靳樸 武杰

510080 廣州，廣東省人民醫(yī)院心血管內(nèi)科(靳樸)，老年科(武杰)

隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的發(fā)展，包括他汀類在內(nèi)的一系列藥物在心血管疾病(cardiovascular disease，CVD)防治中已取得良好成效[1]。傳統(tǒng)中醫(yī)藥在穩(wěn)定CVD病情、改善心功能、提高生活質(zhì)量等方面所展現(xiàn)的優(yōu)勢，也獲得眾多指南共識肯定[2-5]。三七總皂苷(panax notoginseng saponins，PNS)提取自五加科植物三七[Panax notoginseng (Burk.)F.H.Che]，含有人參皂苷Rg1、Rb1、Rd、Re和三七皂苷R1等，主要功效為活血祛瘀、通脈活絡(luò)[6-7]。本文對近年P(guān)NS應(yīng)用于CVD的藥理作用和循證證據(jù)做一綜述。

1 PNS對CVD的作用機(jī)制

1.1 抑制炎癥反應(yīng)

PNS可顯著降低整合素、白細(xì)胞介素(interleukin，IL)-18、基質(zhì)金屬蛋白酶2/9等炎癥因子表達(dá)[8]。用PNS預(yù)處理病毒性心肌炎小鼠模型，可顯著降低血清腫瘤壞死因子、一氧化氮合酶表達(dá)水平，明顯減輕炎癥細(xì)胞浸潤及心肌壞死程度[9-11]。

1.2 改善血脂

脂質(zhì)代謝紊亂是動脈粥樣硬化的危險因素之一。Zhang等[8]給大鼠喂食高脂飲食后，通過酵母多糖誘導(dǎo)炎癥發(fā)生，給予PNS后發(fā)現(xiàn)其血清總膽固醇、三酰甘油和血液粘度顯著降低，提示PNS可緩解動脈粥樣硬化相關(guān)的病理變化。

1.3 舒張血管，降低血壓

Zhang等[12]從Sprague-Dawley大鼠胚胎中取出海馬區(qū)神經(jīng)組織，建立氧/葡萄糖剝奪模型，發(fā)現(xiàn)人參皂苷Rg1可劑量依賴性抑制N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)誘導(dǎo)的Ca2+內(nèi)流，降低血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)游離Ca2+水平，繼而擴(kuò)張血管、降低血壓。此外，注射低劑量人參皂苷Rb1和Rg1可擴(kuò)張自發(fā)性高血壓大鼠冠狀動脈血管，劑量依賴性降低血壓；而用內(nèi)皮型一氧化氮合酶(eNOS)抑制劑和磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)抑制劑預(yù)處理后該作用被抑制。提示人參皂苷Rb1、Rg1可通過調(diào)節(jié)PI3K/蛋白激酶B(Akt)/eNOS通路增加內(nèi)皮依賴性血管舒張，降低血壓[13]。

1.4 抗血小板聚集，抑制血栓形成

研究發(fā)現(xiàn)，在野生型B57/b6小鼠腸系膜動脈中通過10% FeCl3誘導(dǎo)血管損傷和血栓形成后，注射人參皂苷Rg1可明顯減弱血小板粘附與血栓形成、延長血管閉塞時間[14]。此外，阿司匹林或PNS預(yù)處理人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞并將其暴露于氧化型低密度脂蛋白(oxygenized low density lipoprotein，ox-LDL)16 h后，加入血小板培養(yǎng)5 min，可觀察到PNS對血小板粘附的抑制作用優(yōu)于阿司匹林[15]?；诖笫蟾吣Ｐ偷难芯勘砻鳎琍NS可通過增加過氧化物酶體增殖物激活受體-γ(peroxisome proliferators-activated receptors，PPAR-γ)活性、上調(diào)PI3K/Akt/eNOS通路等途徑抑制血小板聚集[16]。

1.5 保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞功能

有研究表明，PNS能使ox-LDL損傷的內(nèi)皮細(xì)胞形態(tài)趨于正常化，明顯降低人單核及內(nèi)皮細(xì)胞的粘附率，劑量依賴性降低細(xì)胞間粘附分子1蛋白表達(dá)，保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞[17]?；谳d脂蛋白E基因敲除小鼠的研究也顯示，PNS可降低ox-LDL含量，不同程度改善內(nèi)皮細(xì)胞形態(tài)[18]；且PNS組動脈硬化斑塊面積、斑塊中血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)的表達(dá)區(qū)域較模型組顯著減小，VEGF蛋白的表達(dá)水平降低72%，提示PNS可通過抑制VEGF改善血管內(nèi)皮功能[19]。

