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(1.南華大學(xué)醫(yī)學(xué)院腫瘤研究所；腫瘤細(xì)胞與分子病理學(xué)湖南省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,湖南 衡陽(yáng) 421001；2.南華大學(xué)醫(yī)學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)卓越醫(yī)師班本科生)

胃癌(Gastric cancer,GC)是我國(guó)最常見(jiàn)的消化道腫瘤，好發(fā)于40到60歲，大部分患者確診時(shí)已為晚期[1]。胃癌最常見(jiàn)的類(lèi)型是胃腺癌，約占95%。其他罕見(jiàn)類(lèi)型包括鱗狀細(xì)胞癌、腺鱗癌和未分化癌。胃腺癌分為兩種：彌漫型和腸型。腸型比彌漫型更為常見(jiàn)，預(yù)后更好，多見(jiàn)于男性和老年人中，通常與腸化生和幽門(mén)螺桿菌感染有關(guān)。年輕女性以彌漫型為主。盡管目前在胃癌臨床治療上采取了手術(shù)、放化療以及基因治療等各種新策略，但生存率仍不超過(guò)40%[2]。轉(zhuǎn)移是影響胃癌預(yù)后的主要原因。目前胃癌發(fā)生發(fā)展的分子機(jī)制仍不十分清楚。

最早發(fā)現(xiàn)熱休克蛋白(heat shock proteins，HSPs)大量存在于原核和真核生物中，由于其在細(xì)胞中的生理和保護(hù)作用而被稱(chēng)為分子伴侶，其表達(dá)是由熱休克或其他應(yīng)激源誘導(dǎo)的。熱休克蛋白在合成多肽、控制蛋白質(zhì)數(shù)量、蛋白折疊、蛋白活性和蛋白降解過(guò)程中發(fā)揮重要作用[3]。熱休克蛋白一般按分子量分類(lèi)，包括大分子熱休克蛋白(100～110 KD)、 HSP90(83～93 KD)、 HSP70(66～78 KD)、 HSP60以及小分子熱休克蛋白(15～30 KD)[4]。熱休克蛋白是具有ATP酶活性的ATP依賴(lài)性蛋白。熱休克因子(heat shock factor ，HSF)作為熱休克蛋白的誘導(dǎo)型轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子，是大多數(shù)熱休克蛋白表達(dá)所必需的。熱休克元件(heat shock element,HSE)是位于熱休克蛋白基因上游的順式作用序列，其中熱休克因子可以結(jié)合并誘導(dǎo)熱休克蛋白基因表達(dá)[5]。HSP70和HSP27兩者在抑制細(xì)胞凋亡和細(xì)胞衰老方面發(fā)揮著極其重要的作用。熱休克蛋白90(heat shock protein 90 ，HSP90)屬于熱休克蛋白家族中的一種類(lèi)型，它在胃癌中高表達(dá)，其底物蛋白是胃癌生長(zhǎng)轉(zhuǎn)移等生物學(xué)行為中的關(guān)鍵信號(hào)分子。HSP90與胃癌的生物學(xué)行為密切相關(guān)，其在胃癌發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移及預(yù)后等方面起著重要的作用。本文從HSP90在胃癌發(fā)生發(fā)展中的作用機(jī)制與表達(dá)意義，及HSP90 抑制劑在胃癌中的研究等方面作一綜述。

