一步加重水腫，近年來發(fā)現(xiàn)有些原發(fā)性水鈉潴留因素與腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)并無明顯關系[10]，但不論何種因素的水鈉潴留均可成為血壓升高的重要推動力，而高血壓與動脈粥樣硬化存在明顯相關性，后者又是腦血栓形成的重要病因。

1.3 高脂血癥 通常認為NS患者體內(nèi)大量的蛋白質(zhì)隨尿液排除后，機體代償性地會生成蛋白質(zhì)以補充機體所需，因肝臟合成脂蛋白增加而其分解率下降，致使體內(nèi)血脂升高，但國外有文獻顯示[11]，NS患者的血脂異常很大程度上取決于其清除率受損，很小程度取決于生物合成增加，國內(nèi)一項針對60例NS患者的研究表明，NS患者的血甘油三酯、膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇明顯高于非NS患者，且膽固醇與尿白蛋白呈正相關[12]；而低密度脂蛋白膽固醇有助于血小板利用AA合成TXA2，低密度脂蛋白膽固醇升高可引起血小板自發(fā)性聚集[13]，通過降低NS患者的血脂水平扭轉血小板的聚合,也能證明LDL對血小板聚合有影響[14]；此外，脂質(zhì)代謝異常是動脈粥樣硬化最重要的危險因素，且最常見于高膽固醇血癥[10]。

2 臨床特點

2.1 發(fā)生率 NS患者出現(xiàn)的血栓多位于靜脈系統(tǒng)，出現(xiàn)以動脈血栓為并發(fā)癥的情況相對少見，國內(nèi)一項針對597例NS患者的回顧性研究表明，血栓栓塞的發(fā)生率是3.69%，其中靜脈血栓的發(fā)病率是2.85%，動脈血栓的發(fā)病率是1.01%[15]。

2.2 發(fā)病年齡 國內(nèi)一項針對28例NS合并腦梗死患者的研究表明其平均發(fā)病年齡為(43.65±9.6)歲[16]，明顯低于一般中老年腦梗死的發(fā)病年齡，早發(fā)性動脈樣硬化是青年腦梗死的主要原因，而高血壓、血脂異常是動脈粥樣硬化的主要危險因素[17]。NS患者因其本身病變所致的血脂異常、血壓升高可能致使了早發(fā)性動脈粥樣硬化的發(fā)生，出現(xiàn)青年腦梗死；同時NS患者可能存在的血液高凝狀態(tài)也認為是青年卒中的少見原因之一[18]，但也有報道稱NS合并腦梗死的患者發(fā)病年齡為55歲以上的中老年人，主要因其血管本身存在不同程度的動脈粥樣硬化，使管腔狹窄，局部血流緩慢，易致血栓形成[19]。

2.3 梗死部位 NS并發(fā)腦梗死時最常受累的部位為基底節(jié)區(qū)，梗死范圍<2.3×5.2 cm[20,21]，但近幾年研究表明其病變部位以額葉為主，且可存在多血管分布區(qū)受累[22]，因而NS合并腦梗死患者病變部位是否存在特異性還需進一步確證。

2.4 主要病理類型 陳拓強曾報道52例NS合并腦梗死的患者中有28例為膜性腎病[22]；一項26例的相關研究中，膜性腎病占14例[23]，且國外也有報道表明該病理類型易致使血栓形成[24]。

2.5 發(fā)生時間 研究表明NS起病6 m血栓事件高發(fā)，其中靜脈血栓栓塞癥與動脈血栓栓塞癥的年發(fā)生率分別為9.85%和5.52%[25],因而可早期予以抗凝治療。

2.6 危險因素 此類腦梗死患者既往多無常見腦血管病危險因素，入院檢查顯示其具備明顯腎病綜合征的生化改變，即血清白蛋白水平降低、血脂升高、纖維蛋白原升高、血小板升高。

3 預 防

NS患者因其特殊的病理生理過程可使血液呈現(xiàn)高凝狀態(tài)，并發(fā)靜脈血栓，甚至是并發(fā)腦梗死，因而對于此類患者重點在于前期預防高凝狀態(tài)。

3.1 危險因素評估 研究表明NS患者出現(xiàn)以下危險因素時易并發(fā)血栓。NS 病程超過8 w不緩解，持續(xù)嚴重低蛋白血癥，白蛋白<20 g/L，膽固醇>12 mmol/L；纖維蛋白原>=600 mg/dl;血液濃縮，血紅蛋白>160 g/L,血小板>300 g×109/L;抗凝血因子丟失，AT-Ⅲ<20 mg/dl;血漿D-二聚體>0.5 mg/dl;合并抗心磷脂抗體，狼瘡性抗凝物質(zhì)陽性者；有中心靜脈導管者；長期臥床制動者或有靜脈血栓病史者[26]。因而對于NS患者應積極監(jiān)測上述危險因素，及早發(fā)現(xiàn)、及早予以常規(guī)抗凝治療；此外，常規(guī)凝血功能檢測只能顯示凝血過程中的一個階段，不能反映整個凝血過程，而血栓彈力圖(TEG)對于NS高凝狀態(tài)的監(jiān)測具有重要意義[27]。

3.2 藥物選擇 常規(guī)抗凝藥物包括：低分子肝素、華法林、利伐沙班，其中主要的抗凝藥物為低分子肝素與華法林。對于短時間內(nèi)(<1 m)預防性抗凝通常采用低分子肝素4000～5000 U/d,國內(nèi)一項臨床研究結果表明，應用低分子肝素鈣與血塞通對于NS合并急性腦梗死安全有效[19]；長期抗凝治療則選擇華口服華法林，并監(jiān)測INR以調(diào)整劑量，一般INR控制在2.0左右。但對于AT-Ⅲ持續(xù)低下，經(jīng)濟條件較好的患者，可推薦服用利伐沙班，且無需監(jiān)測INR[26]。此外對于NS存在上述危險因素者，在積極治療原發(fā)病的同時，還應積極予以降脂、糾正低蛋白血癥、抗血小板聚集等治療，同時NS患者一旦合并腦梗死的發(fā)生，應及早在治療時間窗內(nèi)予以溶栓，并根據(jù)患者腦梗死部位及嚴重程度予以個體化的治療。

4 小 結

綜上可知，NS合并腦梗死的具體機制暫未明確，但在NS的病理生理過程可使機體蛋白質(zhì)、脂質(zhì)的代謝異常，影響血液凝血、抗凝及纖溶系統(tǒng)，致使血液高凝狀態(tài)，同時各種理化因素變化，進一步加速動脈粥樣硬化的過程，促進血栓形成。并且此類患者發(fā)病率低、誤診率高，更應引起臨床醫(yī)生的注意，早期予以抗凝治療，從而更好地改善患者的預后。

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