任愛軍

腦微出血(cerebral microbleeds,CMBs)是指在T2?加權(quán)梯度回波(T2?-weighed gradient-recalled echo,T2?-GRE)或磁敏感加權(quán)成像(susceptibilityweighted imaging,SWI)上表現(xiàn)為微小的、圓形或橢圓形的均勻低信號灶,是腦小血管病(small vessel disease,SVD)的重要標志。自20世紀90年代以來,隨著磁共振技術(shù)的發(fā)展,CMBs的檢出率大幅提高,其重要性逐漸被人們認識。

CMBs的病因復(fù)雜,多種相關(guān)危險因素參與其形成,如高齡、男性、遺傳、糖尿病、腦動脈硬化、腦出血史以及高血壓等。微小動脈血管內(nèi)皮的損傷,造成血腦屏障的破壞、滲透性增加,血漿蛋白如IgG在內(nèi)皮下沉積,紅細胞在內(nèi)皮下瘀滯聚集,進一步發(fā)展造成血管壁的破壞,紅細胞外滲,逐漸演變成沉積的含鐵血黃素,并被巨噬細胞吞噬,含鐵血黃素是一種順磁性物質(zhì),從而在磁敏感序列上表現(xiàn)為低信號[1-2]。小血管損傷往往伴有小血管內(nèi)的微栓子,這種微栓子常規(guī)影像學檢查難以發(fā)現(xiàn)。腦內(nèi)微栓子可進一步被血管內(nèi)皮細胞吞噬并最終進入血管周圍間隙,雖然不是直接的CMBs形成原因,但是含有大量紅細胞成分的血栓栓子可產(chǎn)生CMBs的信號特點,稱為假性CMBs[1,3]。

由于使用的磁共振序列和場強的不一致以及人群樣本的不同,CMBs的檢出率變化很大,但它通常好發(fā)于老年人,并且隨著年齡增長,檢出率逐漸增加[4]。在一項平均年齡68.5歲的普通人群研究中,CMBs的檢出率為24.4%～28.0%[5]；在另一項研究中,80歲以上人群CMBs的檢出率為40%[6]。在缺血性中風、自發(fā)性腦出血、阿爾茨海默病、血管性認知障礙等多種腦部疾病中,CMBs檢出率增加,國內(nèi)一項研究顯示在急性缺血性中風和出血性中風患者中CMBs的檢出率分別為46.15%和73.68%,顯著高于正常對照組[7]。具有腦血管病高危因素的人群中,隨著白質(zhì)病變評分的提高和腔隙性梗塞數(shù)量的增加,CMBs的發(fā)生率會從40%提高到70%左右[8]。另外,其他一些直接或間接影響腦小血管的疾病都會引起CMBs[9]。

1 CMBs的磁共振檢查技術(shù)

磁共振檢查能夠發(fā)現(xiàn)CMBs的一個重要原理是“磁敏感效應(yīng)”。在主磁場條件下,不同物質(zhì)對主磁場的磁化反應(yīng)不同,即磁敏感性存在差異,這造成了局部磁場的不均勻,導(dǎo)致快速的T2?弛豫,磁共振信號丟失,即T2?效應(yīng),對磁敏感效應(yīng)敏感的序列能夠檢測到這種低信號。目前常用的是T2?-GRE和SWI序列。T2?-GRE序列是一種沒有使用180°聚向脈沖的梯度回波序列,對磁敏感效應(yīng)非常敏感,能比T2快速自旋回波序列更容易發(fā)現(xiàn)CMBs,在這一序列上看到的低信號區(qū)要大于真正的含鐵血黃素區(qū)域,稱為圖像“開花效應(yīng)”,而回波時間(echo time,TE)嚴重影響著開花效應(yīng),更長的TE可以使得CMBs病灶顯示更大、有利于發(fā)現(xiàn)更多的CMBs,但是圖像質(zhì)量會下降,但病灶本身的磁敏感效應(yīng)不會發(fā)生顯著改變[10-11]。另外,磁場強度增加,使得磁敏感效應(yīng)更強、圖像信噪比增加,具有較高的空間分辨率的3D技術(shù)、較薄的層厚都有利于CMBs的發(fā)現(xiàn)[12-13]。

