李曉宇，宋黎喆雄，劉小雪，林法財 （南京中醫(yī)藥大學，江蘇南京210023）

0 引言

卒中后抑郁（post?stroke depression， PSD）是腦卒中的主要并發(fā)癥之一，屬于中醫(yī)“郁證”的范疇。臨床表現為心情低落，表情淡漠，興趣漸退，思維遲緩，多靜少動，或伴有失眠健忘，易煩喜哭，悲觀失望，嚴重者甚至出現自殺傾向。綜合既往文獻［1］發(fā)現，PSD的發(fā)生率波動范圍為20%～79%，平均約為54%。這主要與隨訪時間、人群和所使用的診斷工具不同有關，因此得出的結論在很多方面還存在爭議，但大部分提示PSD在卒中急性期發(fā)生率較高［2］。最近的流行病學資料［3］顯示，PSD在卒中后5年內的綜合發(fā)生率為31%，這對于卒中患者的康復來說影響是十分重大的。PSD可導致患者的認知損害和精神行為異常，降低患者的生活質量。因此，提前預防、及時發(fā)現并治療卒中后抑郁十分重要。雖然中西醫(yī)對PSD的發(fā)病機制研究較多，但目前仍不完全明確，了解該病的病因病機對PSD的防治具有重要意義。

1 中醫(yī)病因病機

1．1 古代對卒中后抑郁病因病機的認識 卒中后抑郁是中醫(yī)“中風”后“郁證”的表現。對于中風，歷代醫(yī)家論述頗多。情志過極尤其平素憂郁惱怒，情志不暢，肝氣郁而化火，使肝陽上亢引動心火，或突然大怒使氣血上沖可致中風，如《素問·生氣通天論》所說：“大怒則形氣絕，而血菀于上，使人薄厥”?！督饏T要略·中風歷節(jié)病脈證并治》中說“浮者血虛，絡脈空虛，賊邪不瀉”，認為發(fā)病是由于“內虛邪中”，即氣血不足，外風入侵，氣血痹阻或外風引動痰濁，經絡痹阻而中風。清代葉天士《臨證指南醫(yī)案·中風》中提出“精血衰耗，水不涵木……肝陽偏亢，內風時起”的理論，即素體肝腎陰虛，腎精虧虛，風火易熾，肝陽偏亢，易于化火生風，而致中風。王清任則指出中風乃“氣虛血瘀”所致。綜上所述，中風病機總屬陰陽失調，氣血逆亂，為本虛標實，上盛下虛之證。

而對于“郁證”，《素問·舉痛論》中說：“思則心有所存，神有所歸，正氣留而不行，故氣結矣”，提出了憂思氣結之論?！豆沤襻t(yī)統(tǒng)大全·郁證門》云：“郁為七情不舒，遂成郁結，既郁之久，變病多端?！币嘀赋銮橹臼д{可致郁證?！兜は姆āち簟吩唬骸皻庋獩_和，萬病不生，一有怫郁，諸病生焉。故人身諸病，多生于郁?！秉c明了氣血失調在郁證發(fā)病中的作用?！峨s病源流犀燭·諸郁源流》中：“諸郁，臟氣病也，其源本于思慮過深，更兼臟氣弱，故六郁之病生焉。”提出臟器虛弱附加情志刺激可致郁證?？梢钥闯觯湃苏J為情志、臟器或氣血失調是郁證發(fā)病的主要因素，病機核心為氣機郁滯。歷代醫(yī)家對“郁證”病因病機早有闡釋，但總結起來離不開氣機阻滯，導致臟腑功能失調［4］。

對比中風和郁證的病因病機，可以發(fā)現兩者有相同之處。首先，易發(fā)病的患者都有素體臟氣虛或肝旺的情況。其次，兩者均有長期煩勞，情志過極，尤其是郁怒和憂思過極所致的肝脾失和，氣機郁滯，甚或出現痰濁血瘀。從二者因果上來看，中風為本虛標實，可致患者痰濁、血瘀、氣郁兼夾，有化火傷陰，痰火夾雜，耗傷氣血之弊，使臟氣失調，氣血失和。而中風后難免憂郁惱怒，思慮增多，情志難平。以上種種正屬郁證之病因。而郁證日久，亦可出現火郁傷陰，陰虛火旺，或脾傷氣血生化不足，心神失養(yǎng)，此又為中風的病因之一。可見，中風和抑郁之間是異中存同，相互錯雜，相互影響的。

