李 航

作者單位：杭州市下城區(qū)東新社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心中醫(yī)科（杭州 310003）

現(xiàn)代社會(huì)由于飲食結(jié)構(gòu)和工作、生活節(jié)奏的變化，高血壓病患者越來越呈現(xiàn)年輕化趨勢(shì)。研究發(fā)現(xiàn)，作為人體第二基因組的腸道菌群不僅直接參與人體的正常生理代謝活動(dòng)，且可能與高血壓病的發(fā)生有重要相關(guān)性[1]。因此如果腸道菌群失調(diào)，腸道內(nèi)有害菌將成為優(yōu)勢(shì)菌，而有利菌將成為弱勢(shì)菌，如此不僅可導(dǎo)致消化系統(tǒng)疾病，還可導(dǎo)致高血壓[2]。近年來關(guān)于中醫(yī)藥通過改善腸道菌群，進(jìn)而影響多種高血壓病危險(xiǎn)因素的研究已成為熱點(diǎn)，筆者就腸道菌群與高血壓病相關(guān)性及中藥干預(yù)現(xiàn)狀綜述如下。

1 腸道菌群與高血壓病的相關(guān)性

2015年，Yang等[3]研究發(fā)現(xiàn)，高血壓大鼠模型和高血壓病患者均存在腸道微生物的豐富性、多樣性、均勻度減少和厚壁菌門與擬桿菌門比值增加的微生態(tài)表現(xiàn)；另外還發(fā)現(xiàn)，加入米諾環(huán)素后不僅可降低厚壁菌門和擬桿菌比例，同時(shí)可降低其血壓水平。2017年年初蔡軍團(tuán)隊(duì)公布的研究結(jié)果不僅發(fā)現(xiàn)了高血壓病患者的腸道微生物豐富度、多樣性和基因數(shù)量均較健康者降低，還發(fā)現(xiàn)高血壓前期已開始出現(xiàn)與高血壓病類似的微生物組特征；同時(shí)移植了高血壓病患者糞便的小鼠在飼養(yǎng)9周后的血壓水平較健康者明顯升高；該研究進(jìn)一步證實(shí)了腸道微生物群對(duì)宿主血壓具有直接影響[4]。2017年年底Nicola等[5]研究發(fā)現(xiàn)，喂食高鹽飲食的小鼠兩周后可導(dǎo)致一種被稱作“鼠乳桿菌”的有益菌數(shù)量下降，同時(shí)其血壓較正常飲食小鼠明顯升高，且服用“鼠乳桿菌”后的血壓水平則顯著下降；另外他們還發(fā)現(xiàn)，對(duì)血壓正常人群每天添加6mg的食鹽后也會(huì)導(dǎo)致其乳酸桿菌數(shù)量的下降和血壓升高，而若在此之前服用了益生菌后，上述指標(biāo)均可保持正常。

