王天 丁浩 王勝資

頭頸部鱗狀細(xì)胞癌(head and neck squamous cell carcinoma, HNSCC)是一種常見的惡性腫瘤，占頭頸部腫瘤的90%以上。由于鼻咽癌具有獨特的生物學(xué)特性，常說的HNSCC是指除鼻咽癌以外的HNSCC。全球每年新發(fā)病例約64萬，超過60%的HNSCC在初診時已病至局部中、晚期，需要手術(shù)、放療與化療相結(jié)合的綜合治療模式[1-2]。在HNSCC的綜合治療中，化療大多起著配合手術(shù)和放療的作用，它在綜合治療模式中的不同使用順序都有著各自的理論基礎(chǔ)和臨床應(yīng)用優(yōu)勢。其中在手術(shù)或根治性放療之前使用的化療稱為誘導(dǎo)化療(又稱為新輔助化療)。相較于同步化療提高放療敏感度的應(yīng)用優(yōu)勢，誘導(dǎo)化療應(yīng)用的優(yōu)勢在理論上被認(rèn)為：手術(shù)和放療前腫瘤有較好的血供，誘導(dǎo)化療使化學(xué)藥物在腫瘤擁有豐富血管床時可更多地進入腫瘤細(xì)胞，達到較高的局部控制率，但實際應(yīng)用中卻存在爭議。有學(xué)者認(rèn)為誘導(dǎo)化療+手術(shù)+輔助放療或誘導(dǎo)化療+同步放、化療并不能提高患者的中位生存時間，卻增加了不良反應(yīng)。誘導(dǎo)化療適用于需要迅速縮小腫瘤容積，以便進行下一步治療的患者[3]。但也有學(xué)者認(rèn)為誘導(dǎo)化療可使腫瘤體積縮小，使本不可手術(shù)的患者獲得根治性手術(shù)的機會。也提示了腫瘤的放療敏感度，使頭頸腫瘤個性化治療成為可能[4]。

在HNSCC綜合治療中，化療對于生存獲益的作用已經(jīng)明確。2000年的一項薈萃分析(MACH-NC)表明，63項Ⅲ期臨床試驗共10 741例HNSCC患者，在局部治療的基礎(chǔ)上加用化療，危害比是0.81 (P<0.0001)，5年絕對獲益率是6.5%，其中同步化療的獲益顯著大于誘導(dǎo)化療的獲益[5]。隨后2009年更新的薈萃分析收集了87項臨床試驗共16 485例患者，再次明確同步放、化療組相比單純放療組的5年生存率增加4.5%，手術(shù)或放療前的誘導(dǎo)化療并未提高總生存率(HR=0.96，95%CI：0.90～1.02)[6]。同步放、化療的地位得到鞏固，然而誘導(dǎo)化療是否有其存在的價值仍有待更多實驗論證。

1 誘導(dǎo)化療在篩選適合器官保留的非手術(shù)治療人群中的應(yīng)用

由于HNSCC所處的特殊解剖學(xué)位置，腫瘤的手術(shù)治療通常會導(dǎo)致患者在外觀與功能上出現(xiàn)嚴(yán)重破壞，對于局部晚期喉癌和喉咽癌，進行全喉及全喉+部分喉咽手術(shù)后患者會喪失正常的言語、吞咽功能。對需要全喉切除，但又有保喉意愿的患者采用根治性放療替代手術(shù)的方案，其預(yù)后存在爭議。盡管HNSCC對放療有一定敏感度，但臨床上不乏放療抵抗的病例。一旦發(fā)現(xiàn)放療抵抗再轉(zhuǎn)而進行挽救性或補救性手術(shù)，手術(shù)完整切除可能性減少，即使勉強手術(shù)，術(shù)后局部修復(fù)組織存活能力降低，咽瘺、傷口不愈等并發(fā)癥顯著增加。因此盡早制訂適宜的個體化治療方案，對于提高患者生存質(zhì)量和腫瘤預(yù)后至關(guān)重要。

