，，

(南華大學附屬郴州市第一人民醫(yī)院兒童醫(yī)院新生兒科，湖南 郴州 423000)

早產兒肺發(fā)育未成熟，肺泡表面活性物質(Pulmonary surfactant，PS)分泌不足或尚未分泌，導致肺泡不能完全膨脹，肺通氣及換氣功能出現(xiàn)障礙，可進展為呼吸窘迫綜合癥(Respiratory distress syndrome，RDS)。RDS可引起嚴重并發(fā)癥，一旦確診，需積極治療。PS為搶救早產兒RDS的臨床指南用藥，布地奈德(Budesonide)為一種新型吸入型的非鹵化激素，同時具備較強的水溶性和脂溶性，可充分與激素受體相結合，起效較快、抗炎效果較顯著，還可促進肺泡Ⅱ型細胞合成及分泌PS，進一步改善臨床癥狀，且布地奈德很少進入循環(huán)系統(tǒng)，不容易引發(fā)全身副反應。理論上，以PS聯(lián)合布地奈德氣管內滴入更有利于抑制肺部炎癥，改善RDS病情。

1 資料與方法

1.1一般資料選擇2014年1月～2015年12月郴州市第一人民醫(yī)院兒童醫(yī)院NICU收治的體重小于1 500 g早產兒。入選標準：①出生后8 h內首次入院，出生體重<1 500 g；②按標準[1]診斷為：RDS III至IV級；③適于胎齡兒。 排除：①嚴重先天遺傳代謝性疾病，致死性的先天性心臟病，嚴重的神經系統(tǒng)異常及先天畸形；②入院時已合并有大量肺出血、顱內出血、休克的危重患兒；③入院前出生已經超過8 h的患兒；④治療過程中死亡或家屬要求放棄治療者。

1.2分組本研究征得醫(yī)院倫理委員會、藥事委員會及所有納入患兒家屬的同意后，隨機采用PS+布地奈德或PS治療，將納入患兒分為研究組(PS+布地奈德組)和對照組(PS組)。共56例患兒入選，通過隨機分配，研究組入選20例，1例20天時因敗血癥家屬要求放棄治療，1例因為經濟原因，住院10天放棄治療，均予以排除，最終研究組共納入18例。對照組入選36例，8例由于不同原因家屬要求放棄治療，予以排除，最終對照組共納入28例，兩組在性別、胎齡、體重、分娩方式、產前使用激素等情況比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

1.3給藥方法及途徑兩組患兒首次給藥的時間均控制在出生8 h以內。將PS預熱至37 ℃左右，采用無菌注射器抽吸出藥物，研究組將布地奈德(用量：0.25 mg/kg)加入預溫好的PS溶液(用量：150 mg/kg)注射器中，輕輕轉動充分混勻，接頭皮針刺入氣管導管中上1/3處，將患兒上身抬高30°，按仰臥位給藥，緩慢推注注射器使藥物緩慢滴入氣管內，于5 min內完成，滴入時進行復蘇囊加壓給氧，完畢后繼續(xù)加壓給氧5 min，有助于液體藥物均勻分布于肺內，完畢后再次接呼吸機輔助通氣，參數(shù)仍為給藥前狀態(tài)。給藥后6 h內禁止氣管內吸痰。根據(jù)病情需要(即復查胸片提示RDS征象未明顯好轉或呼吸機參數(shù)未明顯下降，考慮肺內仍缺乏PS)，每8～12 h，可再次使用PS 1次，再次使用時不再加布地奈德。對照組采取相同的給藥方法，使用PS(用量：150 mg/kg))時不加入布地奈德，根據(jù)病情需要(同上)，每8～12 h可再次使用PS 1次。

1.4藥品及來源布地奈德：吸入用布地奈德混懸液，商品名：普米克令舒，英文名：Budesonide Suspension for Inhalation)，1 mg:2 mL/支，澳大利亞AstraZeneca公司生產。PS的通用名：豬肺磷脂注射液，商品名：固爾蘇，英文名：Poractant Alfa injection)，240 mg/支，意大利凱西制藥公司(Chiesi Farmaceutici S.p.A)生產。