1．2 現代對卒中后抑郁病因病機的認識 卒中后抑郁的病因病機復雜，現代醫(yī)者對此看法各不相同，至今仍無定論。劉泰等［5］認為，本病病位為心腦，腎精虧損是其發(fā)病基礎，肝氣郁結為其根源，瘀血、痰濁是重要病理因素。唐正菊等［6］也指出，腎虛精虧為本病的主要病機。袁磊等［7］認為該病的病機核心為肝氣郁結，氣機不暢；瘀血、痰濁為病理因素；與心、脾、肺、腎息息相關。陳國勝等［8］強調，痰、瘀阻滯是卒中后抑郁發(fā)病的重要因素。李繼安等［9］則認為，該病是以痰、瘀、虛為病理基礎，復加所欲不遂，氣機阻滯而發(fā)病或加重，后期會形成惡性循環(huán)。丁彩霞等［10］認為臟腑氣血陰陽失調為該病之本，痰瘀氣滯為該病之標。

可以看出，有的醫(yī)者認為該病的病位主要在心腦，有醫(yī)者認為在肝，有醫(yī)者則認為在腎。心為君主之官，主神明，主管人的精神意識思維和情志活動。腦為“髓?！?，也主管人的精神意識和感覺運動。心腦相通，故說卒中后抑郁的病位在心腦不無道理。肝主疏泄，有調暢全身氣機和調暢情志的功能，肝的疏泄功能失職，會致氣郁，故曰該病病位在肝。腎藏精生髓，髓為神的物質基礎，腎為先天之本，與氣血、臟腑的功能密切相關，所以說病位在腎。對于該病的核心病機，也有心腎陰虛、腎虛精虧、肝氣郁結、痰瘀阻滯等不同觀點。本研究認為，臨床上該病的核心病機應依據患者的體質及早期病因，結合病程的長短和疾病的變化來謹慎判斷，不可概而論之。

2 西醫(yī)病因病機

PSD的病因病機是復雜的。除了導致抑郁癥的心理、社會壓力等常見因素，PSD還和卒中的部位、嚴重程度和認知損傷有關［11］。雖然對卒中和抑郁癥聯系的研究從未間斷，但迄今為止對PSD的病因病機尚無明確定論，反而隨著研究的深入，越來越多的假說被提出。

2．1 生物學因素

2．1．1 中樞單胺類神經遞質系統(tǒng)功能紊亂 中樞單胺類神經遞質系統(tǒng)功能紊亂是抑郁癥發(fā)病生物學機理中最重要的假說。此假說認為，腦中的單胺遞質如血清素（5?hydroxytryptamine， 5?HT）、去甲腎上腺素（norepinephrine或 noradrenaline， NE）、多巴胺（dopa?mine，DA）等不足會導致抑郁癥的發(fā)生。Hama等［12］的研究表明，5?HT、NE、DA 等單胺遞質的增減變化與卒中導致的基底神經節(jié)、左額葉皮質、腦干、雙側紋狀體的損傷有關。也有學者［13］提出，左大腦半球梗死與PSD密切相關，并證實卒中病灶前極到額極的距離與抑郁程度呈顯著負相關，病灶距額極越近，PSD發(fā)生率越高，越嚴重。

