，，Anne Folta Fish，

胰高血糖素樣肽-2(glucagon-likepeptide-2， GLP-2)是胰高血糖素原基因轉(zhuǎn)錄、翻譯后處理加工的33個氨基酸的多肽，是美國Lilly實驗室在克隆胰高血糖素原基因(PG)時發(fā)現(xiàn)并命名的。與以往的多肽類生長因子不同的是，GLP-2的作用具有腸道特異性，對胃腸道起營養(yǎng)作用，由此GLP-2開始被重視和研究。同時，GLP-2也調(diào)節(jié)腸道葡萄糖運輸、改善餐后血糖，促進脂肪吸收，抑制食物攝取和胃酸分泌及排空，以發(fā)揮其對能量平衡及物質(zhì)代謝的調(diào)節(jié)作用。本研究概述GLP-2對攝食行為和物質(zhì)代謝的影響，旨在加強對GLP-2的全面認識。

1 GLP-2通過GLP-2受體發(fā)揮生物學作用

1.1 GLP-2R在腸道和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的表達 GLP-2R是由550個氨基酸組成的G蛋白耦聯(lián)受體超家族成員之一，主要分布于腸道及中樞神經(jīng)系統(tǒng)。細胞定位研究提示GLP-2R多在腸道表達，包括腸內(nèi)分泌細胞、腸神經(jīng)元、腸上皮下肌成纖維細胞；在中樞神經(jīng)系統(tǒng)則包括海馬、下丘腦、孤束核、臂旁核等[1-3]。使用熒光原位雜交和免疫組織化學技術[4]，進一步證實嚙齒動物GLP-2RmRNA和蛋白表達部位位于下丘腦 [下丘腦背內(nèi)側核(DMH)和弧]、海馬體和腦干(DMV和PBN)[5-7]。Shi等[8]研究了GLP-2RmRNA和蛋白質(zhì)在阿黑皮素(POMC)神經(jīng)元表達，POMC位于下丘腦的弓狀核，是一種重要的調(diào)節(jié)食欲的神經(jīng)元[9]。這些研究表明GLP-2主要通過腸道和中樞神經(jīng)系統(tǒng)GLP-2R的表達發(fā)揮生理作用。

1.2 GLP-2R激活大腦細胞內(nèi)信號通路 GLP-2通過激活GLP-2R細胞上的磷脂酰肌醇-3-羥激酶(PI3K)和蛋白激酶A(PKA)信號通路發(fā)揮生理學作用[10-11]。下丘腦神經(jīng)元PI3K-Akt-FoxO1信號通路在控制能量平衡和葡萄糖穩(wěn)態(tài)方面起著至關重要的作用[12]。Hill 等[13]指出POMC神經(jīng)元PI3K活動增加有利于改善胰島素敏感性，而減少PI3K活動則會損害肝臟葡萄糖(HGP)產(chǎn)生。PI3K信號誘導瘦素和胰島素激活瞬時受體電位通道(TRPC)和KATP通道，導致POMC神經(jīng)元去極化和超極化，從而抑制食物攝入量和葡萄糖產(chǎn)生。GLP-2激活胞內(nèi)信號通路即是GLP-2R激活POMC神經(jīng)元的興奮性需要依賴PI3K信號通路。Helliwell等[14]認為PI3K途徑涉及葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白2和葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白5(GLUT5)內(nèi)在活性的改變。葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白是細胞膜上的跨膜糖蛋白，介導細胞內(nèi)外的葡萄糖以易化擴散的方式相互轉(zhuǎn)運，從而調(diào)控血糖水平。GLUT5是一種果糖轉(zhuǎn)運體，但也可以轉(zhuǎn)運葡萄糖，可能是食物中果糖攝入的主要途徑。Bartholome 等[15]認為，GLP-2增加鈉葡萄糖共轉(zhuǎn)運載體1(SGLT-1)和葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白-2(GLUT-2)的mRNA 表達從而增強新生仔豬對葡萄糖的吸收。SGLT-1是主動運輸?shù)妮d體，在饑餓狀態(tài)下通過消耗Na+濃度梯度積累的能量，將葡萄糖主動運輸?shù)郊毎?。海馬神經(jīng)元Ca2+流入是一個重要的葡萄糖吸收的調(diào)制器，通過Ca2+/鈣調(diào)蛋白使GLUT4易位到質(zhì)膜，可以促進3T3-L1脂肪細胞的葡萄糖攝取[16]。