20世紀(jì)90年代在眾多關(guān)于化療藥物和化療方案的薈萃分析及臨床應(yīng)用中逐漸發(fā)現(xiàn)，順鉑、卡鉑和氟尿嘧啶在HNSCC化療中的高反應(yīng)率。在此前提下，1991年美國退伍軍人醫(yī)院喉癌研究組(VLASG)開展了以器官保留為目的非手術(shù)治療多中心Ⅲ期臨床隨機對照研究。這項研究收治了332例Ⅲ～Ⅳ期喉鱗癌(不包括T1N1)患者，隨機分為研究組和對照組。研究組患者先給予PF(順鉑+5-FU)方案誘導(dǎo)化療，2個周期后評估療效，對完全緩解(complete remission，CR)或部分緩解(partial remission，PR)患者繼以第3個周期化療和根治性放療(66～76 Gy)；對2個周期化療后原發(fā)腫瘤灶無明顯反應(yīng)者則給予挽救性喉切除術(shù)+輔助放療。對照組患者則接受傳統(tǒng)手術(shù)治療(全喉切除術(shù)+頸淋巴結(jié)清掃術(shù))和術(shù)后放療(50～74 Gy)。研究組化療的有效率達85%(CR為31%，PR為54%)，誘導(dǎo)化療耐受良好且不影響后續(xù)治療。中位隨訪時間33個月，2組患者的2年總生存率均為68%，但是誘導(dǎo)化療組有更高的局部復(fù)發(fā)率(P= 0.000 5)和更低的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率(P=0.016)，保喉率達到64%，有效地確立了誘導(dǎo)化療在Ⅲ～Ⅳ期喉癌非手術(shù)治療中的地位[7]。隨后，EORTC 24891開展了喉咽癌(梨狀窩癌)的Ⅲ期臨床研究：化療采用PF方案，根治性放療劑量為70 Gy，術(shù)后放療劑量為50～70 Gy。該研究設(shè)計對于誘導(dǎo)化療的敏感度要求做了進一步提升，規(guī)定2療程化療后達到CR者才能進入根治放療，未達到CR者再進行一療程化療，若達到CR則放療，未達到CR則立即手術(shù)+術(shù)后放療。結(jié)果顯示，2組在局部、區(qū)域、第2原發(fā)癌中的治療失敗率無差異，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移失敗率在誘導(dǎo)化療組低。中位生存時間分別為25個月、44個月。3年總生存率(overall survival)分別為43%、57%，但5年生存率無差異[8]。這2項實驗結(jié)果提示：在不降低生存率的基礎(chǔ)上，晚期喉癌或喉咽癌采用聯(lián)合放、化療能使相當(dāng)多的患者做到保喉，可以使患者有更多的治療選擇。放療敏感與化療敏感可能存在一致性。誘導(dǎo)化療在篩選適宜行根治性放療以求保喉作用的患者中起著關(guān)鍵作用。

西班牙一項納入370例T3～4期喉癌患者的臨床研究依據(jù)對誘導(dǎo)化療的敏感度將患者分為2組，其中154例獲得CR的患者接受放療，74例PR的也接受放療，而對誘導(dǎo)化療無反應(yīng)的137例患者接受全喉切除，3組的5年生存率分別為77%、64%和76%。提示誘導(dǎo)化療的敏感度是判斷是否可行保喉的關(guān)鍵，誘導(dǎo)化療后可達CR的患者可選擇保喉；誘導(dǎo)化療后未達PR的患者，手術(shù)是最好的選擇。再次證實了誘導(dǎo)化療可作為篩選適宜保喉患者的關(guān)鍵[9]。

隨著新的化療藥物(紫杉醇類)和靶向藥物(表皮生長因子受體抑制劑，如西妥昔單抗)的相繼出現(xiàn)，開展了TAX323、TAX324和GORTEC2000-01等圍繞局部晚期喉癌或喉咽癌功能性保喉的Ⅲ期臨床研究[10-12]。其模式仍然是進行誘導(dǎo)化療后依據(jù)化療敏感度決定下一步治療方案是手術(shù)+輔助放療，還是直接行根治性放療。其實驗結(jié)果都提示誘導(dǎo)化療對于篩選適合器官保留的非手術(shù)治療人群有價值。目前盡管在晚期喉癌中開展了同步放、化療的對照研究，但未有效表明同步放、化療相比誘導(dǎo)化療+放療的明顯優(yōu)勢，且對于放療敏感度相對更差，預(yù)后更差的喉咽癌病例更未見有分量的Ⅲ期同期放、化療臨床試驗。