1.5機械通氣方案無創(chuàng)呼吸機：美國鳥牌公司(BIRD)產，型號：SIPAP呼吸機；有創(chuàng)呼吸機有：美國熊牌公司(Bear Medical Systems)產，型號：CUB 750 PSV，德國斯蒂芬公司(STEPHAN)產，型號：科迪娜(Christina)小兒呼吸機。 血氣分析儀：丹麥雷度公司(Radiometer)產，型號：ABL800FLEX。使用呼吸機時，采用肺保護通氣模式，盡量避免過高的呼吸機參數(shù)對患兒肺組織造成損傷。當吸入氣中的氧濃度分數(shù)(Fraction of inspired oxygen，F(xiàn)iO2)>30%，血氣分析示：動脈血氧分壓(Partial pressure of oxygen，PaO2)<50 mmHg或者反復呼吸暫停給予經鼻持續(xù)性正壓通氣(Continuous Positive Airway Pressure，CPAP)；當CPAP治療失敗或CPAP通氣：FiO2>60% 、PO2<50 mmHg或二氧化碳分壓(Partial Pressure of Carbon Dioxide,PCO2)>60 mmHg時給予氣管插管有創(chuàng)呼吸機輔助通氣，并根據(jù)臨床表現(xiàn)、血氣分析、血氧飽和度(Oxygen saturation，SPO2)等情況，調整呼吸機參數(shù)。當吸氣峰壓(Peak Inspiratory Pressure，PIP)降至25 cmH2O以下時，根據(jù)病情每次下降5%的吸入氧濃度，直至40%；然后酌情降低通氣頻率(Breathing rate，RR)、PIP及FiO2，至PIP≤16 cmH2O，RR≤30次/分，F(xiàn)iO2≤30%時，能維持血氣結果在正常范圍，吸痰時短暫脫離呼吸機無呼吸窘迫和(或)血氧飽和度明顯下降，患兒疾病處于恢復期，感染基本控制，一般情況良好，予以拔除氣管導管，改用無創(chuàng)呼吸機，行CPAP輔助通氣。

1.6觀察指標記錄用藥前、用藥后24、48 h兩組間呼吸機主要參數(shù)PIP、RR、FiO2的變化情況；分別于用藥前10 min、用藥后24、48 h抽取0.5 mL動脈血，立即送檢，記錄血氣分析： PaO2、肺泡-動脈血氧分壓差(Alveolar-arterial PO2difference，PA-aO2)，并計算相應時間點的氧合指數(shù)(Oxygenation index，OI)值；記錄有創(chuàng)呼吸機通氣時間、撤機時間、住院天數(shù)等情況，記錄患兒腦室內出血(intraventricular hemorrhage ，IVH)、肺出血、早產兒視網(wǎng)膜病(retinopathy of prematurity，ROP)、小腸結腸壞死性炎癥(necrotizing enterocolitis，NEC)、呼吸機相關性肺炎(Ventilator associated pneumonia，VAP)等住院期間的相關并發(fā)癥例數(shù)。

1.7統(tǒng)計學處理采用 SPSS 19.0 軟件進行統(tǒng)計分析。定性資料以例數(shù)及百分比表示，采用RxC列聯(lián)表資料的χ2檢驗或Fisher確切概率分析；計量資料進行組間比較前，首先對兩組定量質量行正態(tài)性檢驗及方差齊性檢驗，符合正態(tài)分布的定量資料以均數(shù)±標準差表示，對兩組進行均數(shù)比較，采用獨立樣本t檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1再次使用PS情況研究組中無患兒再次使用PS，對照組中有2例患兒再次使用了1次PS。

2.2呼吸機主要調節(jié)參數(shù)比較用藥前、用藥后24、48 h兩組患兒的呼吸機參數(shù)：PIP、RR以及FiO2比較。用藥前，兩組間呼吸機參數(shù)3項指標的差異均無統(tǒng)計學意義；用藥前與用藥后24 h比較，三項指標間的差異均有統(tǒng)計學意義(PPIP=0.01，PRR、PFIO2<0.001)；用藥后24 h，兩組間3項指標的均值差異比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；用藥后48 h，兩組間的PIP、FiO2比較，研究組小于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。詳見表1。

