羅寧 鐘德君

鋰元素被引入現(xiàn)代精神病治療始于1949 年，當(dāng)時澳大利亞精神病學(xué)家John Cade 描述了這種離子在躁狂患者中的治療效果[1]。在過去的65 年里，鋰在精神病學(xué)和其他領(lǐng)域上的應(yīng)用，及其抗病毒，免疫調(diào)節(jié)和神經(jīng)保護(hù)作用，已經(jīng)被證實(shí)。早在Cade 論文發(fā)表的第2 年，Radomski 等[2]就注意到使用鋰離子治療的患者存在白細(xì)胞數(shù)量增加的情況，顯示出這種離子對造血系統(tǒng)有影響。20世紀(jì)70 年代和80 年代，出現(xiàn)了一批報道鋰對造血干細(xì)胞（hematopoietic stem cells，HSCs）和造血生長因子促進(jìn)作用的相關(guān)研究。近年來，隨著干細(xì)胞的應(yīng)用和發(fā)展，鋰作用于神經(jīng)干細(xì)胞（neural stem cells，NSCs）的影響也已得到證實(shí)。本文系統(tǒng)回顧了國內(nèi)外關(guān)于鋰對HSCs 和NSCs 影響的相關(guān)研究，詳細(xì)闡述了鋰對干細(xì)胞作用的分子機(jī)制，并對現(xiàn)階段鋰在臨床上的應(yīng)用和產(chǎn)生的問題進(jìn)行了綜述。

干細(xì)胞具有獨(dú)特的自我更新和分化能力，可在中胚層、外胚層和內(nèi)胚層分化為祖細(xì)胞和組織定向干細(xì)胞[3]。干細(xì)胞分化發(fā)育的譜系包含全能、多能干細(xì)胞（pluripotent stem cells，PSCs）和單個發(fā)育譜系（單能）干細(xì)胞。其中PSCs 包括HSCs、間充質(zhì)干細(xì)胞（mesenchymal stem cells，MSCs）和NSCs[4-6]。

一、鋰對HSCs 和NSCs 的作用

（一）鋰對HSCs 和生長因子的影響

自1950 年發(fā)表了第1 篇關(guān)于鋰誘導(dǎo)雙相障礙患者白細(xì)胞增多的論文以來，這一作用被長期報道[7-9]。早期關(guān)于鋰對造血功能影響的結(jié)論來自于一些涉及鋰誘導(dǎo)的研究，這些研究中觀察到在鋰離子的干預(yù)下不同種類血細(xì)胞出現(xiàn)不同程度數(shù)量的增加或減少。鋰可誘導(dǎo)骨髓粒細(xì)胞生成，影響HSCs。鋰通過刺激PSCs 增殖直接影響HSCs，并通過增加粒細(xì)胞集落刺激因子（granulocyte colony-stimulating factor，G-CSF）和其他生長因子的產(chǎn)量間接影響HSCs。Hammond等[10]證明給予周期性中性粒細(xì)胞減少癥的狗服用鋰可消除中性粒細(xì)胞、血小板、網(wǎng)狀細(xì)胞和單核細(xì)胞的異常減少。Levitt 等[11]發(fā)現(xiàn)鋰主要刺激PSCs 和粒單核祖細(xì)胞。