1 HSP90的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)

人類(lèi)的Hsp90主要有4種亞型：Hsp90α、Hsp90β、Grp94和TRAP1。前兩者均位于胞質(zhì)內(nèi)，后兩者分別位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中和線粒體基質(zhì)內(nèi)。同源二聚體α-α和β-β是Hsp90在胞漿內(nèi)主要存在形式，2個(gè)單體構(gòu)成一個(gè)同源二聚體。Hsp90α由730氨基酸組成，Hsp90β由724個(gè)氨基酸組成，兩者具有很高的同源性。與Hsp90α相比Hsp90β氨基酸末端無(wú)五氨基序列(QTQDQ)。誘導(dǎo)因素不同其效應(yīng)也不一樣，如熱容易誘導(dǎo)Hsp90α，加速腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)；有絲分裂易誘導(dǎo)Hsp90β，與細(xì)胞結(jié)構(gòu)構(gòu)建和分化密切有關(guān)。Hsp90每個(gè)單體包括3個(gè)主要的結(jié)構(gòu)域：N-末端結(jié)構(gòu)(N-terminal domain，NT)、中間域(Middle，M)、C-末端結(jié)構(gòu)(C-terminal domain，CT)。 N-末端結(jié)構(gòu)是ATP/ADP的結(jié)合位點(diǎn)，擁有非常大的可塑性。當(dāng)ATP和Hsp90兩者結(jié)合后，該結(jié)構(gòu)域構(gòu)象重排，并使該區(qū)域出現(xiàn)短暫二聚化。中間域(M)通過(guò)與客戶(hù)蛋白(Client proteins)或其他分子伴侶等相結(jié)合來(lái)發(fā)揮主要作用，并且能產(chǎn)生ATP酶活性。C末端區(qū)域主要是鈣調(diào)蛋白結(jié)合位點(diǎn)，自身二聚化位點(diǎn)，靶蛋白結(jié)合位點(diǎn)。

2 HSP90的生物學(xué)作用

在細(xì)胞中，HSP90含量約占總蛋白的1%～2%，它通過(guò)與受體蛋白結(jié)合參與蛋白質(zhì)的激活與成熟過(guò)程。在胚胎發(fā)育時(shí)期，HSP90對(duì)促進(jìn)骨骼、肌肉、神經(jīng)和視網(wǎng)膜的發(fā)育起著至關(guān)重要的作用。HSP90是具有內(nèi)在ATP酶活性的ATP依賴(lài)性分子，有助于蛋白質(zhì)折疊，客戶(hù)蛋白質(zhì)成熟和蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)?？蛻?hù)蛋白質(zhì)包括AKT(PI3K / AKT通路)、IL-6受體(JAK / STAT途徑)、BCR-ABL(RAS / ERK通路)、細(xì)胞周期蛋白依賴(lài)性激酶的關(guān)鍵信號(hào)途徑循環(huán)和IkB激酶(NF-kB途徑)。癌癥相關(guān)的HSP90客戶(hù)蛋白包括EGFR、IGF-1R、CDK4、AKT、ErbB2、c-Met、BCR-ABL、RET、雄激素受體、Fms樣酪氨酸激酶3(FLT3)、BRAF、NF-kB、HER2/ Neu、NPM-ALK、p53、神經(jīng)元一氧化氮合酶(nNOS)和HIF-1[6]。HSP90作為分子伴侶蛋白在分子伴侶結(jié)構(gòu)的維持、細(xì)胞周期及凋亡調(diào)控、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、蛋白正常功能發(fā)揮、激素信號(hào)傳遞與加快創(chuàng)面愈合等方面發(fā)揮重要作用。HSP90能促進(jìn)新生的多肽進(jìn)行正確的組裝折疊，或幫助受損傷的蛋白恢復(fù)其正常構(gòu)象，防止蛋白質(zhì)錯(cuò)誤折疊和聚集，但并不組成這些蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)成分。HSP90是腫瘤細(xì)胞的增殖中不可缺少的成分，是許多癌基因信號(hào)通路中重要構(gòu)成部分，抑制 HSP90將阻滯多條致癌路徑，消耗下游客戶(hù)蛋白，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡，發(fā)揮抗腫瘤作用。HSP90能協(xié)助許多信號(hào)蛋白正常功能的發(fā)揮，大部分蛋白質(zhì)參與抗凋亡調(diào)節(jié)。HSP90也能調(diào)控細(xì)胞骨架、形態(tài)和機(jī)動(dòng)性，在細(xì)胞中表達(dá)水平升高能一方面改變細(xì)胞形態(tài)，另一方面增強(qiáng)細(xì)胞的遷移侵襲能力。