目前檢測CMBs最敏感也是最常使用的序列是SWI序列,它采用長TE的高分辨三維梯度回波序列和高級后處理技術(shù)來提高CMBs和周圍組織的對比度,對CMBs的檢測敏感性較T2?-GRE序列提高3～6倍。磁共振信號經(jīng)過傅里葉轉(zhuǎn)換包含了強度圖和相位圖,因為相位圖對局部磁場的不均性非常敏感,傳統(tǒng)圖像只利用了強度圖信息,通過高通濾過技術(shù)去除大范圍的磁場不均勻,就可以充分利用相位圖,強度圖和相位圖相乘結(jié)合產(chǎn)生磁敏感圖像,其中包含的相位圖含有局部體素的磁場不均性信息,T2?效應(yīng)得以放大,更容易顯示CMBs[12]。有研究發(fā)現(xiàn),通過使用SWI序列,CMBs的檢出率從T2?-GRE序列的23%提高到40%,檢查數(shù)量也從219個提高到284個[14]。

2 CMBs的磁共振影像鑒別診斷

雖然CMBs由于順磁性的特點在磁敏感序列上表現(xiàn)為小點狀低信號,但與其他一些影像表現(xiàn)相類似,需要仔細加以鑒別。①某些反磁性物質(zhì)如鈣化和鐵沉積在T2?-GRE和SWI圖像上都為局灶性低信號,但通常在基底節(jié)區(qū)出現(xiàn)、雙側(cè)對稱,在濾過的SWI相位圖像上鈣化信號相反為高信號[15]。②一些斷面上的小血管流空信號很類似CMBs,通過連續(xù)層面觀察它的線樣結(jié)構(gòu)、T2?-GRE和常規(guī)T2SE序列大小一致(無開花效應(yīng))來鑒別。小靜脈含有脫氧血紅蛋白會產(chǎn)生開花效應(yīng),它的管狀結(jié)構(gòu)有助于鑒別,還可以用最小密度投影的SWI圖像清晰顯示小血管的線樣及連續(xù)性來與CMBs鑒別。③部分容積效應(yīng),臨近顱底的部分容積效應(yīng)、空氣交界區(qū)的磁敏感偽影都會影響CMBs的判定,三維技術(shù)及薄層有利于減少這些因素的干擾。④海綿狀血管瘤是一種邊界清楚的沒有神經(jīng)組織的異常擴張的內(nèi)皮血管,有一個低信號環(huán)、內(nèi)部信號混雜,其中的IV型海綿狀血管瘤與CMBs鑒別困難,但其與CMBs不同,在T2和T1像上中央可見點狀高信號,伴有低信號環(huán)。⑤黑色素瘤。因為黑色素和出血的存在,在T2?上為低信號,多數(shù)情況下,在T1像上為明顯的高信號,周圍腦組織可有水腫,與CMBs不同。

3 發(fā)生CMBs的疾病

3.1 發(fā)生CMBs的常見疾病 散發(fā)性SVD。SVD是指由于腦小穿支動脈、毛細血管、小靜脈病變導(dǎo)致的一系列臨床、影像、認知、病理等改變的癥候群[16],包含2類：①高血壓性動脈血管病,包括脂質(zhì)透明變性和小動脈粥樣硬化,通常影響腦深部灰質(zhì)和白質(zhì)的小穿支動脈終末支；②腦淀粉樣變血管病(cerebral amyloid angiopathy,CAA),是一種與年齡相關(guān)的病變,以β淀粉樣蛋白在腦皮層、柔腦膜、灰白質(zhì)交接區(qū)的小動脈、毛細血管中膜和外膜逐漸沉積為特征。

病因不同CMBs在腦內(nèi)的分布也不同,高血壓性動脈血管病的CMBs主要分布在腦深部,如腦干、丘腦、基底節(jié)區(qū)和小腦,而CAA的CMBs主要分布在皮層、皮層下區(qū),枕葉多發(fā)[3,17]。高血壓是CMBs的一個重要危險因素,高血壓引起的血管病理改變不僅會造成腔隙性梗塞、白質(zhì)病變、大范圍的有癥狀的腦內(nèi)出血,還能引起CMBs[4-5,17],腦深部及幕下的CMBs的出現(xiàn)往往提示高血壓性小血管病的存在。高血壓性腦出血常位于深部腦組織,而CAA引起的腦出血常位于腦葉,T2?-GRE和 SWI通過檢測CMBs的存在可以判斷腦出血的潛在原因,同時避免一些潛在的侵襲性檢查,如數(shù)字減影血管造影,當然診斷時要綜合考慮高血壓、CAA合并存在的可能[18]。