PKA是細胞內(nèi)經(jīng)典信號轉(zhuǎn)導途徑之一，當胞外信號如激素、神經(jīng)遞質(zhì)等與細胞膜上的G蛋白偶聯(lián)受體結合后，激活腺苷酸環(huán)化酶(AC)，催化ATP水解生成環(huán)磷酸腺苷(cAMP)，環(huán)磷酸腺苷cAMP進一步激活PKA，PKA活化后釋放出催化亞基進入細胞核，進而使多種靶蛋白磷酸化，如離子通道等，并調(diào)節(jié)其活性。GLP-2R是G蛋白耦聯(lián)受體超家族成員之一，這表明GLP-2與GLP-2R結合后通過PKA信號通路調(diào)節(jié)多種靶蛋白的活性。Cota等[17-18]研究表明哺乳動物下丘腦雷帕霉素靶蛋白(mTOR)具有調(diào)控采食量的作用。因此，這些研究說明PKA誘導中樞神經(jīng)系統(tǒng)GLP-2R的表達從而發(fā)揮抑制攝食、調(diào)節(jié)葡萄糖代謝等多種生物學作用。

因此，GLP-2調(diào)節(jié)葡萄糖吸收不僅涉及PI3K和PKA，也與改變葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白活性、增加SGLT-1的mRNA表達、加強激活Ⅰ型Ca2+通道相關[7]。

2 GLP-2抑制食物攝取

嚙齒動物腦室內(nèi)GLP-2會引起廣泛的行動，包括抑制食物攝取，保護細胞生存，減少腸道蠕動，降低血壓[5]。下丘腦和腦干被視作調(diào)節(jié)機體能量平衡的重要部位，腦-腸軸起到了至關重要的作用。下丘腦調(diào)節(jié)食欲核團主要分布在弓狀核、室旁核、外側下丘腦、腹內(nèi)側核等。弓狀核存在一種重要的食欲調(diào)節(jié)神經(jīng)元，該神經(jīng)元表達POMC。黑皮質(zhì)素4受體(MC4R)是下丘腦腹內(nèi)側核分泌的一種肽類物質(zhì)，是G蛋白耦聯(lián)受體超家族的成員之一，通過與促黑素細胞激素結合，發(fā)揮中樞神經(jīng)體重調(diào)節(jié)功能，表現(xiàn)為抑制攝食等，從而減少體脂，降低體重，這表明GLP-2主要通過中樞神經(jīng)系統(tǒng)控制采食。胃腸道內(nèi)分泌細胞受到腸腔內(nèi)理化因素刺激后釋放相應胃腸激素，這些激素可直接通過下丘腦正中隆起和腦干最后區(qū)存在的不完整的血腦屏障，作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，或通過迷走神經(jīng)通路間接發(fā)揮作用。下丘腦及腦干收到來源于外周神經(jīng)性或內(nèi)分泌信號后進行整合，從而調(diào)節(jié)攝食行為。Palvi等[3]發(fā)現(xiàn)GLP-2 以蛋白激酶依賴方式，直接調(diào)節(jié)食欲相關的神經(jīng)肽神經(jīng)降壓素和胃饑餓素基因轉(zhuǎn)錄表達。Matthias研究數(shù)據(jù)顯示，GLP-2誘導抑制胃饑餓素的分泌，饑餓激素分泌的減少將意味著GLP-2作為一個內(nèi)生的飽腹感信號[19-20]，但生理或藥理劑量的GLP-2對食欲和能量攝入并沒有效果[21-22]。中央GLP-2R可能是一個潛在的藥理干預的目標調(diào)節(jié)神經(jīng)肽，從而參與食欲調(diào)節(jié)。劉旭等[23]研究表明，GLP-2能強烈抑制胃的分泌和運動，這是GLP-2與L 細胞分泌的其他肽類共同作用的效果，這提示GLP-2可能與這些肽類一起參與了“回腸抑制”現(xiàn)象。Morten等[24]證實 GLP-2能抑制假飼引起的人體內(nèi)的胃酸分泌，假飼引起胃酸分泌增加約5倍，灌注GLP-2組與灌注生理鹽水組相比胃酸的分泌降低了65%，說明GLP-2是人胃酸分泌強有力的抑制因子，這也可能是GLP-2抑制食物攝取的原因。Mersebach等[25]將垂體前葉功能低下肥胖和精瘦病人與健康對照組空腹 GLP-2的水平進行對比，結果顯示垂體前葉功能低下病人和健康病人、肥胖和精瘦病人空腹GLP-2、GLP-1水平差異有統(tǒng)計學意義，GLP-2以營養(yǎng)素依賴性方式與GLP-1同時餐后分泌，通過抑制中樞交感神經(jīng)抑制胃的能動性和排空從而抑制食物攝取[26]。