在20世紀(jì)80 年代，鋰對PSCs 和骨髓紅細(xì)胞及巨核祖細(xì)胞的影響也被觀察到。在動物模型中，各種集落形成單位、骨髓細(xì)胞和外周血白細(xì)胞的增加是非常顯著的[12]。Joyce[13]在動物模型中發(fā)現(xiàn)，鋰離子可以增加集落刺激活性，同時還能增加中性粒細(xì)胞和血小板的數(shù)量。在這些影響之前，骨髓中性粒細(xì)胞的產(chǎn)生以及粒-單核細(xì)胞、巨核細(xì)胞和紅細(xì)胞等祖細(xì)胞集落形成單位的濃度升高。Ballin 等[14]研究了接受鋰治療的8 例成人雙相情感障礙（bipolar disorder，BD）患者的CD34+HSCs 數(shù)量。3～4 周后，CD34+細(xì)胞和中性粒細(xì)胞的數(shù)量均達(dá)到峰值，平均高達(dá)88%。此外，中性粒細(xì)胞的增加與CD34+細(xì)胞的數(shù)量也有相關(guān)性。Huang 等[15]在研究中發(fā)現(xiàn)，含鋰的糖原合成酶激酶3（glycogen synthase kinase 3，GSK-3）抑制劑在植入人體過程中改善了HSCs 的歸巢過程、形成菌落的能力和自我更新能力。Walasek 等[16]已經(jīng)證明鋰和丙戊酸的結(jié)合對造血祖細(xì)胞和HSCs 的影響最大，其效果超過單用兩種化合物中的任意一種。他觀察到這一協(xié)同作用可增強(qiáng)造血系統(tǒng)自我更新過程，抑制HSCs 的分化，縮短血小板和紅細(xì)胞的更新周期，并影響了360 個相關(guān)基因的表達(dá)。

在造血系統(tǒng)中，鋰的第二個重要作用是刺激造血相關(guān)生長因子的生成。在健康人體內(nèi)，給予鋰離子可在健康人體內(nèi)增加G-CSF 的釋放并在體外實(shí)驗中促進(jìn)骨髓中性粒細(xì)胞的產(chǎn)生[17]。還有研究觀察運(yùn)用鋰離子的大鼠尿中G-CSF 水平升高[18]，外周血單核細(xì)胞在鋰的作用下促進(jìn)了G-CSF 的產(chǎn)生[19]。Gamba-Vitalo 等[20]通過影響巨核細(xì)胞集落刺激因子間接影響巨核細(xì)胞生成。研究發(fā)現(xiàn)在鋰的作用下，巨核細(xì)胞集落刺激因子對生長因子刺激的敏感性增強(qiáng)，其表達(dá)濃度增加了200%。

筆者強(qiáng)調(diào)雖然鋰可能是臨床上治療血液系統(tǒng)疾病的一種潛在藥物，但由于目前研究還處于動物實(shí)驗階段，需要更多的研究評估臨床安全性以及可能出現(xiàn)的其他副作用。在鋰真正作用于臨床治療人類血液疾病之前，尚需要解決劑量，給藥時間，給藥途徑，服藥周期以及不良反應(yīng)等問題。

（二）鋰對NSCs 的影響

鋰對神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)生發(fā)育的影響已在許多研究中已得到證實(shí)。1987 年，Yoshino 等[21]發(fā)現(xiàn)施旺氏細(xì)胞在加入鋰離子后有絲分裂活性增強(qiáng)。Kim 等[22]在涉及鋰誘導(dǎo)的體外和體內(nèi)實(shí)驗中發(fā)現(xiàn)，標(biāo)記有神經(jīng)元核蛋白NeuN 的成熟神經(jīng)元細(xì)胞數(shù)量增加，表明鋰干預(yù)后NSCs 的分化作用增強(qiáng)。Son等[23]在完成28 d 鋰離子長期治療方案12 h 和28 d 后，通過注射溴代去氧尿嘧啶（bromodeoxyuridine，BrdU）發(fā)現(xiàn)大鼠齒狀回中BrdU 陽性細(xì)胞數(shù)量分別增加了54%和40%。Chen 等[24]和Li 等[25]描述了被BrdU 標(biāo)記的海馬組織中NSCs 在接受鋰離子干預(yù)后增殖增強(qiáng)。在第一項研究[24]中，鋰離子給藥導(dǎo)致海馬齒狀回中BrdU 標(biāo)記細(xì)胞數(shù)量增加25%，大約三分之二的BrdU 陽性細(xì)胞同時被神經(jīng)標(biāo)記物NeuN 標(biāo)記。第二項研究認(rèn)為，慢性鋰離子治療也會增加非神經(jīng)元細(xì)胞的數(shù)量，包括NSCs 和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞[25]。