1.6 改善心肌細(xì)胞損傷，抑制心肌細(xì)胞凋亡

研究人員在C57BL/6J小鼠中預(yù)防性注射高劑量三七皂苷R1，隨后建立內(nèi)毒素脂多糖誘導(dǎo)心肌損傷的小鼠模型，超聲心動圖顯示三七皂苷R1預(yù)處理可顯著減少中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等炎癥細(xì)胞數(shù)量，抑制腫瘤壞死因子α和IL-1β等炎癥因子的表達(dá)，有效改善心肌損傷[20]。

Chen等[21]結(jié)扎大鼠冠狀動脈左前降支建立葡萄糖/氧剝奪模型并給予PNS。發(fā)現(xiàn)PNS可明顯抑制H9C2細(xì)胞或缺血心肌組織凋亡，顯著增加其磷酸化Akt水平。進(jìn)一步檢測左室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction，LVEF)、左心室短軸縮短率、左心室舒張末期內(nèi)徑等指標(biāo)后發(fā)現(xiàn)，PNS可顯著改善大鼠心肌功能。PNS還可通過線粒體通路，減少心肌細(xì)胞凋亡——PNS處理老年雄性 Sprague-Dawley大鼠6個月，可顯著改善其心肌細(xì)胞形態(tài)學(xué)和線粒體功能、劑量依賴性預(yù)防心肌細(xì)胞凋亡、顯著逆轉(zhuǎn)FoxO3a蛋白和含錳超氧化物歧化酶的反向調(diào)節(jié)，正向調(diào)節(jié)PGC-1α、LC3β和Beclin-1水平[22]。

1.7 改善微循環(huán)

微循環(huán)功能障礙在CVD發(fā)病機(jī)制中的重要性逐漸受到重視[23]?；诋惐I上腺素建立的大鼠心肌缺血模型的研究顯示，人參皂苷Rb1預(yù)處理可明顯增強心臟表面血流微循環(huán)[24]。另有基于脂多糖誘導(dǎo)的腸系膜微循環(huán)障礙小鼠模型的研究發(fā)現(xiàn)，人參皂苷Rb1、Rg1和三七皂苷R1能降低紅細(xì)胞沉降率與粘附白細(xì)胞數(shù)量，抑制肥大細(xì)胞脫顆粒及細(xì)胞因子CD11b/CD18、H2O2升高，有效緩解脂多糖誘導(dǎo)的微循環(huán)障礙[25-26]。

2 PNS在CVD中的臨床應(yīng)用

2.1 高血壓

PNS在改善血壓方面的作用已得到證實。李廣勝等[27]將100例門診高血壓患者隨機(jī)分為治療組和對照組各50例，兩組均給予貝那普利10 mg/d，治療組加用血栓通注射液140 mg/d靜脈滴注，治療8周。分別于治療前、治療后4周末和8周末檢測血壓、血流動力學(xué)指標(biāo)。結(jié)果顯示，相比對照組，治療組血壓顯著降低[收縮壓：(122.4±0.87)mmHg比(131.3±11.2)mmHg，P<0.01；舒張壓：(80.5±5.6)mmHg比(87.6±6.8)mmHg，P<0.01]；治療總有效率顯著升高(92% 比 70%，P<0.01)；全血粘度、紅細(xì)胞比容等血流動力學(xué)指標(biāo)顯著改善。

2.2 冠心病

羅建華等[28]將94例行介入治療的老年冠心病患者隨機(jī)分為對照組與治療組各47例。對照組于介入術(shù)后第2天口服曲美他嗪片20 mg/次，每天3次，治療組加用血栓通注射液250～500 mg/d，治療4周。終點時，相比對照組，治療組總有效率明顯增加(91.49% 比 72.34%，P<0.05)；血清C反應(yīng)蛋白、IL-6和腫瘤壞死因子α水平明顯降低(均為P<0.05)；全血粘度高切、血漿粘度和全血粘度低切水平顯著低于對照組(均為P<0.05)。此外，王泰然等[29]等研究共納入120例因不穩(wěn)定性心絞痛住院的患者，隨機(jī)分為對照組和治療組各60例。對照組給予基礎(chǔ)治療，治療組加用血栓通注射液500 mg/d靜脈滴注，治療2周。觀察指標(biāo)為心絞痛、心電圖及治療前后血清IL-6和基質(zhì)金屬蛋白酶2水平變化。結(jié)果顯示，相比對照組，治療組心絞痛和心電圖明顯改善(均為P<0.05)，血清IL-6和基質(zhì)金屬蛋白酶2水平明顯降低(均為P<0.05)。

