汪麗俐 楊 斌

玫瑰糠疹(pityriasis rosea, PR)是一種病因尚未明確的炎癥性、自限性紅斑鱗屑性皮膚病。PR在1789年首次被報(bào)道，后被法國皮膚病學(xué)家Camille Melchior Gibert在1860年命名并沿用至今[1,2]。同其它紅斑類皮膚病相比，PR是史上最長時(shí)間被懷疑與感染相關(guān)，但尚未被完全證實(shí)的一種疾病。

1 玫瑰糠疹的臨床特點(diǎn)

PR多發(fā)生于20歲到40歲的青壯年人群，春秋季多發(fā)，無明顯性別差異，5%的患者起疹前可有感冒樣的前驅(qū)癥狀，在母斑發(fā)生后1～2周，軀干、四肢可出現(xiàn)大量子斑，沿皮紋走向，表現(xiàn)出圣誕樹征象，整個(gè)病程持續(xù)6～8周左右。除了皮膚表現(xiàn)，未檢測到有其他臟器損傷。PR在社區(qū)和部隊(duì)有群集發(fā)生的報(bào)道，但未見有大范圍的爆發(fā)報(bào)道。PR在孕婦和骨髓移植患者中發(fā)病率較高。PR發(fā)病后一般不復(fù)發(fā)，有統(tǒng)計(jì)研究報(bào)道，PR的復(fù)發(fā)率在3%左右，平均間隔周期為4年[1-3]。因此，根據(jù)以上臨床和流行病學(xué)特點(diǎn)，研究者推測，PR很大可能與病毒感染相關(guān)，且有研究表明，使用抗病毒藥物如阿昔洛韋等能縮短病程，各種病毒如科薩奇病毒、EB病毒、小核糖核酸病毒均曾被懷疑與PR感染可能相關(guān)，但研究結(jié)果均未能證實(shí)[4]。近年來，關(guān)于玫瑰糠疹與玫瑰疹病毒屬人皰疹病毒6和7型的研究較為深入[5]。

2 玫瑰疹病毒屬概述

玫瑰疹病毒屬(roseolovirus)包括人皰疹病毒6A、6B和7型(HHV6A、HHV6B和HHV7)三種病毒。HHV6A、HHV7分別于1986年[6]和1990年[7]從人的淋巴細(xì)胞中分離得到，兩種病毒的基因結(jié)構(gòu)、氨基酸序列和假定蛋白功能比較均具有很大的相似性，檢測時(shí)DNA探針可發(fā)生交叉雜交。人皰疹病毒6B型(HHV6B)于1988年在同樣的情況下被發(fā)現(xiàn)[8，9]，過去一直認(rèn)為HHV6A和HHV6B為HHV6的兩種突變型，直至2014年，各種研究結(jié)果證實(shí)HHV6A和HHV-6B為兩種不同的病毒型[10]。

HHV6A、HHV6B和HHV7均為有包膜的雙鏈DNA病毒，直徑160～200 nm，他們均屬玫瑰疹病毒屬，后經(jīng)基因組分析證實(shí)HHV6A、HHV-6B和HHV7與巨細(xì)胞病毒(CMV)具有基因同源性，均屬于β皰疹病毒亞科。

HHV6B和HHV7在人群中抗體陽性率很高，人類幾乎在幼兒階段全部被感染，其中HHV6B較早，在6個(gè)月到1歲左右，而HHV7稍晚，傳播途徑尚不完全清楚。HHV6B和HHV7感染人體后，可長期潛伏在體內(nèi)，潛伏部位可能是唾液腺或單核細(xì)胞等。當(dāng)人體免疫系統(tǒng)受到抑制時(shí)能被再激活，如妊娠、骨髓移植、HIV感染等。HHV6A的感染率可能也相當(dāng)高，但是至今沒有明確的研究數(shù)據(jù)[11]。

已經(jīng)證實(shí)與玫瑰疹病毒屬感染相關(guān)的疾病有：幼兒急疹、發(fā)熱、癲癇、輕癥的呼吸道和消化道癥狀、血小板減少癥、腦炎、肝炎、直腸炎、藥物超敏反應(yīng)綜合征等[11]。

3 玫瑰疹病毒屬與玫瑰糠疹的相關(guān)性研究現(xiàn)況

1997年，意大利Drago和他的研究團(tuán)隊(duì)[12,13]的研究成果打開了PR和 HHV7研究的先河。他們首次在Lancet發(fā)表文章報(bào)道：在所有12例PR患者皮損、血漿、和外周血單核細(xì)胞(PBMC)中通過巢式PCR的方法檢測到HHV7基因片段。另外，他們還報(bào)道，通過用SupT1細(xì)胞與患者PBMC共培養(yǎng)出現(xiàn)了細(xì)胞毒反應(yīng)，并且在培養(yǎng)的上清液中用電鏡發(fā)現(xiàn)了疑似皰疹病毒顆粒。因此，他們認(rèn)為HHV7導(dǎo)致PR或至少與PR發(fā)病相關(guān)。

