吉順梅 李炳 李濤 鄭昌月 周曉東

光污染無處不在，威脅人類健康，主要包括白亮污染、人工白晝污染和彩光污染。隨著社會進(jìn)步，信息與通信技術(shù)得到發(fā)展，人工白晝受到更多的關(guān)注：夜景燈、工地照明、閃爍的霓虹燈廣告牌等，使得夜晚如同白天一樣；同時，越來越多的人喜歡在夜間看電子設(shè)備，這成為人工白晝的新來源[1-2]。

視覺產(chǎn)生過程中，光源激活視網(wǎng)膜感光細(xì)胞中的感光色素，轉(zhuǎn)導(dǎo)分子級聯(lián)反應(yīng)發(fā)生，感光細(xì)胞超極化，視覺形成；但是，異常光集中在視網(wǎng)膜時，會損傷視網(wǎng)膜，引起光感受器細(xì)胞死亡，并最終導(dǎo)致視網(wǎng)膜變性和致盲[3]。光污染對視網(wǎng)膜產(chǎn)生的不良影響不容忽視，有案例報道，石英紅外燈發(fā)出的紅外線和可見光可以通過光化學(xué)、光熱等作用引起視網(wǎng)膜變性，雙眼出現(xiàn)視力模糊和視物變形[4]。視網(wǎng)膜光損傷的病理過程與視網(wǎng)膜色素變性(retinitis pigmentosa, RP)和年齡相關(guān)性黃斑變性(age-related macular degeneration, AMD) 等首要致盲眼病相似，并且光污染最終可以導(dǎo)致RP和AMD的發(fā)生[5]。由于光污染與視網(wǎng)膜損傷密切相關(guān)，所以我們就光污染對視網(wǎng)膜的損傷進(jìn)行綜述。

1 視網(wǎng)膜光損傷的形態(tài)學(xué)改變

光誘導(dǎo)的損傷以光感受器細(xì)胞凋亡及繼發(fā)性壞死、視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞(retinal pigment epithelial, RPE)損傷、Müller細(xì)胞、膠質(zhì)細(xì)胞增生和外界膜損壞為特征[6]。損傷程度呈時間依賴性，時間越長，視網(wǎng)膜損傷越嚴(yán)重[7]。實驗觀察可見：正常大鼠視網(wǎng)膜形態(tài)正常，結(jié)構(gòu)層次分明，分界清晰，內(nèi)外節(jié)排列整齊，內(nèi)外核層排列緊密。24 h光照射后，表現(xiàn)為：視網(wǎng)膜分界不清，內(nèi)外節(jié)結(jié)構(gòu)紊亂，外核層(outer nuclear layer, ONL)細(xì)胞核間隙增大，外叢狀層及ONL均變?。焕^續(xù)照射，ONL損傷加重，細(xì)胞排列紊亂，部分消失及出現(xiàn)空泡，核層可能因細(xì)胞變小、重排而進(jìn)一步變薄，僅留3～5層[8-9]。Grimm等[10]發(fā)現(xiàn)光損傷可引起光感受器細(xì)胞選擇性死亡，ONL較內(nèi)核層和神經(jīng)節(jié)細(xì)胞層更早發(fā)生損傷。2 mW激光光束垂直照射大鼠瞳孔部位，可誘發(fā)視網(wǎng)膜血管性水腫，甚至形成血栓[11]。

2 視網(wǎng)膜光損傷的影響因素

2.1 機(jī)體外在因素

2.1.1 光源類型

2.1.1.1 自然光 視網(wǎng)膜光損傷程度隨波長變短(從可見光到紫外線)而加重，并且損傷機(jī)制發(fā)生變化[12]。目前，隨著臭氧層逐漸消失，紫外線到達(dá)地面增多，高原、雪地及水面反光、直接照射均可造成眼部紫外線損傷。紫外線具有光化學(xué)作用，使蛋白質(zhì)凝固變性，損傷視網(wǎng)膜。紫外線B(波長：290～320 nm)照射5 d后，氧化應(yīng)激反應(yīng)激活，小鼠視網(wǎng)膜脂質(zhì)和DNA過氧化，同時激活炎癥通路-核因子(NF-κb)通路，刺激大量炎癥因子表達(dá)，導(dǎo)致視網(wǎng)膜損傷[13]；紫外線C(波長：100～280 nm)長時間照射后，損傷DNA修復(fù)系統(tǒng)，使果蠅視網(wǎng)膜發(fā)生廣泛而持久的損傷[14]。