表1 用藥前后兩組間PIP、RR、FiO2均值變化比較

注： PIP單位為：cmH2O，RR單位為：次/分，F(xiàn)iO2=(21+氧流量*4)/100

2.3肺氧合功能參數(shù)比較用藥前兩組間PaO2值、PA-aO2值、OI值的差異均無統(tǒng)計學意義；用藥前與用藥后24h比較，三項指標間的差異均有統(tǒng)計學意義(PPaO2、PPA-aO2、POI<0.001)；用藥后24、48h比較：研究組3項指標的均值均小于對照組，通過兩獨立樣本t檢驗分析，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。詳見表2。

表2 用藥前后兩組間PaO2、PA-aO2、OI均值變化比較

注：①PA-aO2=(PiO2-PaCO2×1/R)-PaO2，PiO2為吸入氣氧分壓，PiO2=FiO2×(大氣壓-47)，R為呼吸商，單位為：mmHg。②OI值由公式：MAP×FiO2×100/PaO2計算得出；MAP(Mean Airway Pressure)為平均氣道壓。MAP值由公式：(PIP×Ti+PEEP×Te)/(Ti+Te)計算得出,Ti(Inspiration time)為吸氣時間，Te(Expiration time)為呼氣時間

2.4有創(chuàng)呼吸機使用時間、撤機時間、住院時間比較：研究組與對照組平均有創(chuàng)呼吸機使用時間、撤機時間(有創(chuàng)呼吸機+CPAP)、住院時間分別為：3.55±1.35天vs4.78±1.52天、26.98±12.56天vs35.67±12.39天、44.38±12.84天vs54.12±12.92天，兩兩比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 平均有創(chuàng)呼吸機使用時間、撤機時間、住院時間兩兩比較

2.5住院期間并發(fā)癥發(fā)生比較研究組和對照組IVH、ROP、肺出血、敗血癥、NEC、VAP發(fā)生率間差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

3 討 論

腎上腺糖皮質激素(glucocorticoids，GCs)已廣泛應用于嬰幼兒哮喘及其他炎性或免疫疾病，但嬰幼兒全身靜脈應用糖皮質激素可能造成嚴重的并發(fā)癥：如高血糖、高血壓、胃腸道出血、NEC等，以及遠期的腦癱、神經功能障礙等[2]，其在新生兒疾病中的應用受到極大限制。而布地奈德是一種新型的糖皮質激素，以PS為載體加入布地奈德一同氣管內滴入肺內，可達到肺內局部抗炎的作用[3]，其在肺部使用的安全性及療效性，已得到了部分研究[4,5]的證實。

本組資料顯示，兩組患兒用藥后24 h肺氧合功能參數(shù)PA-aO2、OI均值明顯低于用藥前(P<0.001)，PaO2均值大于用藥前(P<0.001)，呼吸機參數(shù)PIP、RR、FiO2均值較用藥前明顯下降(P<0.001)，提示兩組患兒肺氧合功能和RDS的癥狀均較治療前明顯改善。研究組和對照組于用藥后24、48 h相互比較，研究組PA-aO2、PaO2高于對照組，OI低于對照組，但差異無統(tǒng)計學意義，與晏路標等[6]的研究一致，其報道布地奈德聯(lián)合PS與單用PS治療RDS患兒相比，患兒肺功能指標及血氣指標的改善，在2天后才出現(xiàn)療效差異(P<0.05)，而本研究只進行48 h的短期療效對比研究。研究組用藥后24 h、48 hPIP、FiO2、RR均較對照組低，但用藥后24 h兩組間比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，用藥后48 h，研究組PIP及FiO2與對照組比較，差異有統(tǒng)計學意義，表明聯(lián)合用藥較單純使用PS治療重癥RDS能更有效改善患兒的缺氧癥狀，與杜鳳玲等[5]研究報道相似。在用藥后24 h，呼吸機參數(shù)下降最為明顯，考慮主要為PS起了作用。PS進入肺泡后，分布于肺泡表面，萎陷的肺泡得以復張，建立了有效的氣體交換平面，迅速改善RDS患兒的缺氧癥狀，呼吸機參數(shù)明顯降低，OI明顯好轉。用藥48 h后，研究組呼吸機PIP、FiO2均值低于對照組(P<0.05)，提示布地奈德抗炎反應起了一定作用。究其原因，氣管插管、密閉吸痰、機械性通氣難免對尚未成熟的肺造成了機械性及高氧損傷，肺組織損傷后病原菌容易入侵，早期可發(fā)生由細胞因子介導的瀑布式炎性反應，而加入布地奈德后有助于控制肺內炎性反應，降低PS的消耗，提高PS濃度，減少肺泡萎陷，能改善肺部通氣，有益于患兒的治療和病情恢復[7]。有研究[8]顯示，早產兒肺發(fā)育不成熟，GCs缺乏和其受體反應功能低下，外源性加入GCs提高了肺內GCs水平，同時也增加了受體的敏感性。