在另一個缺血性腦卒中動物模型中，于研究的第7 周服用鋰，觀察到在腦卒中后7 d 內(nèi)神經(jīng)組織損失減少69%[25]。此研究認(rèn)為，鋰可以通過增強(qiáng)NSCs 的增殖和存活，抑制炎癥過程，從而提供對中風(fēng)的長期神經(jīng)保護(hù)。Kang 等[26]研究顯示，經(jīng)鋰干預(yù)誘導(dǎo)可通過減少腦腫脹和萎縮，減少神經(jīng)細(xì)胞的死亡，最終起到減少大鼠腦出血損傷的作用。Huo 等[27]評估了經(jīng)鋰元素輻射下小鼠海馬細(xì)胞存活和分化的情況。在鋰照射6 h 后，BrdU 標(biāo)記的細(xì)胞數(shù)量增加了24%，在第7周增加了59%，顯示這一作用為長期效應(yīng)。此外鋰還能降低海馬顆粒層干細(xì)胞的凋亡。值得注意的是，Oleary 等[28]發(fā)現(xiàn)，只有在應(yīng)激條件下，慢性鋰離子治療才會增加腹側(cè)海馬的NSCs 增殖，而這一過程與新生細(xì)胞存活率降低有關(guān)。

近期Kara 等[29]研究了鋰對成年小鼠齒狀回亞顆粒區(qū)神經(jīng)發(fā)生的影響。他們研究了干細(xì)胞發(fā)育的不同階段（Ⅰ型、Ⅱa 型、Ⅱb 型和Ⅲ型），檢測了特定的標(biāo)志物，如巢蛋白（Nestin）、膠質(zhì)纖維酸性蛋白（glial fibrillary acidic protein，GFAP）、雙葉皮質(zhì)蛋白和NeuN。他們發(fā)現(xiàn)，鋰離子治療可以增加早期發(fā)育階段（Ⅰ型）的細(xì)胞增殖，不影響成神經(jīng)細(xì)胞（Ⅱb 型），也不影響未成熟神經(jīng)元的數(shù)量（Ⅲ型），并減少形態(tài)成熟的過程。筆者總結(jié)，鋰離子通過促進(jìn)NSCs 的循環(huán)來靶向干預(yù)干細(xì)胞發(fā)育的初始階段。然而，這些過程并沒有導(dǎo)致新生神經(jīng)元數(shù)量的增加。鋰的作用類似于電休克療法，靶向于Ⅰ型細(xì)胞[30]，但不同于抗抑郁藥物靶向Ⅱa 型細(xì)胞[31]。

Hill 等[32]評價了鋰和丙戊酸對神經(jīng)細(xì)胞分化相關(guān)基因表達(dá)的影響。鋰沒有改變干細(xì)胞表達(dá)標(biāo)志物的細(xì)胞比例，如八聚體結(jié)合轉(zhuǎn)錄因子、階段特異性胚胎抗原4、神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細(xì)胞（GFAP）或細(xì)胞周期階段，但它使細(xì)胞總數(shù)增加了1.4 倍。另一方面，丙戊酸導(dǎo)致八聚體結(jié)合轉(zhuǎn)錄因子、SSEA、neurofiber M、GFAP 等標(biāo)志物上調(diào)，G2/M 細(xì)胞周期階段細(xì)胞減少，細(xì)胞總數(shù)減少。

但要注意的是，NSCs 研究結(jié)果的報道可能由于方法的差異、不同標(biāo)記物的評價、體內(nèi)和體外研究的不同結(jié)果以及不同的鋰給藥方案得出不同的結(jié)論。例如Hasgekar 等[33]證明了鋰對動物神經(jīng)細(xì)胞譜系的生長抑制作用，Misiuta 等[34]觀察到鋰對人類NSCs 和前體細(xì)胞譜系的不同影響。