3 HSP90功能和活性的調(diào)節(jié)

ATP與HSP90 NH2-末端結(jié)合及ATP被 HSP90的腺苷三磷酸酶( ATPase)水解驅(qū)動(dòng) HSP90構(gòu)象循環(huán)，對(duì)HSP90的活性及功能至關(guān)重要。很多輔助分子伴侶通過(guò)與HSP90動(dòng)態(tài)結(jié)合，導(dǎo)致其構(gòu)象發(fā)生改變，形成HSP90 構(gòu)象循環(huán)。真核細(xì)胞中多種輔助分子伴侶通過(guò)抑制或活化HSP90 ATPase及聚集下游客戶(hù)蛋白從不同的途徑調(diào)節(jié)HSP90功能。Hop也稱(chēng)為應(yīng)激誘導(dǎo)蛋白1 (stressinducible protein 1，Sti1) 或p60，作為HSP90的連接體分子，促進(jìn)客戶(hù)蛋白轉(zhuǎn)移至HSP90。Hop/Sti1保持HSP90 開(kāi)放構(gòu)象是通過(guò)穩(wěn)定HSP90 二聚體結(jié)構(gòu)并抑制其分離完成，同時(shí)抑制HSP90的ATPase 活性。CDC37 蛋白包括C 端和N 端兩部分，二聚化作用位點(diǎn)位于這兩部分，其分別與HSP90、蛋白激酶相互作用，使CDC37成為許多蛋白激酶聚集到HSP90上的支架蛋白，形成分子伴侶復(fù)合體，保持蛋白的穩(wěn)定和激酶的活性，加強(qiáng)HSP90 與下游客戶(hù)蛋白的結(jié)合，促進(jìn)癌癥發(fā)生和維持惡性腫瘤表型。p23含有兩個(gè)結(jié)構(gòu)域：即折疊中心結(jié)構(gòu)域和一個(gè)C末端，其C末端調(diào)節(jié)HSP90 的活性，但不與HSP90結(jié)合。HSP90 N末端結(jié)構(gòu)域二聚化完成后與p23結(jié)合，使HSP90處于ATP 結(jié)合的形式，促進(jìn)其與客戶(hù)蛋白相互作用。HSP90 ATPase 活性也可以被p23所抑制，特別是在HSP90 與客戶(hù)蛋白結(jié)合的情況下[7]。ATPase 的激活子 (activator of HSP90 ATPase-1，AHA1)是ATP 依賴(lài)型分子伴侶的輔助分子伴侶。AHA1 N末端與HSP90 中間片段相互作用，促進(jìn)HSP90 ATPase活性。研究表明還有許多輔助分子伴侶調(diào)節(jié)HSP90功能與活性，如親免素，它通過(guò)其 TPR結(jié)構(gòu)域結(jié)合HSP90的C末端，并與一些轉(zhuǎn)錄因子，如芳烴受體、甾體受體、 p53形成絡(luò)合物，調(diào)節(jié)它們核轉(zhuǎn)錄。許多輔助分子伴侶被鑒定出參與HSP90的功能和活性的調(diào)節(jié)，影響其客戶(hù)蛋白的加工和折疊。