Stokes等[13]2017年回顧分析了美國NCDB(National Cancer Data Base)中2004～2012年被診斷為T4M0的喉癌患者，篩出3組患者：SRT(laryngectomy with adjuvant RT)組為行喉切除術(shù)后輔以放療的1 559例患者；CCRT(concurrent chemoradiotherapy)組為在接受放療同時每隔7 d接受一療程化療的1 597例患者；ICRT組為在接受放療前43～98 d曾接受聯(lián)合藥物化療的386例患者。統(tǒng)計分析這3組患者的總生存率(overall survival, OS)，發(fā)現(xiàn)3組患者的中位生存時間分別為：SRT組60.5個月，CCRT組32.5個月，ICRT (induction chemoradiotherapy)組43.3個月。并發(fā)現(xiàn)CCRT組較SRT組有較差的OS，危險比為1.55，較ICRT組OS也差，危險比為1.25,用遞歸分區(qū)分析發(fā)現(xiàn)SRT組較ICRT組無OS優(yōu)勢。作者因此提出SRT仍應(yīng)作為T4期喉癌患者的基本治療方案，但對于有保喉意愿或沒有手術(shù)條件的患者應(yīng)首選ICRT而不是CCRT。誘導(dǎo)化療對于篩選適合行保留器官的非手術(shù)治療患者的作用已得到證實。其在保喉綜合治療中的作用也得到肯定。

器官保存率除了以上所指的非手術(shù)患者占比外，也可指行器官功能保存的手術(shù)比例。在一些回顧性研究中，誘導(dǎo)化療使腫瘤體積縮小后，使實施喉功能保留的手術(shù)成為可能。但這類研究止于回顧性研究，且對于可實施保喉手術(shù)者的篩選較為嚴(yán)格，除了誘導(dǎo)化療后腫瘤體積縮小外，還有原發(fā)腫瘤部位，以及是否有甲狀軟骨累及等諸多因素[14-15]。

2 采用誘導(dǎo)化療減少遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的治療策略

從理論上講，誘導(dǎo)化療藥物使腫瘤體積縮小，為后續(xù)局部治療創(chuàng)造了更好的條件，降低了腫瘤細(xì)胞的增殖活性，減少了術(shù)中播散的可能，有利于達到更高的局部控制率，也降低了遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率，以及治療亞臨床轉(zhuǎn)移病癥，降低了遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移發(fā)生率。

2009年的薈萃分析(MACH-NC)表明：CCRT在減少局部失敗方面有優(yōu)勢，而誘導(dǎo)化療在降低遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移方面有優(yōu)勢。輔助化療并未較單純局部治療提高OS(HR=1.06，95%CI：0.95～1.16)[6]。2013年Jie等[4]篩選了14項，包括2 099例可切除頭頸部癌進行誘導(dǎo)化療臨床試驗的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，誘導(dǎo)化療并沒有提高OS、DFS(disease free survival)和局部控制率，但能有效降低遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率約8% (95%CI: 1%～16%,P=0.02)。Brockstein等[16]揭示，局部失敗和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移強烈取決于T和N分期，其中(T0～3vs. T4： HR=6.79，P=0.002； N0～2bvs. N2c～3： HR=2.26，P=0.009) 。因此提出：對于頸部淋巴結(jié)腫大，容易出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者，采用誘導(dǎo)化療作為初始治療的序貫治療是否有其價值？