繼Drago之后，陸續(xù)有相關(guān)研究報(bào)道：1999年Yasukawa等[14]用PCR的方法檢測了14例PR患者和15名健康對照者血PBMC中的HHV6DNA，他們發(fā)現(xiàn)：14例PR患者中6例陽性，而15名健康對照者均未發(fā)現(xiàn)有HHV6DNA陽性，因此他們認(rèn)為PR的發(fā)病與HHV6的再激活感染有關(guān)。

2002年，日本學(xué)者Watanabe等[15]用同樣的方法檢測了14例PR患者的皮損、正常皮膚、PBMC、血清和唾液腺里面HHV7、HHV6和CMV的DNA，結(jié)果顯示HHV7陽性率皮損(93%)、正常皮膚(86%)、PBMC(83%)、血清(100%)、唾液腺(100%)；HHV6陽性率皮損(86%)、正常皮膚(79%)、PBMC(83%)、血清(88%)、唾液腺(80%)，CMV沒有被發(fā)現(xiàn)；另外，他們用原位雜交的方法在PR患者皮損血管和附屬器周圍檢測HHV7和HHV6的mRNA，發(fā)現(xiàn)率分別是100%和75%，但正常對照組和銀屑病皮損組陽性率均只有13%；但他們用電鏡觀察未能發(fā)現(xiàn)有皰疹病毒顆粒。他們認(rèn)為PR與HHV7和HHV6感染相關(guān)。

2005年，Drago團(tuán)隊(duì)成員Broccolo等[16]用實(shí)時(shí)定量PCR的方法測量了31例PR患者、12例其他皮炎類疾病患者及36名捐血者血漿和PBMC的HHV6、HHV7病毒載量，以及里面的15例成年P(guān)R患者和12例其他皮炎類疾病患者的皮損里面的HHV6、HHV7病毒載量發(fā)現(xiàn)：HHV6和HHV7 DNA在PR患者血漿中的陽性率分別是16%和39%，炎癥性疾病組和捐血組均為0%；HHV6和HHV7 DNA在PR患者PBMC中的陽性率分別是84%和90%，但炎癥性疾病組和捐血組分別為33%、75%和36%和81%；且HHV7病毒血癥與PBMC中的病毒載量相關(guān)，與系統(tǒng)癥狀亦相關(guān)；HHV6和HHV7 DNA在PR患者皮損中的陽性率分別是58%和83%，但炎癥性疾病組為8%和0%?；颊逷BMC中的HHV7的病毒載量較對照組高，HHV6則沒有。他們用免疫組化的方法檢測了PR患者皮損中HHV6和HHV7 的病毒抗原發(fā)現(xiàn)陽性率分別為17%和67%，對照組為0%；他們認(rèn)為PR的發(fā)病與HHV7的激活相關(guān)，和HHV6的相關(guān)程度較HHV7小些。

2008年，土耳其學(xué)者Kirac等[17]用PCR的方法檢測了25例PR患者和25名志愿者血清HHV6 和HHV7的IgM和IgG抗體以及皮損和血清中的HHV6和HHV7 DNA，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：血清HHV6 和HHV7的IgM和IgG抗體PR患者和對照組無差異性，但皮損和血清中的HHV6和HHV7 DNA均有明顯差異，尤其以HHV7 DNA差異性為最顯著，皮損的陽性率達(dá)48%。因此，他們認(rèn)為一部分土耳其人群的PR發(fā)病與HHV6感染、特別是HHV7相關(guān)。