2．1．2 炎癥免疫系統(tǒng)激活及HPA軸異?；罨?炎癥免疫系統(tǒng)激活假說在PSD的發(fā)生機制中也很重要。此假說認為腦卒中導致炎癥免疫系統(tǒng)激活，細胞因子參與炎癥反應，使得下丘腦?垂體?腎上腺軸（HPA軸）異常活化，導致血漿皮質醇水平升高，誘發(fā)糖皮質激素抑制，影響情緒的調節(jié)。有研究［14］表明PSD患者血清白細胞介素?6（interleukin 6， IL?6）、白細胞介素?1β （IL?1β）、白細胞介素?8（IL?8）、腫瘤壞死因子?α（tumor necrosis factor?α， TNF?α）和超敏 C 反應蛋白（（hypersensitive C reactive protein， hs?CRP）明顯高于健康者，而白細胞介素?10（IL?10）明顯低于健康者。此外，細胞因子還會導致腦內5?HT減少。蔡蕭君等［15］采用酶聯免疫吸附法檢測血清 IL?1β、IL?2、IL?6及TNF?α濃度發(fā)現，PSD患者的抑郁程度與血清IL?1β、IL?6 及 TNF?α 的濃度水平呈正相關。 Kamata等［16］發(fā)現腦室內注射 α?干擾素（α?interferon， α?IFN）能降低大鼠額葉皮質、中腦和紋狀體內5?HT含量。5?HT的合成與色氨酸前體（TRP）有密切關系，而細胞因子激活 TRP代謝酶吲哚胺 2，3?二氧化酶（indoleamine 2，3?dioxygenase， IDO），導致 TRP 利用率下降，血漿TRP過度消耗，導致5?HT合成明顯下降［17］。2．1．3 谷氨酸遞質失衡 近年來，谷氨酸能神經系統(tǒng)在PSD中的作用逐漸突出。許多研究都表明，抑郁癥患者存在谷氨酸遞質失衡。Qian等［18］研究發(fā)現，卒中后兩天的血漿谷氨酸水平與PSD患者的嚴重程度負相關。而卒中后兩周PSD患者的血漿谷氨酸水平又反超過非PSD卒中患者。可見，血漿谷氨酸水平與PSD有關。這可能與應激刺激導致細胞外Glu清除機制受損有關。

2．1．4 BNDF的減少 腦源性神經營養(yǎng)因子（brain derived neurot rophic factor，BDNF）與PSD也有密切關系。有研究［19］顯示，易患PSD的卒中患者在卒中早期血清BDNF濃度顯著降低。李云等［20］的大鼠實驗也顯示，PSD大鼠的海馬及丘腦組織中的BDNF降低，推測其可能參與了PSD的發(fā)病。

2．1．5 遺傳因素 近年來，有關PSD基因多態(tài)性的報道逐漸增多，提示PSD同抑郁癥一樣，與遺傳因素有關。目前提出的與PSD有關的基因有很多，如單胺類神經遞質基因、腦源性神經營養(yǎng)因子基因、血清素轉運蛋白基因等。Sch?ttke等［21］研究發(fā)現，rs12837651 T等位基因與rs2192371 G等位基因在PSD發(fā)病中占重要地位，特別與男性患者的PSD密切相關。 Kim 等［22］研究發(fā)現，5?HIR2a 1438 A／A 基因型與主要 PSD 相關，而 5?HTTLPR s／s和 BDNF met／met基因型與所有PSD相關，且它們之間有著明顯的相互作用。血清素轉運蛋白基因（SLC6A4）對PSD的發(fā)病有重要作用。DNA甲基化狀態(tài)和SLC6A4連鎖啟動子區(qū)（5?HTTLPR）多態(tài)性影響著SLC6A4 表達。 研究［23］發(fā)現，在有 5?HTTLPR s／s 基因型時，高級SLC6A4啟動子甲基化狀態(tài)與PSD在2周時獨立相關，在中風后1年更顯著，并且與1年內抑郁癥狀惡化顯著相關。

2．2 社會心理學因素 卒中及其后遺癥帶給患者身體上的痛苦和精神上的巨大壓力，使在平時就偏向于用消極、回避態(tài)度面對生活，缺少社會支持的患者患PSD的風險更大。國內有研究［24］發(fā)現，患者病前的較多的負性生活事件、消極的應對方式、缺少主觀社會支持和對支持的利用度低以及內向神經質的人格特質都可能使卒中后抑郁發(fā)生。黃蕾等［25］對145例患者進行問卷調查，采用流調中心抑郁量表（center for epidemiology studies depression scale， CES?D）、心理一致感量表（sense of coherence scale， SOC?13） 和社會支持量表（social support scale，SSS），結果顯示，PSD與心理一致感、社會支持呈中度負相關。

3 討論

PSD作為死亡率較高的一種疾病，發(fā)病機制較為復雜，尚未明確，涉及多個方面，目前有多種假說，包括神經解剖學、神經遞質學、神經內分泌學、神經營養(yǎng)因子、炎性反應、腦神經肽以及社會心理學等［26］。因此，一種從整體上全面研究PSD的方法將有助于提示該病的病因病機。由于該病的病因病機復雜，中醫(yī)的整體觀及辨證論治在治療中顯現出一定的優(yōu)勢。在治療卒中時，應關注患者的精神心理狀況，提醒家屬給予患者足夠的關心和理解，一旦發(fā)現患者有抑郁傾向，應及時干預，將危險降至最低，提前預防并早期規(guī)范治療。