2 腸道菌群與高血壓病主要危險(xiǎn)因素的相關(guān)性及中藥干預(yù)現(xiàn)狀

國外研究[6]發(fā)現(xiàn)，高血壓病的主要危險(xiǎn)因素包括肥胖、高膽固醇血癥、糖尿病、代謝綜合征、動(dòng)脈粥樣硬化等。

2.1 肥 胖 腸道微生物與肥胖的關(guān)系是近十余年來的研究熱點(diǎn)，目前已確定其為影響肥胖的重要環(huán)境因素之一[7]。研究發(fā)現(xiàn)，腸道菌群作為影響腸道能量吸收和機(jī)體代謝的重要因素，不僅可能通過調(diào)控宿主脂肪合成的表達(dá)參與肥胖的發(fā)生，且可引起內(nèi)毒素血癥，導(dǎo)致慢性低度炎癥，從而誘發(fā)肥胖。近年來國外已有研究[8]還發(fā)現(xiàn)，腸道微生物產(chǎn)生的某些短鏈脂肪酸可能與肥胖等疾病密切相關(guān)。2017年寧光院士團(tuán)隊(duì)[9]研究發(fā)現(xiàn)，多形擬桿菌豐度在中國青少年肥胖人群中明顯下降；且其血清谷氨酸含量顯著高于正常體質(zhì)量者，與多形擬桿菌數(shù)量呈反比；同時(shí)發(fā)現(xiàn)多形擬桿菌可降低小鼠血清谷氨酸濃度，增加脂肪細(xì)胞的脂肪分解和脂肪酸氧化，從而降低脂肪堆積，延緩體質(zhì)量增速；另外肥胖患者腸道內(nèi)的多形擬桿菌和血清谷氨酸水平在行減重術(shù)3個(gè)月即恢復(fù)至正常體質(zhì)量人群。之后國外學(xué)者發(fā)現(xiàn)了一種能產(chǎn)生氧化三甲胺（TMAO，可能和心血管疾病、糖尿病發(fā)生有關(guān)）的代謝通路，認(rèn)為TMAO可能參與了誘發(fā)機(jī)體肥胖的代謝通路，提示阻止特定的腸道微生物途徑可預(yù)防肥胖和胰島素抵抗[10]。

2.2 代謝綜合征（MS） 作為一種以中心性肥胖為核心，伴糖耐量異常、血壓異常、血脂異常等心血管疾病危險(xiǎn)因子為組分的癥候群疾病，國外研究發(fā)現(xiàn)飲食習(xí)慣和生活方式與該病密切相關(guān)[11]；但另有研究發(fā)現(xiàn)，脂肪本身并非是導(dǎo)致MS的根本原因，而腸道菌群與MS相關(guān)因素如肥胖、炎性反應(yīng)等可能有一定相關(guān)性[12]。陳碩[13]研究發(fā)現(xiàn)，MS患者腸道總菌屬、雙歧桿菌、乳酸桿菌、腸球菌屬數(shù)量顯著低于健康對(duì)照組；而球形梭菌、柔嫩梭菌、大腸桿菌數(shù)量則明顯高于對(duì)照組。上述研究結(jié)果提示，MS患者存在腸道菌群失調(diào)，腸道菌群的失調(diào)可能與MS的發(fā)生、發(fā)展有關(guān)。

2.3 高膽固醇血癥與動(dòng)脈粥樣硬化 近年研究證實(shí)，腸道菌群對(duì)膽固醇的代謝與吸收直接影響血清膽固醇水平，而膽固醇已被公認(rèn)為影響動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生、發(fā)展的重要因素之一，因此腸道菌群可能與高膽固醇血癥、動(dòng)脈粥樣硬化這些高血壓危險(xiǎn)因素存在一定相關(guān)性[14]。國外新近一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，小鼠腸道菌群可能通過降低?；荁鼠膽酸水平調(diào)控小腸中法尼酯衍生物X受體，減少膽汁酸合成（已證實(shí)膽汁酸代謝是調(diào)節(jié)人體血清膽固醇水平的有效途徑），從而導(dǎo)致高膽固醇血癥和動(dòng)脈粥樣硬化[15]。有學(xué)者在經(jīng)乳酸菌處理的大鼠中發(fā)現(xiàn)，血清和肝組織中的膽固醇、低密度膽固醇水平均呈明顯下降[16]。

2.4 2型糖尿病 早前國外多項(xiàng)臨床和動(dòng)物研究結(jié)果已證實(shí)，2型糖尿病患者和大鼠體內(nèi)存在的致病菌數(shù)量明顯增高，而有益菌數(shù)量則明顯下降；同時(shí)曾有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，糖尿病前期患者和大鼠體內(nèi)即已存在腸道微生物菌群失調(diào)[17]，此特點(diǎn)和高血壓病極其相似[5]。另外有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，腸道菌群可通過導(dǎo)致胰島素抵抗、胰島β細(xì)胞功能損傷、糖脂代謝紊亂、脂肪過度積累和血管被破壞，不斷促進(jìn)代謝綜合征的發(fā)生，從而形成2型糖尿病及其并發(fā)癥[18]。國外[19]報(bào)道，給予小鼠高脂、高熱量飲食，可使腸道菌群代謝產(chǎn)物醋酸增多，而增高的醋酸則可刺激胰島β細(xì)胞釋放胰島素，進(jìn)而引起一些代謝紊亂。