4 HSP90 與胃癌

4.1 HSP90在胃癌發(fā)生發(fā)展中的作用機(jī)制HSP90在胃癌中高表達(dá)，通過(guò)調(diào)節(jié)腫瘤生長(zhǎng)、粘附、侵襲、轉(zhuǎn)移、血管生成和細(xì)胞凋亡而發(fā)揮重要作用，如在線粒體參與凋亡途徑，HSP90與凋亡酶激活因子(apoptotic protease activating factor-1，Apaf-1)結(jié)合，抑制細(xì)胞色素 C介導(dǎo)Apaf-1寡聚化，寡聚凋亡體形成被阻斷，導(dǎo)致無(wú)法激活細(xì)胞凋亡蛋白酶9-前原蛋白，使caspase9介導(dǎo)的凋亡信號(hào)無(wú)法下傳，抑制腫瘤細(xì)胞的凋亡；在死亡受體介導(dǎo)的凋亡途徑中，HSP90可與TNFα介導(dǎo)凋亡途徑下游RIP(receptor-interacting protein)和 IKKβ結(jié)合，活化NF- kB，調(diào)節(jié)抗凋亡靶基因，阻斷TNF介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡。HSP90還能通過(guò)與AKT結(jié)合，抑制ASK1介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，影響NF-kB活性，拮抗腫瘤細(xì)胞的死亡受體凋亡途徑。HSP90的底物蛋白是許多腫瘤生長(zhǎng)轉(zhuǎn)移生物學(xué)行為中的關(guān)鍵信號(hào)分子，如HSP90通過(guò)HIF-1和VEGFR 影響血管形成；通過(guò)MMP-2 促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移等。腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移始于細(xì)胞外基質(zhì)(extracellular matrix,ECM)的降解，其中基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloprotein,MMP )是腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移過(guò)程對(duì)ECM降解起重要作用的分子[8]。MMP-9與侵襲和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的深度密切相關(guān)，MMP-9陽(yáng)性胃癌患者預(yù)后比MMP-9陰性腫瘤患者差。HSP90和MMP-9可以構(gòu)成間變型大細(xì)胞淋巴瘤中的復(fù)合物，且MMP-9可被HSP90激活以促進(jìn)細(xì)胞侵襲[9]。MMP-9和HSP90的表達(dá)相互聯(lián)系，HSP90高表達(dá)的腫瘤細(xì)胞侵襲性和轉(zhuǎn)移能力比HSP90低表達(dá)的腫瘤細(xì)胞更強(qiáng)。由于胃癌組織中HSP90高表達(dá)促進(jìn)腫瘤侵襲，表明HSP90可能是癌癥治療中的可行靶點(diǎn)。近年來(lái)，許多醫(yī)學(xué)研究試圖通過(guò)合成HSP90的抑制劑，來(lái)達(dá)到消耗其客戶(hù)蛋白并且阻斷致癌的信號(hào)通路，進(jìn)一步促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的凋亡，最終發(fā)揮治療腫瘤的目的[10]。

4.2 HSP90在胃癌中的表達(dá)及意義HSP90在包括胃癌的幾乎所有癌癥中均高表達(dá)，并參與腫瘤細(xì)胞增殖、分化、轉(zhuǎn)移和耐藥。從胃炎發(fā)展到胃癌，HSP90的表達(dá)呈遞增趨勢(shì)。在胃癌中，HSP90主要表達(dá)于細(xì)胞漿，少量表達(dá)于間質(zhì)細(xì)胞。在胃癌進(jìn)展和侵襲過(guò)程中發(fā)現(xiàn)HSP90的伴侶活性是必要的。胃癌中HSP90高表達(dá)為開(kāi)發(fā)其作為診斷標(biāo)志物、治療靶點(diǎn)和預(yù)后指標(biāo)提供了重要依據(jù)。研究表明Hsp90α在胃癌組織中高表達(dá)，提示可能與胃癌的復(fù)發(fā)和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)。HSP90另一個(gè)亞型Hsp90β，主要位于胞漿的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，其成員主要有 Hsp90β1、 Hsp90β2P、 Hsp90β3P[11]。其中Hsp90β1作為最主要的成員，廣泛促進(jìn)細(xì)胞存活和變性蛋白重折疊，與腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。HSP90在多種腫瘤組織中高表達(dá)，如肝癌、胃癌、非小細(xì)胞肺癌、垂體腺瘤、乳腺癌等，說(shuō)明HSP90在腫瘤的增殖、分化、侵襲轉(zhuǎn)移等生物學(xué)過(guò)程中可能起著重要作用。