研究組平均有創(chuàng)呼吸機使用天數(shù)、撤機天數(shù)、住院天數(shù)均低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，表明對于重癥RDS患兒，布地奈德聯(lián)合PS可更快改善肺功能、降低患兒需氧濃度，有利于呼吸機早期撤離并減少肺損傷，優(yōu)于單純使用PS的臨床療效，研究結果與近期相關報道[9,10]相似。

患兒住院治療期間，兩組主要并發(fā)癥，如：NEC、ROP、肺出血、VAP、PVL的發(fā)生率無統(tǒng)計學差異(P>0.05)，提示氣管內滴入布地奈德肺內局部使用相對安全。

本研究的不足之處，研究所收集的樣本量有限，可能存在一定的誤差。目前有關PS聯(lián)合布地奈德氣管內滴入治療重癥RDS的臨床研究報道較少，沒有具體的使用次數(shù)、劑量等臨床經驗供參考，因此，不同劑量、不同劑型的布地奈德、PS組合對RDS的臨床療效是否產生影響，尚待進一步研究和總結。此外，如何更科學合理地使用布地奈德值得進一步深入探討。

[1] 邵肖梅，葉鴻瑁，丘小汕.等 實用新生兒學[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，2011：396.

[2] 杜立中.早產兒支氣管肺發(fā)育不良防治新理念[J].中國實用兒科雜志，2014，29(1):12-5.

[3] Chia-Feng Y,Chih-Hsueh L,Shr-Yun C,et al.Intratracheal budesonide supplementation in addition to surfactant improves pulmonary outcome in surfactant-depleted newborn piglets[J].Pediatric Pulmonology,2013,48 (2):151-9.

[4] 劉靜,萬俊.布地耐德、肺表面活性物質氣管內滴入防治早產兒呼吸窘迫綜合征[J].臨床肺科雜志,2011,16(8):1255-6.

[5] 杜鳳玲，董文斌，趙帥，等.布地奈德聯(lián)合豬肺磷脂注射液預防早產兒支氣管肺發(fā)育不良[J].中華實用兒科臨床雜志,2016,31(11):846-50.

[6] 晏路標,韓樹萍,儲曉彬,等.肺表面活性物質聯(lián)合布地奈德對急性呼吸窘迫綜合征極低出生體質量兒肺功能的影響[J].實用兒科臨床雜志,2011,26(18):1400-2，1457.

[7] Wu S Y,Chen C M,Kuo Y T,et al.Budesonide therapy in preterm infants to prevent bronchopulmonary dysplasia[J].Neoreviews,2012,13(8):467- 75.

[8] 閻錫新，李宏林，劉麗娟，等.糖皮質激素對不同誘因急性肺損傷大鼠炎癥反應、激素受體水平的影響[J].國際呼吸雜志，2006,26(10):724- 7.

[9] 儲曉彬，晏路標，韓樹萍，等.肺表面活性物質聯(lián)合布地奈德干預治療對伴呼吸窘迫綜合征的低出生體質量兒心功能的保護作用[J].實用兒科臨床雜志,2012,27(14):1116- 8,1126.

[10] Venkataraman R,Kamaluddeen M,Hasan S U,et al.Intratracheal administration of budesonide-surfactant in prevention of bronchopulmonary pysplasia in very low birth weight infants:a systematic review and meta-analysis[J].Pediatric Pulmonology,2017,52(7):968-75.