CAA的腦內(nèi)小血管的改變,對應(yīng)著相關(guān)的CMBs腦葉分布特點,特別是顳葉、枕葉,CMBs的存在與否也成為CAA診斷的Boston標準的重要指標[19],T2?-GRE對CMBs的檢測顯著提高了CAA診斷的敏感性和特異性,SWI的應(yīng)用提高了CMBs數(shù)量的檢出,進一步提升了CAA的準確性。CAA不僅可以造成腦葉出血,還是諸多疾病的病因,如認知障礙和癡呆、快速進展的認知和神經(jīng)功能下降、短暫性神經(jīng)癥狀發(fā)作等,在常見的癡呆類型阿爾茨海默病患者中,腦葉CMBs發(fā)生率超過20%(15%～32%)[20],文獻報道最高發(fā)生率達到48%[21],CMBs在阿爾茨海默病、路易體癡呆、額顳葉癡呆都呈現(xiàn)腦葉分布的特點[22],這表明CAA和CMBs能直接影響著神經(jīng)退行性變的發(fā)生發(fā)展。

3.2 發(fā)生CMBs的少見疾病 ①伴有皮層下梗塞和白質(zhì)腦病的腦常染色體顯性動脈血管病。該病是一種遺傳性疾病,以腦室周圍、胼胝體、外囊和顳葉前部白質(zhì)病變?yōu)橛跋駥W特征,在一項大型隊列研究中,CMBs的發(fā)生率為35%,主要累及丘腦、其次是腦干、基底節(jié)區(qū)、顳葉及枕葉的皮層及皮層下區(qū)[22]。②COL4A1基因突變。該病是一種引起小血管病變的單基因疾病,造成小血管基底膜的完整性不能保持,超過一半的患者會有CMBs,主要分布在深部白質(zhì)、灰質(zhì)核團、腦干和小腦[23]。③Moyamoya病。該病以頸動脈顱內(nèi)段及其分支慢性進展性阻塞為特征,CMBs在這類患者中的發(fā)生率為44%,主要分布在腦室周圍、顳葉皮層下、基底節(jié)區(qū),多發(fā)CMBs強烈提示腦出血的可能[24]。④可逆性后部腦病綜合征(posterior reversible encephalopathy syndrome,PRES)。該病是由多種原因造成腦組織的血管源性水腫,形成以頂枕葉對稱性異常信號為特征的病變。出血并不是PRES的常見表現(xiàn),但是在一項研究中,58%的患者會出現(xiàn)CMBs,提示PRES患者存在血管內(nèi)皮的損傷[25]。⑤膠質(zhì)瘤放療后。膠質(zhì)瘤放療不僅造成了腫瘤細胞損傷,同時也會造成正常腦組織小血管的損傷,通透性的增加,逐漸出現(xiàn)腫瘤部位以外的CMBs[26]。⑥彌漫性軸索損傷。在腦的旋轉(zhuǎn)加速或減速運動造成的軸索損傷中,CMBs通常發(fā)生在灰白質(zhì)交界區(qū),特別是額、顳葉以及胼胝體區(qū)域。⑦感染性心內(nèi)膜炎。社區(qū)獲得性感染性心內(nèi)膜炎中,CMBs的發(fā)病率為54%,主要分布在腦皮層腦溝內(nèi),可能與霉菌性小動脈瘤形成有關(guān)[27],提示腦葉出血的可能。⑧心房粘液瘤和心臟瓣膜術(shù)后。由于抗凝劑的使用及心肺旁路的形成,部分患者會出現(xiàn)CMBs。⑨血液系統(tǒng)疾病。多種血液系統(tǒng)疾病伴隨的小血管的損傷增加了缺血性中風、腦出血和CMBs的風險。在陣發(fā)性夜間血紅蛋白尿、Sneddon綜合征、特發(fā)性血小板減少性紫癜、播散性血管內(nèi)凝血患者都有出現(xiàn)CMBs的報道[9]。⑩腎臟病變。慢性腎功能不全以及急性缺血性中風患者的腎功能損害程度都與CMBs的出現(xiàn)有明顯的相關(guān)性[9]。