鋰對NSCs 和神經(jīng)發(fā)生的促進(jìn)影響可能與鋰的神經(jīng)保護(hù)特性有關(guān)。在臨床水平上，這可能反映在鋰治療BD 的大腦灰質(zhì)增加，尤其是額葉、海馬和杏仁核位置的灰質(zhì)增加最為顯著。Yucel 等[35]發(fā)現(xiàn)BD 患者在常規(guī)接受鋰離子治療的8 周和4 年期間，海馬體積均有增加。此外，Bearden 等[36]在鋰治療的BD 患者時同樣發(fā)現(xiàn)，與健康對照組和非藥物治療的患者相比，鋰治療患者的海馬體積更大。Lyoo 等[37]在16 周的治療中發(fā)現(xiàn)鋰誘導(dǎo)的患者大腦灰質(zhì)體積增加，而在服用丙戊酸的患者或健康對照組中則沒有效果。Hallahan 等[38]分析了321 例BD 患者和442 例健康個體，發(fā)現(xiàn)與未服用鋰患者或健康對照組相比，服用鋰患者的海馬和杏仁核體積增加。Selek 等[39]的研究表明，鋰鹽治療4 周后雙相障礙Ⅰ型患者的左前額葉皮層和左背外側(cè)前額葉皮層增大。最近，Hajek 等[40]在研究中發(fā)現(xiàn)，與長期服用其他不依賴鋰元素的穩(wěn)定情緒藥物患者相比，服用鋰的BD 患者海馬體積增加。

最近的一些臨床和實(shí)驗研究表明，鋰在神經(jīng)退行性疾病治療中具有非常重要的作用。鋰可降低癡呆患病風(fēng)險[45-46]，預(yù)防由阿爾茨海默病引起的認(rèn)知功能喪失[47]。這可能是由于GSK-3 的抑制，GSK-3 是一種與淀粉樣前體蛋白加工和Tau 蛋白磷酸化相關(guān)的關(guān)鍵酶。在阿爾茨海默病的動物模型中，Sofola-Adesakin 等[48]描述了鋰通過降低蛋白合成和淀粉樣蛋白b42水平來抑制淀粉樣蛋白病理。Senatorov等[49]通過刺激NSCs 和星形膠質(zhì)細(xì)胞的增殖，在亨廷頓病動物模型中揭示了鋰具有神經(jīng)保護(hù)作用。

最近，Dong 等[50]研究了鋰對大鼠脊髓前角內(nèi)及體外MSCs 增殖和神經(jīng)分化的潛在促進(jìn)作用。他們證明了鋰離子具有促進(jìn)MSCs 增殖的能力，并通過增加BrdU 的標(biāo)記得到驗證。將骨髓MSCs 移植入大鼠脊髓后，鋰離子治療可提高細(xì)胞存活率和神經(jīng)分化能力。他們的結(jié)論是鋰可能是一種潛在的藥物，可以提高M(jìn)SCs 移植治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的療效。

筆者認(rèn)為雖然目前國內(nèi)外大量的研究提示鋰可促進(jìn)NSCs 的存活、分化、成熟和遷移，且已經(jīng)有研究嘗試將鋰作用結(jié)合于神經(jīng)退行性疾病的治療中。但其具體的安全性評估，劑量的把控以及給藥時間和給藥途徑的選擇還需要更多的實(shí)驗來論證。不論如何，鋰成為治療或改善神經(jīng)疾病的潛在藥物在不久的未來可能有更巨大的臨床價值。