3 中醫(yī)藥調(diào)節(jié)腸道菌群干預(yù)高血壓病主要危險(xiǎn)因素的研究現(xiàn)狀

3.1 肥 胖 郭虹雯等[20]研究發(fā)現(xiàn)，綠茶茶湯對(duì)于肥胖人群腸道中有害菌門的數(shù)量減少有明顯抑制效果，并可改善有益菌門的相對(duì)豐度，且降低有害菌門的比例。新近又發(fā)現(xiàn)，肥胖小鼠喂食綠茶茶湯13周后有益菌門的相對(duì)豐度升高，同時(shí)有害菌門的相對(duì)豐度降低[21]。高雪梅[22]動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，給予普洱熟茶熏蒸的大鼠可能通過提高有益菌數(shù)量，降低腸有害菌數(shù)量，從而發(fā)揮一定的減重作用。金露[23]進(jìn)行的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)充200～400mg/kg的竹茹多糖可通過改善腸道菌群結(jié)構(gòu)、抑制肥胖相關(guān)的全身慢性低度炎癥、提高胰島素敏感性，從而抑制膳食誘導(dǎo)的小鼠體質(zhì)量過度增加。鄒宗堯[24]研究發(fā)現(xiàn)，與鹽酸小檗堿具有相似生理活性的黃連堿可能通過改善肥胖小鼠腸道菌群結(jié)構(gòu)、數(shù)量和腸道通透性，抑制腸道中屬于變形菌門的陰溝腸桿菌的數(shù)量，減少脂多糖（LPS）的釋放和吸收并抑制LPS/TLR-4信號(hào)通路，從而改善機(jī)體炎癥狀態(tài)以達(dá)到減輕體質(zhì)量的目的。

3.2 代謝綜合征 劉敏等[25]研究發(fā)現(xiàn)，藤三七類黃酮組分能促進(jìn)MS小鼠腸道主要益生菌的生長(zhǎng)，顯著降低小鼠總膽固醇水平，并有一定的降低其血清低密度膽固醇的趨勢(shì)；之后又發(fā)現(xiàn)，藤三七皂苷組分可改善高脂飲食誘導(dǎo)的MS小鼠腸道細(xì)菌紊亂，使其有害菌門豐度降低，有益菌門豐度增高[26]。黃倜[12]在前期研究發(fā)現(xiàn)含有同等劑量小檗堿的黃連煎劑糖脂調(diào)節(jié)方面優(yōu)于小檗堿的基礎(chǔ)上還發(fā)現(xiàn)，黃連煎劑可以逆轉(zhuǎn)高脂飲食誘導(dǎo)的MS小鼠腸道菌群結(jié)構(gòu)的改變，且其作用機(jī)制和小檗堿不完全一致。

3.3 高膽固醇血癥和動(dòng)脈粥樣硬化 劉思穎等[27]研究發(fā)現(xiàn)，黃芩苷高、低劑量組均可降低高脂血癥小鼠模型脫硫弧菌屬豐度，且其高劑量組的血清腫瘤壞死因子-a、白介素-6、內(nèi)毒素水平均較模型組顯著降低。賀凱[28]研究首次發(fā)現(xiàn)，黃連生物堿可能通過激活膽汁酸受體通路相關(guān)蛋白，促進(jìn)膽汁酸肝-腸循環(huán)，改善機(jī)體炎癥水平及調(diào)節(jié)腸道微生物菌群來實(shí)現(xiàn)其降脂療效。李玉波等[29]研究發(fā)現(xiàn)，越鞠丸組小鼠總膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇含量明顯低于動(dòng)脈粥樣硬化斑塊模型組，且與辛伐他汀組的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。徐小妹等[30]研究發(fā)現(xiàn)，澤瀉湯可能通過一定程度恢復(fù)高脂血癥大鼠腸道內(nèi)有益菌的數(shù)量，從而降低大鼠血脂水平和保護(hù)其肝損傷。