在胃癌患者中，HSP90表達(dá)與年齡、性別因素?zé)o關(guān)，而與腫瘤組織大小、生長(zhǎng)部位、浸潤(rùn)深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、MMP-9和臨床分期有關(guān)[12]，其中HSP90與MMP-9 表達(dá)呈正相關(guān)。HSP90在進(jìn)展期胃癌中高表達(dá)，正常胃黏膜組織和癌旁組織HSP90的陽(yáng)性表達(dá)率比胃癌組織中低，其在正常胃黏膜組織中的陽(yáng)性表達(dá)率又低于癌旁組織。高分化胃癌組織HSP90陽(yáng)性表達(dá)率低于低分化胃癌組織。隨著胃癌分化程度逐漸降低、淋巴結(jié)發(fā)生轉(zhuǎn)移及TNM分期增加，HSP90的陽(yáng)性表達(dá)率則升高。HSP90表達(dá)與胃癌患者重要臨床病理參數(shù)及預(yù)后有關(guān)。研究人員分別利用單因素和多因素生存預(yù)后分析發(fā)現(xiàn)，HSP90低表達(dá)患者的中位無(wú)復(fù)發(fā)生存時(shí)間、中位總生存時(shí)間均較其高表達(dá)者好，說(shuō)明HSP90表達(dá)的高低可在臨床上作為判斷胃癌是否復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移及預(yù)后的分子指標(biāo)。在Cox多因素模型中將與預(yù)后相關(guān)的臨床病理因素及HSP90表達(dá)進(jìn)行分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)包括HSP90表達(dá)、腫瘤大小、浸潤(rùn)深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移均可以作為胃癌復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移及預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測(cè)指標(biāo)，說(shuō)明了HSP90表達(dá)水平可以作為胃癌的獨(dú)立預(yù)后指標(biāo)[13]。因此，在臨床上胃癌患者術(shù)后若HSP90高表達(dá)，則建議患者需加強(qiáng)術(shù)后的輔助化療；若患者HSP90低表達(dá)，則建議患者適當(dāng)減少術(shù)后治療，防止出現(xiàn)治療不足或治療過(guò)度的情況，最終達(dá)到精準(zhǔn)治療、因人施治的目的。

4.3 HSP90抑制劑與胃癌近幾年來(lái)，HSP90抑制劑備受關(guān)注，針對(duì)HSP90的客戶(hù)蛋白(包括Akt、Raf、ERK、ErbB2和EGFR)發(fā)揮作用，治療范圍涉及多種癌癥。由于溶解度和毒性問(wèn)題，第一代Hsp90抑制劑格爾德霉素退出臨床試驗(yàn)，它們提供了一個(gè)針對(duì)HSP90在癌癥治療上的新思路。然而第二代HSP90抑制劑比第一代抑制劑毒性小并具有更高的療效。HSP90抑制劑主要分為兩類(lèi)：一類(lèi)是天然的HSP90抑制劑及其衍生物，另一種是合成的抑制劑。以下主要介紹Hsp90 N-末端抑制劑和人工合成的Hsp90抑制劑在治療胃癌上的研究及應(yīng)用。

4.3.1 HSP90 N-末端抑制劑 格爾德霉素與根赤殼菌素是大多數(shù)天然HSP90抑制劑及其衍生物的主要來(lái)源[14]。Hsp90伴侶活性被格爾德霉素(GA)或其衍生物17-烯丙基氨基-17-去甲氧基-格爾德霉素(17-AAG)抑制，導(dǎo)致多個(gè)癌蛋白同時(shí)降解，抑制癌細(xì)胞的生長(zhǎng)和存活。另一方面格爾德霉素或其衍生物17-烯丙基氨基-17-去甲氧基-格爾德霉素通過(guò)改變肌動(dòng)蛋白動(dòng)力學(xué)，抑制癌細(xì)胞遷移和侵襲。由于17-AAG在前期臨床實(shí)驗(yàn)中表現(xiàn)出有效的抗癌活性，已進(jìn)入用于治療各種人類(lèi)癌癥的II/III期臨床試驗(yàn)[15]。

17-AAG鹽酸衍生物即IPI-504，通過(guò)HSP90阻礙KIT 的功能，抑制胃腸腫瘤的增殖。IPI-504顯著抑制胃癌SGC-7901、NCI- N87及其CD44+干樣細(xì)胞的增殖、遷移及侵襲，呈劑量依賴(lài)性誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡。目前還在進(jìn)一步探索其通過(guò)抑制HSP90 作用于細(xì)胞信號(hào)通路的機(jī)制[16]。