2013年P(guān)ARADIGM[17]研究中，將145例HNSCC患者隨機分為序貫放、化療組和同期放、化療組，序貫放、化療組先給予標(biāo)準(zhǔn)的TPF(多西他賽+順鉑+5-FU)方案誘導(dǎo)化療。然后根據(jù)腫瘤對誘導(dǎo)化療的敏感度給予不同的同期化療，誘導(dǎo)化療敏感者每周給予卡鉑AUC1.5(考慮卡鉑比順鉑有更好的耐受性)，不敏感者每周給予多西他賽20 mg/m2，放療采用同期加量加速分割方式；同期放、化療組的同期化療方案為放療第1、4周給予順鉑。該設(shè)計的目的是：對高危病例提高治療強度和毒性，對低危病例增加依從性，同時盡可能保持同期放、化療的完成率。盡管誘導(dǎo)化療的毒性仍較大，但試驗中序貫治療組和同期放、化療組在同期放、化療完成率上無差別。該研究計劃入組300例患者，但實際入組145例。中位隨訪49個月，3年總生存率分別為73%和78%(同期放、化療組)，3年無進展生存率分別為67%和69%，兩組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義。序貫放、化療組遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率低 (7%vs. 11%)，但被較高的局部區(qū)域失敗率所抵消(13%vs. 8%)。誘導(dǎo)化療對于降低遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率的作用并未得到直接肯定。

2014年DeCIDE[18]研究結(jié)果，計劃入組400例患者，但由于入組較慢和預(yù)期事件發(fā)生率較低，實際入組285例。為了盡可能發(fā)揮誘導(dǎo)化療減少遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的潛能，研究選取N2/N3、M0病例，隨機分為序貫放、化療組和同期放、化療組。序貫放、化療組先給予2個周期的TPF方案誘導(dǎo)化療，同步化療采用DFHX方案(多西紫杉醇、氟尿嘧啶和羥基脲)。結(jié)果2組在生存率、無復(fù)發(fā)生存率和無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存率上差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。然而該試驗顯示，在這些高危轉(zhuǎn)移的病例中，序貫放、化療組顯著降低了遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的發(fā)生，同時顯示對于N2c/N3亞組序貫放、化療組有生存獲益的趨勢；但是由于誘導(dǎo)化療的血液學(xué)毒性限制了同期放、化療的依從性，導(dǎo)致生存率無差別。

在2014年ASCO會議上，Ghi等[19]公布了NCT01086826研究結(jié)果。這是一項Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗，募集了421例Ⅲ～Ⅳ期M0口咽、喉咽、口腔癌患者，隨機分為同步放、化療組和序貫治療組(TPF誘導(dǎo)化療后同步放、化療)，由于誘導(dǎo)化療的明顯高反應(yīng)率，試驗轉(zhuǎn)為2×2 設(shè)計，同步放、化療又分為順鉑為基礎(chǔ)的同步化療和西妥昔單抗為基礎(chǔ)的同步治療。與DeCIDE和PARADIGM研究結(jié)果不同，該試驗發(fā)現(xiàn)序貫治療組具有優(yōu)勢：無進展生存時間為29.7個月vs. 18.5個月，HR=0.73,P=0.015 5；OS為53.7個月vs. 30.3個月, HR=0.72,P=0.025，而且同步放、化療的依從性并不因為誘導(dǎo)化療而減少。但是由于最后文章并未公布，尚不知毒性反應(yīng)和治療相關(guān)死亡率。另外值得我們關(guān)注的是，該試驗的3年OS只有50%，遠(yuǎn)低于DeCIDE和PARADIGM的70%，提示該試驗可能納入更多的HPV陰性患者；此外該試驗提示誘導(dǎo)化療后，采用西妥昔單抗優(yōu)于使用順鉑(HR=0.57vs.0.8)，期待最后的數(shù)據(jù)公布。

西班牙的一項Ⅲ期隨機臨床研究選取N2、N3期的HNSCC患者，將患者分為2組，分別行單純放療和誘導(dǎo)化療+同步放、化療，2組比較后發(fā)現(xiàn)誘導(dǎo)化療雖未提高生存率，但確實降低了總遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率。雖然此試驗很早被終止，但誘導(dǎo)化療降低遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的作用被肯定[20]。