二、鋰作用的分子機(jī)制

鋰離子作用的第一個關(guān)鍵機(jī)制來源于其阻斷GSK-3 的能力，GSK- 3a 和GSK-3b 兩種亞型由不同基因編碼，同源性98%。GSK-3 磷酸化許多蛋白質(zhì)，在大多數(shù)情況下，這些蛋白質(zhì)在磷酸化后失活。鋰在2 mmol/ L 濃度下可直接抑制GSK-3，在0.8 mmol/L 濃度下可間接通過蛋白激酶B 增加GSK-3 的磷酸化作用。由于鋰對GSK-3 的抑制作用導(dǎo)致中性粒細(xì)胞增多癥，而這是由于造血基本過程的平衡被打破所引起。GSK-3 活性的降低可消除磷酸化，從而增強(qiáng)轉(zhuǎn)錄因子缺氧誘導(dǎo)因子-1（hypoxia inducible factor-1，HIF-1）的活性。骨髓營養(yǎng)微環(huán)境通過HIF-1 間接吸引和保留HSCs，從而刺激基質(zhì)細(xì)胞源性因子-1 及其受體CXC 趨化因子受體4（cxc chemotaxis factor receptor 4，CXCR4）的轉(zhuǎn)錄?；|(zhì)細(xì)胞源性因子-1 濃度梯度形成HSCs 向骨髓生態(tài)位定向的信號[51]。鋰對造血系統(tǒng)的影響是通過GSK-3 和HIF-1 的相互作用發(fā)生的，抑制GSK-3 間接增加了基質(zhì)細(xì)胞源性因子-1向缺氧骨髓營養(yǎng)位的梯度，而HSCs 可在缺氧的骨髓營養(yǎng)微環(huán)境下分化。骨髓營養(yǎng)微環(huán)境活性和歸巢作用的增強(qiáng)表現(xiàn)為外周血中性粒細(xì)胞增多、嗜中性粒細(xì)胞增多和CD34+細(xì)胞增多[52]。Huang 等[53]認(rèn)為GSK-3 可能在小鼠HSCs 的穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮關(guān)鍵作用。鋰通過阻斷GSK-3 可能調(diào)控這一過程的關(guān)鍵元素，影響Wnt、PI3k /磷酸酶、tensin 同源蛋白缺失（PTEN）/Akt 等多個重要信號通路[54-55]。小鼠移植研究表明，GSK-3 抑制劑的使用可增加HSCs 和造血祖細(xì)胞的數(shù)量[54,56]。此外，GSK-3的異常（通過抑制劑或基因的敲除變異）將使胚胎干細(xì)胞保持多能性[57]，并表達(dá)多能標(biāo)記[58]。

Wnt 信號通路在各種干細(xì)胞的自我更新中起中心作用。研究人員發(fā)現(xiàn)，GSK-3 基因的敲除可增加HSCs 的數(shù)量，類似于鋰或其他GSK-3 抑制劑，功能內(nèi)源性β 連環(huán)蛋白（β-catenin）在這一過程中是必要的。另一方面，對干細(xì)胞功能的縱向研究顯示，缺乏GSK-3 的HSCs 數(shù)量逐漸減少，說明GSK-3 有維持HSCs 自我更新能力方面的作用。Huang等[53]認(rèn)為GSK-3 在HSCs 的增殖分化中具有雙重作用，保證HSCs 自我更新和分化的平衡。阻斷GSK-3 激活mTOR（哺乳動物雷帕霉素靶蛋白）和Wnt 兩種不同的信號通路，將產(chǎn)生相反的效應(yīng)。阻斷GSK-3，涉及pi3k、PTEN 和Tsc，激活mTOR 通路，可促進(jìn)分化過程。另一方面，通過Wnt/β-catenin通路抑制GSK-3，導(dǎo)致參與干細(xì)胞增殖和自我更新的基因活化。Wnt/b 信號在MSCs 活性中起中心作用，而抑制GSK-3則通過穩(wěn)定β-catenin 導(dǎo)致通路激活。鋰誘導(dǎo)對Wnt 信號的影響，以及軟骨形成過程中細(xì)胞反應(yīng)性增強(qiáng)之間存在潛在的重要聯(lián)系[59]。此外，Wnt/β-catenin 信號通路在骨形成MSCs分化過程中發(fā)揮重要作用。