2.1.1.2 非自然光 目前，隨著人造光源使用增多(包括LED燈、手機(jī)、電腦等設(shè)備)，其發(fā)射的藍(lán)光作為一種新的光污染來源，對視覺的危害越來越大。正常水平的藍(lán)光刺激視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞，調(diào)節(jié)晝夜節(jié)律，提高機(jī)體警覺性，然而，過量的藍(lán)光將損傷感光細(xì)胞，視網(wǎng)膜發(fā)生光化學(xué)損傷[3]。LED燈(藍(lán)光，波長460 nm)照射2 h，小鼠視網(wǎng)膜電圖(electroretinogram, ERG)a波和b波降低，ONL感光細(xì)胞死亡，中央視網(wǎng)膜變薄，線粒體和小膠質(zhì)細(xì)胞變性，損傷標(biāo)志物抗膠質(zhì)纖維酸性蛋白(GFAP)和骨調(diào)素(OPN)增高[15]。

大部分眼科檢查和手術(shù)儀器的鹵素?zé)襞莅l(fā)出紫外線和藍(lán)光，如檢眼鏡(眼底鏡)、裂隙燈、眼內(nèi)照明器和手術(shù)顯微鏡，且光照越強(qiáng)，光照時間越長，患者年齡越大，光照對視網(wǎng)膜的危害越大；感光劑吲哚菁綠(indocyanine green, ICG)的使用也將提高視網(wǎng)膜光損傷的危害性[7]。另外，一些特殊頻率的非自然光，如0.5 Hz的頻閃光，可明顯刺激豚鼠眼球眼軸增長，引發(fā)ERG圖a波潛伏期延長，視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)改變，眼底可見裂紋狀紋理[16]。

2.1.2 光照強(qiáng)度 光照強(qiáng)度影響視網(wǎng)膜光損傷程度，入射光到達(dá)視網(wǎng)膜的能量改變會影響視網(wǎng)膜光損傷相關(guān)因子變化趨勢和感光細(xì)胞凋亡[17-18]。研究發(fā)現(xiàn)，光照強(qiáng)度不同，視網(wǎng)膜損傷的發(fā)生機(jī)制也不相同：高強(qiáng)度光照下，感光色素-視紫紅質(zhì)(rhodopsin, RHO)被激活，引起感光細(xì)胞的凋亡，而光誘導(dǎo)的視網(wǎng)膜損傷對于RHO-/-小鼠不發(fā)生；低強(qiáng)度光照下，除了感光色素被激活，下游信號傳導(dǎo)分子，一些溶酶體酶(包括酸性磷酸酶、β-葡萄糖醛酸酶、組織蛋白酶D和B等)活性增高，損傷視網(wǎng)膜細(xì)胞[19-21]。然而，由于實驗選用的物種不同，以及物種基因改變，光照的高、低強(qiáng)度閾值很難定義[3]。