總之，對于可切除的HNSCC患者，誘導(dǎo)化療明顯獲益被認(rèn)為其降低了遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率，但在同期放、化療前使用誘導(dǎo)化療的序貫放、化療是否較單純同期放、化療提高生存率尚不明確。序貫放、化療可能適用于具有高風(fēng)險遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移(N2c、N3)或局部失敗率高(T2～4)且一般情況良好的患者，而并非適用于所有患者，其作用還有待于Ⅲ期臨床研究結(jié)果的佐證。但隨著局部治療技術(shù)的提高，腫瘤局部控制率也得以提高，患者治療失敗的原因從局部復(fù)發(fā)開始轉(zhuǎn)向遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，誘導(dǎo)化療在降低遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率中的作用將會得到更多的重視。

3 誘導(dǎo)化療對后期治療強度的提示作用

隨著靶向藥物的出現(xiàn)，誘導(dǎo)化療再次興起，誘導(dǎo)化療可能在減少治療力度模式上起作用，可利用誘導(dǎo)化療的敏感度為工具進行分層化治療，減少治療不良反應(yīng)，尤其適用于預(yù)后較好的HPV相關(guān)口咽癌患者。ECOG 1308 (NCT01084083)[21]是一項單臂Ⅱ期試驗，入組的HPV相關(guān)口咽癌患者接受紫杉醇/順鉑/西妥昔單抗的誘導(dǎo)化療，繼而行西妥昔單抗的同期放療，誘導(dǎo)化療達到CR，放療劑量從69.3 Gy減少到54 Gy。70%(56/80)的病例誘導(dǎo)化療后達到CR，51例接受同步西妥昔單抗放療。中位隨訪時間35.4個月，達到CR接受54 Gy放療劑量的患者2年P(guān)FS和OS分別為80%和94%，而未達到CR接受原標(biāo)準(zhǔn)放療劑量的患者2年P(guān)FS和OS分別為67%和87%，提示誘導(dǎo)化療敏感度可作為預(yù)后的一個重要指標(biāo)，可指導(dǎo)后期治療強度選擇。還有2項美國臨床試驗正在進行中，OPTIMA HPV(NCT02258659) 和 Quarterback Trial(NCT01706939)[22-23]，期待其數(shù)據(jù)的后期公布。

4 展望與結(jié)語

化療藥物使腫瘤體積縮小，為后續(xù)局部治療創(chuàng)造了更好的條件。對于手術(shù)治療來說，腫瘤體積的縮小使無法手術(shù)的腫瘤達到可以切除的大小，但這并不意味著安全切緣會同步縮小。目前仍建議以誘導(dǎo)化療前腫瘤范圍進行切除，這就使術(shù)中直視狀態(tài)下明確手術(shù)切除范圍變得困難。Zhang等[24]在舌癌中用帝王紫標(biāo)記誘導(dǎo)化療前腫瘤范圍，以便化療后再行手術(shù)時能準(zhǔn)確判斷手術(shù)范圍。但由于喉咽癌等頭頸部腫瘤多在不可直視的腔內(nèi)，標(biāo)記難度大。目前還是建議術(shù)者結(jié)合誘導(dǎo)化療前增強CT或MR判斷手術(shù)范圍。誘導(dǎo)化療后若仍采用臨床通用的腫瘤切除標(biāo)準(zhǔn)是否存在增加切緣陽性率的可能，是否存在增加復(fù)發(fā)率的風(fēng)險等問題還未得到大量試驗的有力證實。腫瘤是一種細(xì)胞異常增殖而產(chǎn)生的新生物，早期化療腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生耐藥性的機會少，經(jīng)誘導(dǎo)化療作用后的頭頸部腫瘤多可達CR或PR，大量處于增殖期的細(xì)胞被殺傷或其增殖能力被破壞，可能存在的微小轉(zhuǎn)移病灶也被清除或抑制。之后再行手術(shù)或放療等局部治療，其預(yù)后較對處于疾病進展或疾病穩(wěn)定的腫瘤直接行局部治療效果好[25]。此點也缺乏大量臨床對比數(shù)據(jù)的驗證。