除了以上兩種信號通路外，鋰離子增強(qiáng)突觸可塑性、促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞存活和抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡的機(jī)制還涉及腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子、GSK-3、環(huán)腺苷磷酸酶（cyclic adenosine monophosphate，cAMP）、cAMP 反應(yīng)元件結(jié)合蛋白、磷脂酰肌苷（phosphatidylinosinosine，PI）級聯(lián)反應(yīng)、蛋白激酶C 和B 細(xì)胞淋巴瘤2[41]。所有這些因素都與維持NSCs 的活性相關(guān)。在鋰離子治療的BD 患者中，左側(cè)杏仁核體積與血清腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子水平、右側(cè)額葉灰質(zhì)體積增加與GSK-3b基因型之間存在相關(guān)性[42-43]。Allaqui 等[44]從人類神經(jīng)母細(xì)胞瘤中提取的SH- SY5Y 細(xì)胞，并在0.5 mmol/L 鋰的存在下培養(yǎng)了25 周，結(jié)果發(fā)現(xiàn)這些細(xì)胞的生長速度更高，且脂質(zhì)含量更低。

鋰對造血的重要作用可能是通過肌醇單磷酸酶（inositol monophosphatase，IMP)，間接調(diào)控肌醇三磷酸（inositol triphosphate，IP3）的信號通路。然而，Wexler 等[60]發(fā)現(xiàn)，在海馬中NSCs 的增殖刺激與IMP 無關(guān)，但依賴于Wnt 和GSK-3 信號通路。GSK-3 抑制劑咳模擬鋰對HSCs 和干細(xì)胞的作用，GSK-3a 和GSK-3b 活性的降低也會影響髓系分化的細(xì)胞[56,61-62]。鋰通過β-catenin 依賴途徑誘導(dǎo)HSCs 數(shù)量的增加可能通過mTOR 途徑的激活和分化的增加得到補(bǔ)償，這反映在成熟血細(xì)胞數(shù)量的增加，尤其是髓系血細(xì)胞數(shù)量的增加上。在后來的研究中，Huang 等[15]已經(jīng)證明，對HSCs 的長期生存最有利的因素是鋰的使用以及mTOR 通路的抑制劑。

鋰對粒細(xì)胞和巨核細(xì)胞的調(diào)節(jié)也可能與陽離子在細(xì)胞膜上的轉(zhuǎn)運(yùn)相關(guān)[63]。在鈉的存在下可以觀察到這些過程的強(qiáng)化，但在鉀離子或鈣離子不存在的情況下則觀察不到。哇巴因是Na-K ATP 酶的抑制劑，它的存在導(dǎo)致了對干細(xì)胞電位不可逆的競爭性抑制。鈉轉(zhuǎn)運(yùn)抑制劑降低了鋰增加粒-單核細(xì)胞集落形成單位的能力。鈣的主動轉(zhuǎn)運(yùn)對鋰誘導(dǎo)的造血作用也有抑制作用。Yoshin 等[21]在體外研究中發(fā)現(xiàn)，在鈣通道阻滯劑硝苯地平或錳離子（Mn2+）存在的情況下，鋰的加入可增加施旺氏細(xì)胞的有絲分裂活性。

鋰還通過調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)從而影響造血系統(tǒng)的活性，包括調(diào)節(jié)某些白細(xì)胞介素的濃度和活性變化[64]。Kleinerman等[65]報道，鋰作用導(dǎo)致粒細(xì)胞增多的機(jī)制之一可能是單核細(xì)胞增強(qiáng)TNF-a 的產(chǎn)生及其分泌。Gallicchio 等[66]報道通過降低前列腺素對粒子-單核細(xì)胞集落形成單位的抑制作用，鋰可以增加GM-CSF 的產(chǎn)生。盡管存在針對CSF-1 的抗體，Doukas 等[67]觀察到鋰對粒細(xì)胞祖細(xì)胞的刺激作用，這提示了鋰作用的另一間接機(jī)制。