2.2 內(nèi)在因素

2.2.1 RPE65基因 RPE65基因編碼異構(gòu)全反型視黃醛(all-trans-retinal, atRAL)的關(guān)鍵酶RPE65蛋白，基因決定視網(wǎng)膜光損傷的易感性，其中RPE65基因扮演著重要角色。處于暗處時，RHO的化學(xué)結(jié)構(gòu)為11-順黃醛(11- cis- retinal, 11cRAL)，吸收光子后11cRAL變成atRAL。atRAL在視覺循環(huán)中很重要，但由于其擁有高活性的醛基，當(dāng)異常增多時，對光感受器可產(chǎn)生毒性[22]。RHO對光非常敏感，通常一個光量子可使一分子RHO分解，并獲得10倍的能量放大，然后通過復(fù)雜的信息傳遞誘發(fā)視細(xì)胞產(chǎn)生幾十毫伏的電位變化，進(jìn)而引發(fā)視神經(jīng)沖動形成視覺；光子被視紫紅質(zhì)吸收后可激發(fā)電離，產(chǎn)生單線態(tài)氧、過氧化氫及羥自由基等，通過一型光敏作用的電子轉(zhuǎn)移，或是二型光敏作用的單線態(tài)氧和其他細(xì)胞內(nèi)分子干預(yù)作用產(chǎn)生活性氧(reactive oxygen species, ROS)激發(fā)氧化應(yīng)激反應(yīng)，造成視網(wǎng)膜損傷[23]。實驗研究發(fā)現(xiàn)：Rpe65+/-的小鼠RHO代謝慢，光誘導(dǎo)的光感受器細(xì)胞損傷減少。對比之下，在RPE65基因高表達(dá)的小鼠視網(wǎng)膜中，視紫紅質(zhì)再生加快，并出現(xiàn)大量的感光細(xì)胞凋亡，表現(xiàn)出對光誘導(dǎo)視網(wǎng)膜凋亡的高易感性[24]。

2.2.2 補(bǔ)體途徑 補(bǔ)體途徑，特別是補(bǔ)體旁路途徑，參與炎癥反應(yīng)和機(jī)體組織損傷過程。遺傳學(xué)易感因子，如補(bǔ)體抑制因子——補(bǔ)體因子H(complement factor H, CFH)和補(bǔ)體促進(jìn)因子——補(bǔ)體因子B(complement factor B, CFB)，已被證明參與補(bǔ)體旁路途徑，并與光損傷導(dǎo)致AMD發(fā)生有關(guān)。CFH(Y402H)多態(tài)性是AMD的主要危險因素，CFH變異影響疾病發(fā)生。當(dāng)CFH被抑制，持續(xù)光照下，補(bǔ)體替代途徑直接激活，炎癥反應(yīng)發(fā)生，視網(wǎng)膜損傷[25-26]。持續(xù)光照后，CFB+/+小鼠視網(wǎng)膜損傷，視桿細(xì)胞發(fā)生退行性改變，而CFB-/-小鼠視網(wǎng)膜未見損傷，感光細(xì)胞核未見丟失，ERG正常。原因是：CFB+/+小鼠CFB靶向結(jié)合補(bǔ)體C3b，級聯(lián)擴(kuò)大反應(yīng)發(fā)生，C3b增多，補(bǔ)體途徑大量激活，形成膜攻擊復(fù)合物，視網(wǎng)膜損傷。當(dāng)CFB表達(dá)被抑制，補(bǔ)體替代途徑不激活，不發(fā)生視網(wǎng)膜損傷，視網(wǎng)膜正常[27]。

2.2.3 過氧化物酶體增殖物激活受體γ共激活因子-1α 過氧化物酶體增殖物激活受體γ共激活因子-1 (peroxisome proliferator-activated receptor γ coactivator-1, PGC-1)因子在小鼠視網(wǎng)膜光感受器細(xì)胞中高表達(dá)，它是線粒體生物起源和氧化代謝的關(guān)鍵調(diào)節(jié)者，為光感受器的光感知、修復(fù)、更新提供能量。PGC-1α表達(dá)影響視網(wǎng)膜光損傷發(fā)生過程中的細(xì)胞自我修復(fù)功能[10]。視網(wǎng)膜光損傷后，通過清除損傷細(xì)胞碎片，修復(fù)DNA，提高視錐和視桿細(xì)胞的表達(dá)來恢復(fù)光傳導(dǎo)；PGC-1α敲除的小鼠因PGC-1α表達(dá)被抑制，線粒體生物合成減少、功能損傷，脂肪酸從頭合成途徑被抑制，感光細(xì)胞因缺乏能量供應(yīng)，自身修復(fù)、更新過程調(diào)節(jié)異常，自我修復(fù)無法進(jìn)行，從而對強(qiáng)烈的光損傷反應(yīng)明顯，發(fā)生廣泛凋亡[8,28-29]。

