王雪梅，夏 蕾，劉敏超，李 達(dá)，季 磊，鮑俊安

藥物基因組學(xué)(pharmacogenomics,PGx)作為眾多基因組學(xué)的研究領(lǐng)域之一,主要從基因-藥物代謝、基因-藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體和基因-藥物靶點(diǎn)3個類別來研究基因與藥物治療有效性或毒性的關(guān)系,明確個體間藥物反應(yīng)差異的重要基因變異[1],預(yù)估藥物效應(yīng)和劑量,達(dá)到精準(zhǔn)用藥、降低藥物不良反應(yīng)的目的。隨著人類基因組計劃和基因組學(xué)的不斷發(fā)展,PGx正在興起,受到業(yè)界越來越多專家的重視[1]。

2016年,中共中央國務(wù)院印發(fā)的《“健康中國2030”規(guī)劃綱要》“推動健康科技創(chuàng)新”章節(jié),明確指出了發(fā)展組學(xué)技術(shù)、生物治療等醫(yī)學(xué)前沿技術(shù),加強(qiáng)慢病防控、精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)、智慧醫(yī)療等關(guān)鍵技術(shù)突破,重點(diǎn)部署創(chuàng)新藥物開發(fā)等任務(wù),顯著增強(qiáng)重大疾病防治和健康產(chǎn)業(yè)發(fā)展的科技支撐能力[2]?！敖M學(xué)技術(shù)”、“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)”等技術(shù)發(fā)展受到國家政策的大力支持和倡導(dǎo),將這些技術(shù)與臨床結(jié)合,達(dá)到臨床輔助決策的目的是大家心之所向。PGx作為精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的重要組成部分之一,其在倫理學(xué)、醫(yī)生患者接受程度等方面均具顯著優(yōu)勢,業(yè)界亦將PGx作為精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)臨床部署的首選領(lǐng)域[3]。作者論述PGx臨床部署的現(xiàn)狀及目前在中國部署面臨的機(jī)遇與挑戰(zhàn)。

1 PGx臨床部署現(xiàn)狀

PGx臨床部署是將PGx信息引入電子病歷(electronic health record,EHR)中,以便醫(yī)生在給患者開具用藥醫(yī)囑時,能依據(jù)患者臨床信息和基因信息準(zhǔn)確開具藥物名稱和劑量。國內(nèi)外目前可見大量PGx指導(dǎo)用藥的基礎(chǔ)研究,而真正將PGx信息整合成知識庫,內(nèi)嵌或集成到EHR中,在臨床診療中自動提示警報、輔助決策的研究,主要限于心血管疾病[4-6]、慢病管理[7-10]、腫瘤治療[9]、感染性疾病和精神疾病[11-12]等?？祁I(lǐng)域,尚未在臨床上全面展開。

美國賓夕法尼亞大學(xué)、佛羅里達(dá)大學(xué)、伊利諾伊大學(xué)芝加哥分校、北卡羅來納大學(xué)、西奈山伊坎醫(yī)學(xué)院、馬里蘭大學(xué)和范德堡大學(xué)研究氯吡格雷、華法林等抗栓、抗凝藥有效劑量與心導(dǎo)管術(shù)后或經(jīng)皮冠狀動脈介入治療術(shù)后患者CYP2C19不同等位基因的關(guān)系,并研究將基因-藥物對信息與EHR數(shù)據(jù)結(jié)合,以在醫(yī)生開具用藥醫(yī)囑時,系統(tǒng)自動提示醫(yī)生該患者準(zhǔn)確的藥物名稱及劑量[13-20]。其中,佛羅里達(dá)大學(xué)個體化醫(yī)療研究項(xiàng)目詳細(xì)敘述了EHR中引入藥物基因組信息后,整個診療工作流的具體內(nèi)容及每一環(huán)節(jié)醫(yī)師、藥師和分子病理實(shí)驗(yàn)室等的職責(zé)[15]。并敘述了基因結(jié)果信息一旦可獲得,應(yīng)將該信息加入EHR的實(shí)驗(yàn)室檢測結(jié)果部分,藥師將基因信息與從EHR中查詢到的臨床信息結(jié)合,根據(jù)劑量算法和臨床信息判斷并確定藥物的有效劑量,然后在患者的醫(yī)療記錄中注明反饋給醫(yī)囑醫(yī)師,藥師負(fù)責(zé)監(jiān)督整個過程的順利執(zhí)行,直到患者出院[15]。