17-二甲基胺乙基-17-去甲氧基格爾德霉素(17- DMAG)通過(guò)促進(jìn)活性氧(reactive oxygen species，ROS)的產(chǎn)生和抑制抗氧化酶活性而對(duì)胃癌細(xì)胞發(fā)揮抗腫瘤活性。并且降低胃癌組織中血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子的表達(dá)，抑制腫瘤新生血管生成。當(dāng)聯(lián)合5-FU使用時(shí)，顯著抑制胃癌細(xì)胞的生長(zhǎng)，說(shuō)明17-DMAG 與5-FU相互協(xié)同來(lái)發(fā)揮抗腫瘤作用[17]。

4.3.2 人工合成的HSP90抑制劑 Ganetespib，它是一種間苯二酚三唑酮復(fù)合物，可降低胃癌MGC-803細(xì)胞的存活率，在胃癌細(xì)胞中通過(guò)激活細(xì)胞死亡受體和線粒體介導(dǎo)凋亡途徑，同時(shí)抑制RTK和PI3K/Akt、MAPK信號(hào)和受體酪氨酸激酶信號(hào)傳導(dǎo)，誘導(dǎo)出現(xiàn)G2/M期細(xì)胞周期停滯和細(xì)胞凋亡。同樣在SGC-7901和MKN-28細(xì)胞系中具有相似的抑制作用[18]。協(xié)同應(yīng)用鉑化合物oxoplatin可以調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的方向和腫瘤侵襲性蛋白，提高對(duì)胃癌的治療效果。

NVP-AUY922是有效的HSP90抑制劑，其顯著抑制胃癌細(xì)胞增殖，有效誘導(dǎo)生長(zhǎng)因子受體和其他客戶(hù)蛋白質(zhì)包括 HER-2、胸苷酸合酶及AKT降解[19]。HSP90與HER-2有密切聯(lián)系，許多HSP90抑制劑在HER-2擴(kuò)增細(xì)胞中表現(xiàn)出最佳的活性[20]。

總之，Hsp90抑制劑靶向治療胃癌，可改善抗腫瘤治療方案的療效。阻斷HSP90可以破壞胃癌的多條促血管生成信號(hào)通路，抑制異種移植腫瘤的生長(zhǎng)。HSP90的下調(diào)可以改變細(xì)胞周期分布，減緩腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，增加腫瘤細(xì)胞對(duì)抗癌藥物的敏感性。有研究表明HSP90抑制劑還可增強(qiáng)T細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤免疫反應(yīng)，HSP90抑制劑聯(lián)合免疫療法為腫瘤治療提供了新的途徑。

5 展 望

HSP90與胃癌的生物學(xué)行為密切相關(guān)，其在胃癌發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移及預(yù)后等方面起著重要的作用。HSP90在胃癌中表達(dá)升高的現(xiàn)象為開(kāi)發(fā)診斷標(biāo)志物、治療靶點(diǎn)和預(yù)后指標(biāo)提供了重要依據(jù)。針對(duì)特異性HSP90抑制劑的開(kāi)發(fā)進(jìn)行了廣泛研究。許多腫瘤相關(guān)信號(hào)通路被HSP90抑制劑阻滯，有望成為抑制腫瘤進(jìn)展的潛在治療靶點(diǎn)，聯(lián)合其他化療藥治療，對(duì)胃癌細(xì)胞生長(zhǎng)具有更強(qiáng)的抑制作用，為胃癌的治療提供了新途徑。了解HSP90功能及其在胃癌作用中的分子機(jī)制，對(duì)于提高胃癌診斷的準(zhǔn)確性和開(kāi)發(fā)更有效的化療藥物至關(guān)重要。但HSP90抑制劑在抗腫瘤方面的研究和臨床應(yīng)用上有待未來(lái)進(jìn)一步發(fā)展。

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