2.2.4 Semaphorin-4A蛋白 Semaphorin-4A蛋白(SEMA4A)在RPE和視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞中表達(dá)，野生型位于細(xì)胞膜，而突變型位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)(endoplasmic reticulum, ER)。SEMA4A突變參與視網(wǎng)膜變性，現(xiàn)已在RP患者中發(fā)現(xiàn)幾種SEMA4A基因突變同時存在。光輻射時，SEMA4A突變抑制RPE吞噬光毒性產(chǎn)物的作用，使光感受器細(xì)胞和RPE自身發(fā)生氧化應(yīng)激損傷，或增加視網(wǎng)膜對過氧化氫氧化產(chǎn)物損傷和ER應(yīng)激的易感性，從而更易發(fā)生視網(wǎng)膜光損傷[30]。

3 光污染致視網(wǎng)膜損傷的發(fā)生機(jī)制

3.1 氧化應(yīng)激機(jī)制 氧化應(yīng)激是由自由基在體內(nèi)產(chǎn)生的一種負(fù)面作用，是導(dǎo)致衰老和疾病的一個重要因素。正常情況下，機(jī)體內(nèi)自由基的產(chǎn)生與清除處于動態(tài)平衡。若外界因素打破平衡，中性粒細(xì)胞炎性浸潤，蛋白酶分泌增加，產(chǎn)生大量氧化中間產(chǎn)物，將損傷機(jī)體。光損傷條件刺激下，視網(wǎng)膜內(nèi)氧化應(yīng)激水平升高，抗氧化能力下降，氧自由基產(chǎn)生增多而清除減少，ROS增加，視網(wǎng)膜功能發(fā)生紊亂，可誘導(dǎo)AMD發(fā)生[31]。

脂質(zhì)過氧化，激發(fā)氧化應(yīng)激反應(yīng)。超氧化物歧化酶(superoxide dismutase, SOD)是氧化應(yīng)激反應(yīng)中的自由基清除劑，丙二醛(malondialdehyde, MDA)是脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物。視網(wǎng)膜光損傷引起SOD減少，MDA含量增加。MDA損傷核酸、脂質(zhì)等物質(zhì)的正常結(jié)構(gòu)及功能，從而影響視網(wǎng)膜細(xì)胞的正常功能。感光細(xì)胞-色素上皮復(fù)合體的盤膜、線粒體和ER膜的多價不飽和脂肪酸發(fā)生過氧化反應(yīng)，感光細(xì)胞外段解體、內(nèi)節(jié)線粒體腫脹變性，呼吸鏈生理功能也隨之降低[32-34]。

葉黃素、玉米黃質(zhì)、脂褐素和黑色素4種色素存在于視網(wǎng)膜。葉黃素、玉米黃質(zhì)既可以保護(hù)視網(wǎng)膜，也可能參與藍(lán)光誘導(dǎo)的視網(wǎng)膜損傷過程。2種色素被氧化產(chǎn)生自由基，羥自由基可激發(fā)進(jìn)一步的脂質(zhì)過氧化[35-36]。脂褐素位于溶酶體內(nèi)，視黃醛代謝產(chǎn)物N-亞視黃基-N-視黃基-乙醇胺(N-retinylidene-N-retinylethanolamine, A2E)及其氧化產(chǎn)物是脂褐素的主要成分，并以脂褐素的形式堆積于RPE中。在光輻射下，脂褐素產(chǎn)生額外的脂質(zhì)氧化產(chǎn)物，氧化應(yīng)激反應(yīng)發(fā)生，溶酶體失活、完整性消失，細(xì)胞凋亡。在亞致死光的作用下，脂褐素介導(dǎo)細(xì)胞損傷，細(xì)胞的運動性降低；在致死光的作用下，脂褐素介導(dǎo)細(xì)胞死亡，其光毒性對RPE細(xì)胞造成慢性損傷，進(jìn)一步啟動AMD發(fā)生[37]。另外，一些胺類激素也可產(chǎn)生光毒性，如褪黑素通過輻射產(chǎn)生ROS等超氧化物，發(fā)生氧化應(yīng)激反應(yīng)，視網(wǎng)膜損傷[38]。