St.Jude兒童研究醫(yī)院通過PG4KDS研究,截至2017 年11 月,已公布了CYP2C19、CYP2C9、CYP2D6、CYP3A5、DPYD、SLCO1B1、TPMT、UGT1A1 8 種基因與心血管疾病、精神疾病、感染性疾病和兒童腫瘤等疾病相關(guān)治療藥物的安全性和有效性關(guān)系,并已應(yīng)用于臨床EHR中,將基因分成常規(guī)基因和優(yōu)先基因(超高?；?2類,建立臨床輔助決策警報,基因檢測提示或結(jié)果信息以區(qū)別于普通實(shí)驗(yàn)室檢測內(nèi)容的標(biāo)簽注釋,方便醫(yī)生開具醫(yī)囑時及時了解患者的高?；蚍中图翱赡艿乃幬锊涣挤磻?yīng),給予推薦的治療藥物和劑量[11-12]。

梅奧醫(yī)學(xué)中心的個性化醫(yī)學(xué)研究中心的PGx項(xiàng)目在乳腺癌、前列腺癌和冠心病等領(lǐng)域的CYP2C19、CYP2C9、VKORC1、CYP2D6、HLA-B?1502、HLA-B?5701、HLA-B?5801、SLCO1B1、TPMT 等基因藥物測試研究方面取得了重大發(fā)現(xiàn),并將藥物基因?qū)瘓笮畔?包括合適的基因檢測、可能增加的藥物不良反應(yīng)及藥物劑量推薦等,部署在EHR系統(tǒng)中,并在該系統(tǒng)中及時添加新發(fā)現(xiàn)的藥物基因?qū)瘓笮畔?作為臨床輔助決策系統(tǒng)的一部分,為臨床醫(yī)師和藥師提供更安全、有效的醫(yī)療服務(wù)[21-22]。

國內(nèi)關(guān)于PGx臨床部署的研究,可見中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院罕見病研究中心弓孟春研究團(tuán)隊結(jié)合全球范圍內(nèi)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)取得的進(jìn)展對中國精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)臨床部署進(jìn)行規(guī)劃[23]。弓孟春研究團(tuán)隊還對PGx臨床部署的頂層設(shè)計進(jìn)行了研究[24-25],包括構(gòu)建適合中國人群的PGx知識庫、EHR與基因組數(shù)據(jù)深度整合、基因組數(shù)據(jù)和表型組數(shù)據(jù)整合、報告的可讀性解釋、醫(yī)生及患者教育和基礎(chǔ)技術(shù)研究等內(nèi)容。

2 PGx臨床部署在中國的機(jī)遇與挑戰(zhàn)

我國PGx臨床部署雖處于起步階段,但也為進(jìn)一步優(yōu)化國內(nèi)EHR系統(tǒng)、提高信息化、完善基因檢測技術(shù)、完善相關(guān)保險制度、降低醫(yī)療費(fèi)用、減少藥物不良反應(yīng)、提高愈后、提高醫(yī)護(hù)人員合作意識等提供了機(jī)遇。PGx臨床部署給我國帶來眾多機(jī)遇的同時,目前也面臨巨大挑戰(zhàn)。