2.3 心力衰竭

PNS聯(lián)合西藥可有效改善患者心功能，緩解心力衰竭臨床癥狀。一項針對91例冠心病心力衰竭患者的臨床試驗中，對照組39例給予鹽酸曲美他嗪片20 mg 3次/d，觀察組52例加用注射用血栓通(凍干)450 mg/d靜脈滴注。治療14 d后，相比對照組，觀察組心率、收縮壓、舒張壓等指標(biāo)改善更為顯著[心率：(72.8±8.6)次/min 比 (83.1±7.7)次/min，P<0.05；收縮壓：(110.5±10.8)mmHg 比 (127.4±11.2)mmHg，P<0.05；舒張壓：(72.1±9.8)mmHg 比(78.6±10.3)mmHg，P<0.05]，且治療總有效率更高(88.5% 比 64.1%，P<0.05)[30]。

2.4 冠狀動脈微血管疾病(coronary microvascular disease，CMVD)

近年國內(nèi)學(xué)者開始探討PNS在改善CMVD方面的作用。羅嘉宏等[31]納入160例CMVD患者，隨機(jī)分為對照組和觀察組各80例，兩組均給予常規(guī)基礎(chǔ)治療(以硝酸酯類為主)，對照組加用復(fù)方丹參注射液，觀察組加用血栓通注射液600 mg/d靜脈滴注。治療14 d后，觀察組平板運動總時間和ST段壓低最大時間較對照組顯著增加[(578.5±85.7)s 比 (512.5±98.3)s；(470.5±88.6)s 比 (412.8±98.6)s，均為P<0.05]，臨床癥狀和心電圖改善總有效率顯著升高(均為P<0.05)。酈娜等[32]納入64例CMVD患者，隨機(jī)分為治療組和對照組各32例。在常規(guī)治療(阿司匹林片100 mg/d、地爾硫卓30 mg每天3次)的基礎(chǔ)上，兩組分別加用PNS注射液400 mg/d和復(fù)方丹參注射液20 ml/d靜脈滴注。治療3周后發(fā)現(xiàn)，PNS組每周胸痛發(fā)作次數(shù)、運動平板試驗總時間及動態(tài)心電圖ST段缺血性壓低≥0.1 mm的持續(xù)時間較復(fù)方丹參注射液組明顯改善[(1.10±0.60)次/周 比(2.10±1.60)次/周；(625.00±123.00)s 比 (576.00±156.00)s；(324.00±87.00)s 比 (365.00±93.00)s；均為P<0.05)]。

3 PNS的臨床安全性

PNS安全性良好，不良反應(yīng)較少。注射用血栓通(凍干)不良反應(yīng)發(fā)生率為4.14‰，屬“偶見”級別；嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率為0.19‰，屬“罕見”級別。皮膚及其附件的損害較為多見，占53.65%，主要臨床表現(xiàn)有皮疹、瘙癢、胸悶、頭痛、頭暈、發(fā)熱、寒戰(zhàn)?；颊呤状问褂迷擃愃幥耙嗽敿?xì)詢問既往過敏史，進(jìn)行藥物過敏試驗，同時注意用法用量[33]。用藥時需密切觀察，若發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)需立即停藥，并進(jìn)行相應(yīng)處理。

4 小結(jié)

PNS制劑主要包括注射用血栓通/血塞通(凍干)和血栓通/血塞通注射液，其中注射用血栓通(凍干)中的人參皂苷Rg1、Rb1、Re和三七皂苷R1含量更優(yōu)[34]。PNS既可通過抑制炎癥反應(yīng)等途徑帶來潛在心血管獲益，也展現(xiàn)出直接的心血管保護(hù)效應(yīng)，其在CVD人群中的應(yīng)用有望繼續(xù)擴(kuò)大。

利益沖突：無