HNSCC的治療歷經(jīng)了多年的探索，治療理念從治療方法為中心趨向于以患者為中心的個體化方案。化療的意義在于成為綜合治療中不可缺少的組成部分。雖然目前沒有充分證據(jù)表明，誘導(dǎo)化療繼以單純放療或同期放、化療在總生存率方面優(yōu)于傳統(tǒng)大劑量順鉑聯(lián)合放療，但使得治療方案的選擇更加靈活，化療敏感度可提示腫瘤的生物學(xué)行為，判斷其放療敏感度，從而指導(dǎo)后續(xù)的局部治療模式是手術(shù)為主還是放療為主。NCCN(National Comprehensive Cancer Network)仍然建議對于局部區(qū)域晚期的口咽癌、喉咽癌和喉癌患者可以給予誘導(dǎo)化療，目的是在提高腫瘤局部控制率和患者生存率的同時，最大可能地保全器官及其功能，并降低治療并發(fā)癥，提高患者的生存質(zhì)量。目前依然沒有充分的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)證明誘導(dǎo)化療后續(xù)同步化放療比單獨同步化放療有生存獲益，但是也注意到誘導(dǎo)化療降低了遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率，因此對于具有高轉(zhuǎn)移風(fēng)險的患者可能從誘導(dǎo)化療中獲益?；熢贖NSCC中的應(yīng)用必須堅持個體化，即分層治療的理念。

[1] 李芳, 朱躍紅. 頭頸部鱗癌的綜合治療進展[J]. 腫瘤藥學(xué), 2016, 6(1):4-10.

[2] Bourhis J, Overgaard J, Audry H, et al. Hyperfractionated or accelerated radiotherapy in head and neck cancer: a meta-analysis[J]. Lancet, 2006, 368(9538):843-854.

[3] Winquist E, Agbassi C, Meyers BM, et al. Systemic therapy in the curative treatment of head-and-neck squamous cell cancer: cancer care ontario clinical practice guideline[J]. Curr Oncol, 2017, 24(2):e157-e162.

[4] Jie M, Ying L, Xi Y, et al. Induction chemotherapy in patients with resectable head and neck squamous cell carcinoma: a meta-analysis[J]. World J Surg Oncol, 2013, 11:67.

[5] Pignon JP, Bourhis J, Domenge C, et al. Chemotherapy added to locoregional treatment for head and neck squamous-cell carcinoma: three meta-analyses of updated individual data[J]. Lancet， 2000, 355(9208): 949-955.

[6] Pignon JP, Le Matre A, Maillard E, et al. Meta-analysis of chemotherapy in head and neck cancer (MACH-NC): an update on 93 randomised trials and 17 346 patients[J]. Radiother, 2009, 92(1): 4-14.

[7] Wolf GT, Hong WK, Fisher SG, et al. Induction chemotherapy plus radiation compared with surgery plus radiation in patients with advanced laryngeal cancer. The Department of Veterans Affairs Laryngeal Cancer Study Group[J]. N Engl J Med, 1991, 324(24): 1685-1690.

[8] Lefebvre JL, Chevalier D, Luboinski B, et al. Larynx preservation in pyriform sinus cancer: preliminary results of a European Organization for research and treatment of cancer phase Ⅲ trial. EORTC Head and Neck Cancer Cooperative Group[J]. J Natl Cancer Inst, 1996, 88(13): 890-899.

[9] Vermorken JB, Remenar E, van Herpen C, et al. Cisplatin, fluorouracil, and docetaxel in unresectable head and neck cancer[J]. N Engl J Med, 2007, 357(17): 1695-1704.

[10] León X, López M, García J, et al. Results of an organ conservation protocol in patients with locally advanced laryngeal tumours[J]. Acta Otorrinolaringol Esp, 2009, 60(3):176-185.

[11] Posner MR, Hershock DM, Blajman CR et al. Cisplatin and fluorouracil alone or with docetaxel in head and neck cancer[J]. N Engl J Med,2007, 357(17): 1705-1715.

[12] Pointreau Y, Garaud P, Chapet S, et al. Randomized trial of induction chemotherapy with cisplatin and 5-fluorouracil with or without docetaxel for larynx preservation[J]. J Nat Cancer Inst, 2009, 101(7): 498-506.