3.4 糖尿病 馮新格等[31]研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)常規(guī)基礎(chǔ)治療+二甲雙胍+葛根芩連湯治療3個(gè)月后的濕熱型2型糖尿病患者的空腹血糖、飯后2h血糖、糖化血紅蛋白水平水平均較對(duì)照組（除中藥外均同上）顯著降低，且其在提高腸道有益菌和降低有害菌菌群方面的療效顯著優(yōu)于對(duì)照組。劉小溪等[32]研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)常規(guī)基礎(chǔ)治療+二甲雙胍+中成藥（降糖丸具有健脾益氣作用）治療2個(gè)月后的脾虛型2型糖尿病患者的血糖及血清空腹胰島素、胰島素抵抗指數(shù)均較對(duì)照組（除中成藥外均同上）明顯下降，且其腸道中的主要有益菌屬數(shù)量較對(duì)照組顯著增高，而有害菌數(shù)量則較對(duì)照組顯著降低。龐書勤等[33]研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)常規(guī)基礎(chǔ)治療+薯蕷粥（由單味中藥生淮山藥組成，治療組）治療3個(gè)月后的2型糖尿病患者空腹血糖、早餐后2h血糖水平均低于未使用中藥組（對(duì)照組），且治療組腸道內(nèi)青春雙歧桿菌、嬰兒雙歧桿菌數(shù)量和雙歧桿菌總量高于對(duì)照組。王瑞風(fēng)等[34]研究發(fā)現(xiàn)，大黃酸可能通過增加2型糖尿病模型小鼠和正常對(duì)照模型小鼠腸道中的擬桿菌數(shù)量，減少硬壁菌數(shù)量，從而干預(yù)糖尿病的防治。顧寧寧等[35]研究發(fā)現(xiàn)，黃連提取物組大鼠厚壁菌門、螺旋體門豐度均較2型糖尿病模型組降低，同時(shí)有益菌門的豐度顯著高于模型組和二甲雙胍組。另外，章常華等[36]研究發(fā)現(xiàn)，葛根芩連湯可能通過調(diào)節(jié)KKAy糖尿病小鼠腸道菌群結(jié)構(gòu)，從而改善了血漿中LPS、腫瘤壞死因子-α、白細(xì)胞介素-6等炎癥因子，進(jìn)而發(fā)揮了對(duì)抗2型糖尿病小鼠胰島素抵抗的作用。

4 結(jié)語

高血壓發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，其中腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激活、交感神經(jīng)活動(dòng)、胰島素抵抗、水鈉潴留等是目前較為公認(rèn)的機(jī)制。然而近年國內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道，高血壓病的發(fā)生與腸道菌群失調(diào)直接相關(guān)[5-6]，提示其可能將成為中、西醫(yī)治療該病的新靶點(diǎn)之一。雖然目前國內(nèi)、外尚無關(guān)于中藥直接通過改善腸道菌群，從而發(fā)揮抗高血壓病治療的相關(guān)文獻(xiàn)，但近年來國內(nèi)多項(xiàng)研究結(jié)果已證實(shí)，中醫(yī)藥可通過顯著調(diào)節(jié)腸道菌群，從而達(dá)到干預(yù)高血壓病主要危險(xiǎn)因素的作用。相關(guān)動(dòng)物、臨床研究的開展將有助于進(jìn)一步揭開腸道菌群與高血壓病之間的相關(guān)性，繼而為中醫(yī)藥從腸道菌群角度防治高血壓病提供理論和實(shí)踐依據(jù)。