筆者認(rèn)為鋰對HSCs 和NSCs 的影響涉及多條信號通路的表達(dá)以及相應(yīng)基因和表達(dá)產(chǎn)物的影響，但其中最重要的信號通路是GSK-3 和Wnt/β-catenin 通路這一結(jié)論已經(jīng)被大量研究所證實(shí)。另外包括調(diào)節(jié)cAMP、蛋白激酶B、PI3k和IMP 的水平等也與鋰作用有緊密的聯(lián)系。雖然目前已經(jīng)有大量研究分析鋰作用分子機(jī)制的報道，并在不同程度上取得了一定進(jìn)展，但涉及關(guān)鍵信號通路如GSK-3 和Wnt/β-catenin 的重要控制靶點(diǎn)還需要更深入的研究進(jìn)一步論證。

三、現(xiàn)階段鋰的臨床應(yīng)用

（一）鋰在BD 及誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（induced pluripotent stem cells，iPSCs）的臨床應(yīng)用

近年來，BD 患者的iPSCs 被用于研究BD 的發(fā)病機(jī)制和鋰離子作用機(jī)制。Chen 等[68]首次研究了來自BD 患者的細(xì)胞系，他們從3 例BD 患者和3 例對照組中獲得真皮成纖維細(xì)胞，用逆轉(zhuǎn)錄病毒構(gòu)建轉(zhuǎn)導(dǎo)至iPSCs，并進(jìn)行了8 周的神經(jīng)分化。他們發(fā)現(xiàn)BD 患者源性神經(jīng)元的特點(diǎn)是膜結(jié)合受體和離子通道表達(dá)的增加，特別是參與鈣信號，以及相關(guān)基因的表達(dá)和氨基丁酸高爾基復(fù)合體的分化，與對照組的神經(jīng)元明顯不同。與對照組相比，鋰預(yù)處理(在測試前24 h 使用1 mmol/L 的LiCl）改變了BD 神經(jīng)元的信號通路，降低了鈣離子的電位瞬態(tài)和振幅。作者認(rèn)為，鋰的這種效應(yīng)可能是由于誘導(dǎo)Wnt 通路。

在Wang 等[69]發(fā)表的另一篇報道中，利用基于納米結(jié)構(gòu)光子晶體生物傳感器的非標(biāo)記實(shí)時光學(xué)成像技術(shù)，從12 例BD 患者的成纖維細(xì)胞中重新編程了誘導(dǎo)的神經(jīng)元樣細(xì)胞的細(xì)胞黏附表型。他們發(fā)現(xiàn)，峰值波長值（peak wavelength value，PWV）的變化（PWV 是細(xì)胞黏附度的一種測量方法）與患者內(nèi)在的鋰反應(yīng)有關(guān)。與來自鋰無應(yīng)答者的細(xì)胞相比，鋰無應(yīng)答者的細(xì)胞黏附性較差。6 例對照組的細(xì)胞在黏附測量中處于中間位。作者認(rèn)為，通過PWV 信號檢測，參與細(xì)胞黏附特性的關(guān)鍵分子機(jī)制與CAM 正和蛋白相互作用有關(guān)。

Madison 等[70]的研究應(yīng)用了一種基于家庭關(guān)系的模式，涉及從2 個患有BD 的兄弟及其健康父母的成纖維細(xì)胞中提取的iPSCs 系。iPSCs 直接分化為神經(jīng)譜系，揭示了與神經(jīng)發(fā)生和神經(jīng)可塑性相關(guān)的幾種神經(jīng)發(fā)育表型和基因表達(dá)的特異性缺陷，包括Wnt 通路和離子通道亞基。作者觀察到，通過CXCR4 的表達(dá)，BD 患者產(chǎn)生的外周神經(jīng)系統(tǒng)祖細(xì)胞多于中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）祖細(xì)胞。隨后，GSK-3 抑制劑（CHIR- 99021）治療挽救了CXCR4+神經(jīng)祖細(xì)胞增殖缺陷，增加了β-catenin 靶基因的表達(dá)，激活了Wnt 通路。