但是，也有不少研究報(bào)道認(rèn)為PR與HHV7和HHV6感染不相關(guān)。1999瑞士學(xué)者Kempf等[18]用巢式PCR和免疫組化兩種方法檢測了13例PR患者皮損和14名正常對照組皮膚，發(fā)現(xiàn)兩組陽性率分別是8%和14%，PR組的HHV7的陽性率甚至低于正常對照組，因此，他們認(rèn)為HHV7和PR無關(guān)。2000年，日本Kosuge等[19]用PCR方法檢測了PR組和其它皮膚病對照組血PBMC中HHV7 DNA和HHV6 DNA，結(jié)果發(fā)現(xiàn)30例PR患者13例(43%)HHV7 DNA陽性，25名對照組14名(56%)HHV7 DNA陽性；29例PR患者6例(21%)HHV6 DNA陽性，23名對照組9名(39%)HHV6DNA陽性，統(tǒng)計(jì)均沒有差異性；另外，他們還用間接免疫熒光的方法檢測了PR患者血清中HHV7和HHV6抗體的滴度，發(fā)現(xiàn)24份患者血清中有2例患者出現(xiàn)了HHV7抗體滴度至少4倍上升，5例出現(xiàn)了4倍的下降；2例患者出現(xiàn)了HHV6抗體滴度4倍上升，6例出現(xiàn)了4倍的下降；大部分患者未出現(xiàn)明確的滴度上升。因此，他們認(rèn)為HHV7 和HHV6與部分病人的PR發(fā)病可能相關(guān)，但其它致病原因可能存在。2000年意大利Offidani等[20]用PCR的方法檢測了12例玫瑰糠疹患者的唾液、PMBC、尿液及皮屑中HHV7 DNA， 5例女性患者的唾液患者中發(fā)現(xiàn)了HHV7 DNA(42%)；他們還檢測了20名健康對照組的唾液、血清、PMBC、尿液中HHV7 DNA，僅在14名對照組的唾液中發(fā)現(xiàn)了HHV7 DNA(70%)。因此，他們認(rèn)為HHV7和PR的發(fā)病不相關(guān)。2001年，臺灣學(xué)者Wong等[21]用PCR的方法檢測24例PR患者和20例其它皮膚病對照組皮損中的HHV7 DNA和HHV6 DNA，未能在兩組中發(fā)現(xiàn)有HV7 DNA和HHV6 DNA。患者組皮損病毒培養(yǎng)亦未能發(fā)現(xiàn)有HHV病毒。2001年，香港學(xué)者Chuh等[22]研究了15例PR患者和15名健康對照者，他們用PCR的方法檢測15例PR患者急性期和恢復(fù)期血漿中的HHV7 DNA和HHV6 DNA，未能發(fā)現(xiàn)有PR患者血漿中有HHV7 DNA和HHV6 DNA；7例急性期患者和5名對照者血PBMC中檢測到HHV7 DNA， 3例急性期患者和1名對照者血PBMC中檢測到HHV6 DNA，但統(tǒng)計(jì)學(xué)均未發(fā)現(xiàn)差異性；另外，他們在13例急性期患者和13名對照組血清中發(fā)現(xiàn)有抗HHV6 抗體；他們在所有15例急性期患者和15名對照組血清中發(fā)現(xiàn)有HHV7抗體。因此，他們認(rèn)為PR與HHV7和HHV6感染無關(guān)。同年，他們[23]用PCR的方法未能在3例兒童PR患者的血漿中發(fā)現(xiàn)HHV7 DNA，僅在1例患者血PMBC中檢測到HHV7 DNA。

查閱總結(jié)近30年國內(nèi)外玫瑰糠疹發(fā)病與玫瑰疹病毒屬感染的相關(guān)文獻(xiàn)，我們發(fā)現(xiàn)：不同地區(qū)人群玫瑰疹病毒屬感染率存在差異，人皰疹病毒6、7型感染與PR發(fā)病相關(guān)研究多集中在意大利、日本、中國香港。另外，過去一直認(rèn)為HHV6A和HHV6B為HHV6的兩種突變型，無分開檢測HHV6A和HHV6B與PR發(fā)病的相關(guān)性報(bào)道。認(rèn)為HHV6和HHV7感染與PR相關(guān)的文獻(xiàn)報(bào)道主要集中在意大利Drago團(tuán)隊(duì)，他們在1997年首次在Lancet發(fā)表文章認(rèn)為PR與HHV7相關(guān)，后陸續(xù)至今均有相關(guān)文章發(fā)表。 Drago團(tuán)隊(duì)對PR和HHV6、7的相關(guān)性做了大量研究，他們始終認(rèn)為PR與HHV7和HHV6感染相關(guān)，認(rèn)為實(shí)驗(yàn)結(jié)果的分歧可能是由于實(shí)驗(yàn)方法不同和敏感性較低導(dǎo)致，另外他們認(rèn)為使用蠟塊保存的組織作為實(shí)驗(yàn)樣本亦對結(jié)果存在影響。

通過閱讀總結(jié)文獻(xiàn)和結(jié)合筆者的臨床經(jīng)驗(yàn)，我們認(rèn)為：結(jié)合PR的臨床發(fā)病特點(diǎn)及目前存在的關(guān)于PR的病因?qū)W和免疫學(xué)方面的研究結(jié)果，PR最大可能和病毒感染相關(guān)，但究竟是與感染直接相關(guān)還是和與病毒攜帶的抗原誘發(fā)的免疫反應(yīng)相關(guān)還需要進(jìn)一步研究證實(shí)；而相關(guān)的病毒究竟是不是HHV6A、HHV6B或HHV7還需要更大樣本和更先進(jìn)的實(shí)驗(yàn)方法來進(jìn)一步研究證實(shí)。