4 CMBs的臨床相關(guān)性

作為一種潛在的出血性血管病理改變標志,CMBs與癥狀性腦內(nèi)出血的關(guān)系一直是研究熱點。CMBs是SVD發(fā)病機制的一個重要節(jié)點,小血管的損傷進一步發(fā)展有可能導(dǎo)致血栓形成,也可能由于雪崩效應(yīng),造成血管破壞、癥狀性出血形成。眾多研究表明了腦葉CMBs預(yù)示著患者存在未來腦出血的高風險。在一項94例腦葉出血患者的研究中[28],基線存在 1、2、3～5、6個及以上出血灶(腦出血+CMBs)的患者,3年累積再出血風險分別為14%、17%、38%、51%。同樣,在一項908例缺血性中風的研究中,基線沒有、1、2～4、5個以上 CMBs的患者,26個月再出血的危險分別為0.6%、1.9%、4.6%、7.6%[29]。在一項集合了1 461例腦出血和3 817例缺血性中風或短暫性腦缺血發(fā)作(transient ischemic attack,TIA)患者的系統(tǒng)綜述中發(fā)現(xiàn)：與自發(fā)性腦出血相比,CMBs更多出現(xiàn)在華法林引起的腦出血患者,在768例抗血栓治療(抗凝劑或抗血小板藥物)患者中,基線存在CMBs的患者未來發(fā)生腦出血的風險顯著增高[30]。越來越多的證據(jù)表明,CAA是抗凝引起的腦出血的危險因素,所以CMBs的有效檢出會深刻影響著臨床抗凝治療措施,也必將是未來研究的熱點[31]。自發(fā)性CAA的腦出血和溶栓治療引起的腦出血有共同的特征：好發(fā)于腦葉、形態(tài)多樣、高齡、與癡呆和白質(zhì)病變存在相關(guān)性[32]。雖然研究結(jié)果不甚一致,但在接受溶栓治療的缺血性中風患者,磁共振檢查如果發(fā)現(xiàn)CMBs,高度提示腦出血危險,薈萃分析也表明有CMBs的溶栓治療患者癥狀性腦出血的風險有增加趨勢[33]。

要強調(diào)的是CMBs不僅會預(yù)示著腦出血的發(fā)生,還提示缺血性中風的風險增加。在歐洲一項487例TIA或缺血性中風患者的隨訪研究中,有腦葉或混合部位CMBs的患者再缺血事件風險要高于腦出血的風險[34]。對伴有房顫缺血性中風患者隨訪2.5年,有CMBs的患者死亡率(41.9%)明顯高于無CMBs患者的死亡率(31.8%),多發(fā)CMBs是缺血性中風的獨立預(yù)測指標,對房顫患者使用抗凝劑,要十分小心,因為同時存在出血和梗塞的可能[35]。急性缺血性中風患者,由于血管內(nèi)皮功能障礙,可導(dǎo)致快速出現(xiàn)新發(fā)的CMBs,突然的血壓升高加速了血液的外滲,某些藥物如溶栓藥、抗凝劑、抗血小板藥物的使用也有可能促進了CMBs的發(fā)展[36]。

5 CMBs與認知功能

CMBs是SVD一個重要標志,SVD是血管性認知功能障礙和癡呆的一個重要原因,因此CMBs也對認知功能有直接的影響。針對不同人群、不同的疾病起點、不同的嚴重程度的研究力圖發(fā)現(xiàn)CMBs對認知功能的影響,研究表明腦血管患者的CMBs與執(zhí)行力、速度、注意力功能障礙都存在關(guān)聯(lián)[37]。多發(fā)CMBs,特別是腦葉分布的CMBs與認知功能惡化有關(guān)[38],執(zhí)行力下降的中風或TIA患者在額葉和基底節(jié)區(qū)有更多的CMBs?？紤]到CMBs的廣泛分布及其與眾多小血管病病理改變和相關(guān)危險因素的關(guān)系,CMBs與認知功能的關(guān)系還需要進行大樣本和嚴格控制相關(guān)因素影響的研究。

綜上所述,CMBs逐漸成為SVD重要的影像學標志,隨著磁共振技術(shù)的進步,檢測敏感性的提高,特別是SWI序列的應(yīng)用,越來越多的人包括不同的患者、健康人群檢測出CMBs。CMBs有效檢出與評價有助于臨床醫(yī)生發(fā)現(xiàn)潛在的小血管病因、評價疾病的嚴重程度、預(yù)測出血或缺血性中風風險,影響治療決策。CMBs的重要性逐漸被人們認識,CMBs是如何影響治療決策、它與其他小血管病表現(xiàn)的確切關(guān)系、作為獨立因素對認知和神經(jīng)功能障礙的影響是未來研究的方向。