Viswanath 等[71]通過對85 篇關(guān)于細(xì)胞模型應(yīng)用的文獻(xiàn)進(jìn)行系統(tǒng)的綜述研究BD 的病理生理過程，設(shè)計細(xì)胞模型包括淋巴母細(xì)胞樣細(xì)胞系、成纖維細(xì)胞、嗅覺神經(jīng)元上皮細(xì)胞和由iPSCs 重編程的神經(jīng)元。他發(fā)現(xiàn)，最常出現(xiàn)的異常是鈣信號傳導(dǎo)紊亂、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)、線粒體氧化途徑、膜離子通道、晝夜節(jié)律系統(tǒng)和凋亡相關(guān)基因。細(xì)胞應(yīng)激源（如氧化應(yīng)激）加重了這些異常，體外鋰離子治療往往可以逆轉(zhuǎn)這些異常。

（二）鋰在臨床應(yīng)用中運(yùn)用遇到的問題

Oruch 等[72]回顧了醫(yī)用鋰鹽的臨床經(jīng)驗和相關(guān)問題，他指出醫(yī)用鋰鹽目前多為碳酸鋰的口服片劑，鋰鹽經(jīng)口服后很快入吸收血，以原型從尿中排出，經(jīng)規(guī)律口服5～7 d后血中的鋰濃度達(dá)穩(wěn)定狀態(tài)，在血中的有效血藥濃度為 0.5～1.0 mmol/L。因此對于使用利尿劑，存在脫水，或有低鈉血癥的患者而言等，可能會導(dǎo)致鋰鹽的過度吸收而發(fā)生急性鋰中毒。另外如果患者長期大劑量服用鋰鹽也會產(chǎn)生一定的毒副作用[73]。具體包括對神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)為意識障礙、癲癇發(fā)作等；對內(nèi)分泌系統(tǒng)表現(xiàn)為繼發(fā)性甲狀腺腫大及甲狀腺功能減退等；聽力表現(xiàn)為聽力下降、眩暈和耳鳴等；腎臟損害表現(xiàn)為腎功能損害甚至可能引發(fā)尿崩癥，其他的副作用包括懷孕婦女服用導(dǎo)致胎兒畸形及男性性功能障礙等也見有文獻(xiàn)報道。

筆者認(rèn)為雖然急性鋰中毒所引起的癥狀非常嚴(yán)重，但實(shí)際臨床上由于較重視此類情況因而并不常見。而相對于急性中毒，慢性鋰中毒更為常見，且引起的癥狀較為隱匿，且由于目前應(yīng)用于臨床治療BD 的鋰鹽治療劑量和中毒劑量窗口相對接近，因此長期服用鋰鹽的患者應(yīng)定期監(jiān)測血清中鋰的濃度，預(yù)防慢性鋰中毒的發(fā)生。

四、展望

鋰已經(jīng)在現(xiàn)代精神病學(xué)中使用超過65 年，鋰是治療BD 的唯一藥物，其構(gòu)成了這一疾病長期治療的基礎(chǔ)[74]。在隨后的研究中，鋰的許多生物學(xué)特性包括它抗病毒、血液系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng)保護(hù)作用被逐漸發(fā)現(xiàn)，鋰在干細(xì)胞研究中的應(yīng)用也被越來越多的學(xué)者所重視。20世紀(jì)70 年代和80年代，人們開始研究鋰對HSCs 的影響，近年來對NSCs 和MSCs 的研究對其進(jìn)行了進(jìn)一步的補(bǔ)充。經(jīng)過了40 余年的論證，鋰作用的分子機(jī)制被不斷揭露，到目前為止以上獲得的結(jié)果為這種離子的作用機(jī)制以及BD 的發(fā)病機(jī)制提供了線索。隨著越來越多運(yùn)用鋰治療相關(guān)臨床疾病的動物實(shí)驗的開展，相信未來的發(fā)現(xiàn)將有助于鋰干預(yù)的干細(xì)胞在多種疾病治療中的應(yīng)用和潛在臨床價值。