當GLP-2由皮下或靜脈注射時，則沒有抑制食物攝取或胃排空，且對心率、血壓無明顯影響[5]，也即不能產(chǎn)生通過腦室注射及胃灌注GLP-2所產(chǎn)生的類似效應，提示攝食行為主要是由腦室調(diào)控。GLP-2控制食物攝取、減緩胃排空，飽腹時間延長，有助于改善肥胖狀態(tài)。

3 GLP-2影響物質(zhì)代謝

3.1 GLP-2調(diào)節(jié)葡萄糖代謝 尚婧曄等[27]指出GLP-2 可能是腸道菌群調(diào)控2 型糖尿病(T2DM)的重要途徑。腸道菌群結構紊亂可引發(fā)一系列生理性問題：如機體免疫力下降、慢性炎癥反應、能量失衡等，進而出現(xiàn)肥胖、胰島素抵抗等代謝失調(diào)，最終導致T2DM的產(chǎn)生。而GLP-2 作為一種腸道生長因子，對腸上皮具有的特異性營養(yǎng)作用，可以為腸道菌群提供更好的腸道內(nèi)環(huán)境，恢復腸道微生態(tài)平衡。同時，GLP-2 還可以修護受損的腸道黏膜，降低腸道的通透性，抑制內(nèi)毒素進入血液，這說明GLP-2有利于維持腸道菌群的內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)從而間接影響T2DM的發(fā)生。對病態(tài)肥胖的T2DM病人施行袖狀胃切除術和胃旁路術后，改善病情，GLP-2水平較術前升高。進行多元線性回歸分析后，發(fā)現(xiàn)GLP-2的水平與糖化血紅蛋白(HbAlc)獨立相關，一定程度上也提示GLP-2與T2DM之間有一定關聯(lián)性。Shi等[8]對WT小鼠靜脈輸注GLP-2 3 h～4 h后檢測葡萄糖輸注率(GIR)增加，GIR是用于評估胰島β細胞分泌功能及外周組織胰島素敏感性的指標，表明小鼠全身胰島素敏感性增強?，F(xiàn)在國內(nèi)關于GLP-2影響血糖代謝和藥物治療糖尿病的報道很少，并且國外對于GLP-2的糖代謝的生理作用主要基于動物實驗，需要進一步探究思考[28]。