3.2 Ca2+超載作用 Li等[39]發(fā)現(xiàn)，若在光照前同時給予自由基清除劑二甲基硫脲和Ca2+阻滯劑氟桂利嗪，光照后RPE、感光細(xì)胞的形態(tài)較單用一種藥物時更加完整。因為實驗中所用的二甲基硫脲已達(dá)到飽和劑量，故Li等推測細(xì)胞內(nèi)Ca2+水平的增高和自由基的形成是導(dǎo)致視網(wǎng)膜光損傷的2個不同機(jī)制。

Ca2+的主要來源之一是鈣庫操縱性鈣通道，細(xì)胞表面受體參與通道激活，通過G蛋白或酪氨酸激酶激活磷脂酶C產(chǎn)生三磷酸肌醇，細(xì)胞外的Ca2+進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，Ca2+填補(bǔ)回ER和線粒體[40]。Marsili等[41]認(rèn)為，視網(wǎng)膜光損傷發(fā)生后，胞膜破壞，視桿細(xì)胞膜盤內(nèi)和細(xì)胞外的Ca2+進(jìn)入胞質(zhì)，胞質(zhì)內(nèi)Ca2+增加，線粒體膜破壞，線粒體中的Ca2+釋放，級聯(lián)反應(yīng)發(fā)生，最終導(dǎo)致視桿細(xì)胞死亡?；|(zhì)相互作用分子(stromal interaction molecule 1, STIM1)是一種重要的ER Ca2+感受器，STIM1蛋白感受細(xì)胞內(nèi)的Ca2+變化。當(dāng)Ca2+減少時，細(xì)胞膜上的Ca2+通道開啟，Ca2+內(nèi)流。當(dāng)藍(lán)光照射時，氧化應(yīng)激反應(yīng)使STIM1的EF-SAM結(jié)構(gòu)域的半胱氨酸殘基谷胱甘肽化，導(dǎo)致ER管腔內(nèi)的Ca2+([Ca2+]ER) 對EF-hand結(jié)構(gòu)域的敏感性降低，結(jié)構(gòu)域解折疊，STIM1激活，Ca2+大量內(nèi)流，即使鈣庫已經(jīng)充滿時，細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度繼續(xù)升高，Ca2+穩(wěn)態(tài)被打破，誘導(dǎo)RPE細(xì)胞凋亡[42]。另外，過多的Ca2+可促使黃嘌呤脫氫酶轉(zhuǎn)變成黃嘌呤氧化酶，ROS形成，ROS引起脂質(zhì)過氧化造成大量的Ca2+內(nèi)流，進(jìn)一步加重光損傷[43]。