2.1 EHR系統(tǒng)的升級改造 我國國情復(fù)雜,南北差異較大,醫(yī)療機(jī)構(gòu)眾多但分散,層級分化嚴(yán)重,各機(jī)構(gòu)實(shí)現(xiàn)信息化的時間不一,同一醫(yī)院不同部門引入信息系統(tǒng)的時間亦有差異,且絕大部分都是非自主研發(fā),主要來源于第三方信息機(jī)構(gòu)。因此,信息系統(tǒng)各式各樣,水平參差不齊,欲將本身數(shù)據(jù)量就很大的基因數(shù)據(jù)嵌入不僅數(shù)據(jù)豐富且系統(tǒng)繁雜的EHR系統(tǒng)中,觸發(fā)規(guī)則反饋輔助決策、智能化提示醫(yī)囑醫(yī)生,需對現(xiàn)有系統(tǒng)進(jìn)行改造。然而改造系統(tǒng)面臨如何長期跟蹤動態(tài)的藥物代謝相關(guān)的知識結(jié)構(gòu),如何保證患者的檢測數(shù)據(jù)有效保留在醫(yī)院的EHR系統(tǒng)中,如何保證數(shù)據(jù)的可操作性(存儲、檢索和利用),及如何實(shí)現(xiàn)系統(tǒng)互聯(lián)等軟硬件問題。同時,醫(yī)護(hù)人員的使用習(xí)慣造成的難以接受改造后的EHR系統(tǒng)；各第三方機(jī)構(gòu)之間因利益關(guān)系拒絕合作、拒絕后續(xù)對系統(tǒng)的共同維護(hù)等,均給EHR系統(tǒng)升級改造帶來巨大挑戰(zhàn)。

2.2 基因檢測技術(shù)的提高 國內(nèi)基因檢測主要由第三方基因檢測公司如華大基因[26-27]、諾禾致源[28]等完成,其特點(diǎn)是：檢測周期長；設(shè)備和技術(shù)主要是國外引進(jìn),各機(jī)構(gòu)因經(jīng)驗(yàn)、經(jīng)費(fèi)、人員知識水平等限制,檢測水平差異性較大；檢測費(fèi)用高昂,檢測效率不高；檢測結(jié)果假陽性率較高等。近年來,隨著二代測序、生物芯片等技術(shù)的發(fā)展,檢測結(jié)果雖相對可觀,但由第三方機(jī)構(gòu)完成長周期基因檢測的現(xiàn)實(shí)問題尚未得到解決。

2.3 數(shù)據(jù)分析技術(shù)的完善 基因數(shù)據(jù)龐大,實(shí)踐中考慮到軟硬件存儲和工作效率等問題,并不建議將所有基因數(shù)據(jù)整合在EHR系統(tǒng)中,故分析基因數(shù)據(jù)、基因相關(guān)的藥物數(shù)據(jù)、藥物相關(guān)的表型數(shù)據(jù)等,決定遷移至EHR系統(tǒng)的基因-藥物對信息,是構(gòu)建臨床輔助決策系統(tǒng)的關(guān)鍵之一。目前的數(shù)據(jù)分析技術(shù)主要有整合分析[29]、關(guān)聯(lián)分析[30]等,但均尚未成熟,如多組學(xué)的整合分析技術(shù)還沒有標(biāo)準(zhǔn)的通用的分析規(guī)范[29],而是需要在實(shí)踐中根據(jù)人群特點(diǎn)等實(shí)際情況,尋求文獻(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室或模擬模型等的幫助進(jìn)而找到合適的分析方法。

2.4 數(shù)據(jù)數(shù)量和質(zhì)量的提高 PGx臨床實(shí)施的前提是數(shù)據(jù)是否足夠準(zhǔn)確到能支持基因檢測結(jié)果的臨床應(yīng)用。因費(fèi)用、認(rèn)知等各方面制約及國內(nèi)進(jìn)行全基因檢測的人群罕見,故目前已有的基因檢測結(jié)果會因檢測前考慮不周而造成部分基因數(shù)據(jù)缺失；或因檢測技術(shù)等硬件條件的限制,導(dǎo)致基因檢測數(shù)據(jù)質(zhì)量不高；國內(nèi)相關(guān)研究起步晚,基因組學(xué)專業(yè)要求高,受專業(yè)人員短缺等多方面制約,其藥物-基因?qū)χR庫缺乏,已有的部分?jǐn)?shù)據(jù)知識質(zhì)量亦有待證實(shí)。而數(shù)據(jù)數(shù)量的多少和質(zhì)量的高低一定程度上亦決定了知識庫中納入的數(shù)據(jù)的全面性、安全性和可靠性。