[13] Stokes WA, Jones BL, Bhatia S, et al. A comparison of overall survival for patients with T4 larynx cancer treated with surgical versus organ-preservation approaches:a national cancer data base analysis[J].Cancer, 2016, 123(4): 600-608.

[14] Laccourreye O, Brasnu D, Biacabe B, et al. Neo-adjuvant chemotherapy and supracricoid partial laryngectomy with cricohyoidopexy for advanced endolaryngeal carcinoma classified as T3-T4: 5-year oncologic results[J]. Head Neck, 1998, 20(7):595-595.

[15] Lecanu JB, Monceaux G, Périé S, et al. Conservative surgery in T3-T4 pharyngolaryngeal squamous cell carcinoma: an alternative to radiation therapy and to total laryngectomy for good responders to induction chemotherapy[J]. Laryngoscope, 2000, 110(3):412-416.

[16] Brockstein B, Haraf D J, Rademaker AW, et al. Patterns of failure, prognostic factors and survival in locoregionally advanced head and neck cancer treated with concomitant chemoradiotherapy: a 9-year, 337-patient, multi-institutional experience[J]. Ann Oncol, 2004, 15(8):1179-1186.

[17] Haddad R, O'Neill A, Rabinowits G, et al. Induction chemotherapy followed by concurrent chemoradiotherapy (sequential chemoradiotherapy) versus concurrent chemoradiotherapy alone in locally advanced head and neck cancer (PARADIGM): a randomised Phase Ⅲ trial[J]. Lancet Oncol, 2013, 14(3):257-264.

[18] Cohen EE, Karrison TG, Kocherginsky M, et al.Phase Ⅲ randomized trial of induction chemotherapy in patients with N2 or N3 locally advanced head and neck cancer[J]. J Clin Oncol, 2014, 32(25): 2735-2743.

[19] Ghi MG, Paccagnella A, Ferrari D, et al. Concomitant chemoradiation (CRT) or cetuximab/RT (CET/RT) versus induction Docetaxel/Cisplatin/5-Fluorouracil (TPF) followed by CRT or CET/RT in patients with Locally Advanced Squamous Cell Carcinoma of Head and Neck (LASCCHN). A randomized phase Ⅲ factorial study(NCT01086826). J Clin Oncol, 2014, 32(5s).

[20] Hitt R, Grau JJ, Lpezpousa A, et al. A randomized phase Ⅲ trial comparing induction chemotherapy followed by chemoradiotherapy versus chemoradiotherapy alone as treatment of unresectable head and neck cancer[J]. Ann Oncol, 2014, 25(1):216-225.

[21] Marur S, Lee JW, Cmelak A, et al. ECOG 1308: aphase Ⅱ trial of induction chemotherapy followed by cetuximab with low dose versus standard dose IMRT in patients with HPV-associated resectable squamous cell carcinoma of the oropharynx (OP)[J]. J Clin Oncol, 2012, 30 (Suppl 15): 5566.

[22] The national Cancer Institute. Nab-paclitaxel and canboplatin followed by response-based local therapy in treating patients with stage Ⅲ or in HPV-related oropharyngeal cancer (OPTIMA)[R]. Bethesda. MD: National Cancer Institute.

[23] Psyrri A, Rampias T, Vermorken JB. The current and future impact of human papillomavirus on treatment of squamous cell carcinoma of the head and neck[J]. Ann Oncol, 2014, 25(11):2101-2115.

[24] Zhong LP, Zhang CP, Ren GX, et al. Randomized phase Ⅲ trial of induction chemotherapy with docetaxel, cisplatin, and fluorouracil followed by surgery versus up-front surgery in locally advanced resectable oral squamous cell carcinoma[J]. J Clin Oncol, 2013, 31(6):744.

[25] León X, Valero C, Rovira C, et al. Relationship between response to induction chemotherapy and disease control in patients with advanced laryngeal carcinoma included in an organ preservation protocol[J]. Eur Arch Oto Rhino Laryngol, 2017, 274(6)：2581-2587.