3.3 ER相關(guān)通路 ER相關(guān)通路可能在光誘導(dǎo)的感光細(xì)胞損傷中發(fā)揮重要作用。過量的光照下，短波視蛋白對ER相關(guān)蛋白降解(ERAD)耐受，在ER中積聚，ER壓力增加，ER應(yīng)激通路相關(guān)分子[葡萄糖調(diào)節(jié)蛋白/免疫球蛋白結(jié)合蛋白(GRP78/BiP)，CCAAT增強(qiáng)子結(jié)合蛋白(CHOP)等]增加，錯誤或未折疊的蛋白質(zhì)在ER腔中積聚，Ca2+平衡紊亂；未折疊蛋白反應(yīng)激活，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)超負(fù)荷反應(yīng)，誘導(dǎo)視網(wǎng)膜細(xì)胞凋亡，影響正常視覺形成[44]。有研究發(fā)現(xiàn)，對24 h黑暗處理的661W細(xì)胞，進(jìn)行6 h的2 500 lux光照，可觀察到短波視蛋白大量積聚，并與BiP(ER應(yīng)激標(biāo)志)結(jié)合，提示ER應(yīng)激通路激活[45]。然而，在建立RHO-adRP轉(zhuǎn)基因動物——T4R RHO狗視網(wǎng)膜光誘導(dǎo)性損傷模型的過程中，Marsili等[41]未發(fā)現(xiàn)未折疊蛋白反應(yīng)激活，提示ER相關(guān)通路可能沒有參與視網(wǎng)膜光誘導(dǎo)性損傷過程。

3.4 炎癥反應(yīng) 輔助性T細(xì)胞——Th2細(xì)胞特征表達(dá)CCR3等趨化因子受體，當(dāng)CCR3異常增多時，可受趨化因子如eotaxin、MCP的驅(qū)使而到達(dá)損傷組織，引發(fā)Th2型炎癥反應(yīng)。12 h光照后，CCR3在小鼠脈絡(luò)膜新生血管內(nèi)皮細(xì)胞中表達(dá)增高，CCR3信號通路被激活，炎癥反應(yīng)發(fā)生，并且抑制CCR3表達(dá)可以減少ROS和Caspase-3/7產(chǎn)生，以及炎癥反應(yīng)發(fā)生[46]。

Guo等[47]發(fā)現(xiàn)：SD大鼠視網(wǎng)膜光損傷模型中，致密的光暴露改變脈絡(luò)膜血管內(nèi)皮細(xì)胞，激發(fā)Cx43半通道開放有關(guān)的炎癥反應(yīng)，局限在脈絡(luò)膜內(nèi)毛細(xì)血管層中CD45陽性細(xì)胞增多，并出現(xiàn)在脈絡(luò)膜全層。膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)被激發(fā)，小膠質(zhì)細(xì)胞標(biāo)記物離子鈣接頭蛋白抗體(Iba-1)標(biāo)記的外層視網(wǎng)膜小膠質(zhì)細(xì)胞明顯增多。當(dāng)機(jī)體發(fā)出損傷信號時，具有免疫活性和吞噬作用的小膠質(zhì)細(xì)胞迅速增多，并且失調(diào)，小膠質(zhì)細(xì)胞源性的促炎因子、一氧化氮、谷氨酸以及半胱天冬酶等異常增多，感光細(xì)胞死亡[48]。炎癥反應(yīng)的發(fā)生也與上述補(bǔ)體旁路途徑激活有關(guān)。持續(xù)光照下，機(jī)體補(bǔ)體旁路途徑被激活，炎癥因子和已形成的補(bǔ)體因子C3和備解素聚集到損傷局部，損傷局部補(bǔ)體旁路途徑特異激活，炎癥反應(yīng)加劇[27]。

4 結(jié)語

隨著新型光源的不斷出現(xiàn)，視網(wǎng)膜光損傷的問題備受關(guān)注。雖然目前視網(wǎng)膜光損傷分子機(jī)制的理論研究取得了一定進(jìn)展，發(fā)現(xiàn)氧自由基、Ca2+、補(bǔ)體、炎癥因子等多種物質(zhì)參與光損傷過程，并且有多種機(jī)制參與調(diào)控。由于研究者使用的動物模型、光源類型、光照強(qiáng)度、光照時間等實驗條件不一致，實驗結(jié)果也不相同，所以很多機(jī)制尚不清楚。這需要我們對其進(jìn)行更深入的探討研究，從而推動關(guān)于視網(wǎng)膜光損傷防治更深入的研究，給人們帶來更佳的視覺質(zhì)量。

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