2.5 藥物基因組知識庫的構(gòu)建 PGx臨床部署輔助決策成功的關(guān)鍵之一是搭建準(zhǔn)確而全面的PGx知識庫,包括整合和納入藥物相關(guān)的表型數(shù)據(jù)、藥物-基因?qū)?shù)據(jù)、臨床數(shù)據(jù)等。目前對于中國人群來說,表型數(shù)據(jù)與基因型的相關(guān)數(shù)據(jù)、藥物基因組的基礎(chǔ)大數(shù)據(jù)、垂直病種的基礎(chǔ)大數(shù)據(jù)以及基因多態(tài)性和突變頻率等方面的數(shù)據(jù)不足,均造成了PGx知識庫搭建困難重重。

2.6 醫(yī)患教育和培訓(xùn) 我國人口基數(shù)大,醫(yī)患不均衡。受觀念、習(xí)慣的影響,醫(yī)護(hù)人員會認(rèn)為新興事物的出現(xiàn)在一定程度上降低了其工作效率,故需花費(fèi)的溝通和教育成本相應(yīng)提高。患者在接受診療時,因考慮到隱私、費(fèi)用等問題,患者是否同意基因檢測亦是巨大的難題。另外,因基因組學(xué)數(shù)據(jù)復(fù)雜性和專業(yè)性強(qiáng)等特點(diǎn),醫(yī)護(hù)人員及患者對再教育和培訓(xùn)方面的接受度亦制約著PGx部署的開展。

2.7 跨學(xué)科協(xié)作開展 PGx作為基因組學(xué)和分子藥理學(xué)有機(jī)結(jié)合的學(xué)科,其跨學(xué)科協(xié)作特點(diǎn)明顯。實(shí)現(xiàn)PGx的有效部署和成功應(yīng)用,需要臨床?？漆t(yī)生、藥師、基因組學(xué)專家等多學(xué)科專業(yè)人員的合作,而受各方面利益的影響,目前要實(shí)現(xiàn)這種跨學(xué)科協(xié)作的模式仍存在困難。

3 展望

國外PGx臨床部署已取得一定成果,分析其成功的關(guān)鍵主要得益于政府機(jī)構(gòu)的大力支持、擁有專業(yè)知識豐富的臨床實(shí)驗(yàn)室、藥師作用突出、對任何意外發(fā)現(xiàn)和結(jié)果返回都有清晰的管理流程、給醫(yī)生和患者提供優(yōu)良的培訓(xùn)、知識的可擴(kuò)展性利用等。而國內(nèi)PGx臨床部署研究尚處于初期的基礎(chǔ)研究階段,弓孟春研究團(tuán)隊呼吁國內(nèi)有條件的機(jī)構(gòu)開展PGx臨床部署試點(diǎn),打破國內(nèi)PGx臨床部署空白,引導(dǎo)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)臨床實(shí)踐的發(fā)展方向研究。這個過程雖然面臨諸多挑戰(zhàn)和難題,但其給我們帶來的機(jī)遇也不容小覷。未來,第三方醫(yī)療IT機(jī)構(gòu)和基因檢測機(jī)構(gòu)應(yīng)與醫(yī)院積極配合,醫(yī)院應(yīng)更加注重藥師的地位,基因檢測項(xiàng)目應(yīng)盡可能多的納入醫(yī)保范圍。在借鑒國外成功經(jīng)驗(yàn)的基礎(chǔ)上,各機(jī)構(gòu)協(xié)作互助共同推進(jìn)我國PGx臨床部署的順利開展和實(shí)施。