3.2 GLP-2促進血脂吸收 Hsiehd等[29]研究發(fā)現(xiàn)，小鼠口服橄欖油后，體內(nèi)GLP-2分泌增多，富含三酰甘油的脂蛋白(TRL)和膽固醇數(shù)量各增加3倍，TRL包括極低密度脂蛋白、乳糜微粒及載脂蛋白殘粒，快速蛋白液色譜分析表明GLP-2刺激了這些物質(zhì)的分泌。Pavlic等[30-32]研究結果顯示，載脂蛋白B48(apoB48)的腸生產(chǎn)過剩，導致糖尿病血脂異常，并增加了胰島素抵抗狀態(tài)下的心血管風險，對內(nèi)分泌信號也是極度敏感的，如胰島素、GLP-1、GLP-2，研究表明GLP-2會促進餐后apoB48的產(chǎn)生，是腸上皮細胞脂肪吸收和乳糜微粒輸出的內(nèi)分泌刺激器。Fischer等[33]在調(diào)節(jié)鏈脲佐菌素干預的腸增長過程中，GLP-2水平提高，誘導糖尿病大鼠模型表現(xiàn)出過度的餐后脂血癥。Geloneze等[34]報道了肥胖病人GLP-2分泌增加腸道脂肪的吸收和脂蛋白生產(chǎn)從而增加糖尿病的發(fā)生風險。有研究者提出了相關假設：GLP-2具有促腸生長活性效應[35]，誘導增加營養(yǎng)的吸收，特別是腸道脂肪的吸收，這導致嚙齒動物和人類餐后循環(huán)三酰甘油和游離脂肪酸的增加[32]，脂肪酸是導致骨骼肌和肝臟胰島素抵抗的關鍵因素，而胰島素抵抗是T2DM發(fā)生和發(fā)展的重要始動因子之一。因此，GLP-2可能會間接促使糖尿病的發(fā)生。但是該研究沒有測定脂肪酸和胰高血糖素，并沒有評估腸吸收和組織學情況，而且此研究的納入對象主要是肥胖病人，肥胖者的脂肪組織可分泌多種炎性分子，釋放大量飽和游離脂肪酸(FFAs)，這些因素直接或間接激活一系列炎性信號通路，導致慢性低度系統(tǒng)炎性。炎性信號中的絲氨酸激酶被活化后可使胰島素信號級聯(lián)中的 IRS-1 發(fā)生絲氨酸磷酸化或表達水平降低，或通過上調(diào) PTP1B 的活性直接降低 IRS-1 的酪氨酸磷酸化，從而削弱胰島素受體信號，引發(fā)胰島素抵抗[36]。因此，GLP-2分泌與IR的相關性以及是否會導致T2DM的發(fā)生需要進一步證實。Guan等[37-38]研究涉及GLP-2對血脂代謝的作用機制，GLP-2可能間接地通過刺激腸系膜血液流動增加乳糜微粒和游離脂肪酸的輸送，從而誘導apoB48分泌，這一過程需要依賴一氧化氮機制。GLP-2聯(lián)合使用一氧化氮合酶抑制劑硝基精氨酸甲酯(L-NAME)治療小鼠，研究結果發(fā)現(xiàn)L-NAME減少了GLP-2-刺激的apoB48分泌和降低三酰甘油。此外，GLP-2 增加完全糖基化的腸上皮細胞分化抗原36(CD36)/脂肪酸轉(zhuǎn)位酶的表達，并誘導三酰甘油的腸吸收，但是CD36-/-老鼠輸注GLP-2后腸道脂蛋白產(chǎn)生能力并未增加。這表明GLP-2刺激腸道apoB48的脂蛋白分泌，通過使腸上皮細胞分化抗原36/脂肪酸轉(zhuǎn)位酶糖基化，從而加速膳食脂肪酸吸收。

4 結 語

GLP-2是一種新發(fā)現(xiàn)的腸道激素，是調(diào)節(jié)能量平衡和葡萄糖穩(wěn)態(tài)的一個關鍵內(nèi)分泌和神經(jīng)信號，對中樞及腸道的雙重作用使其具有控制攝食行為和物質(zhì)代謝的潛在臨床價值。但同時，GLP-2促進膳食脂肪的有效吸收，增加體脂的堆積，達到一定程度引起肥胖，可能是導致高脂血癥的潛在危險因素，造成胰島素抵抗，降低肌肉和其他組織對葡萄糖的利用率，糖耐量減低，增加糖尿病發(fā)生的危險。然而GLP-2有利于維持體內(nèi)葡萄糖穩(wěn)態(tài)，抑制胃酸分泌，減緩胃排空，控制食物攝取，延長飽腹時間，抑制攝食行為，改善肥胖狀態(tài)，預防糖尿病發(fā)生。GLP-2與糖尿病之間的關系取決于GLP-2對攝食行為和血脂代謝影響的傾向，GLP-2是否會引起糖尿病發(fā)生需要進一步探索，以便為胃腸道疾病、肥胖以及糖尿病提供更多有效的治療靶點。