該文章于2017年發(fā)表在AmericanJournalObstetrics&Gynecology雜志上。

背景：約 1%～12%的cfDNA檢測會(huì)失敗，得不到檢測結(jié)果。目前已知失敗率與孕周呈負(fù)相關(guān)，近期也有報(bào)道肥胖女性的檢測失敗率有所增加。

目的：本研究旨在探索肥胖女性進(jìn)行cfDNA檢測的最佳采樣孕周。

方法：針對(duì)一個(gè)三級(jí)醫(yī)療中心2011～2016 年間接受cfDNA檢測的女性進(jìn)行了回顧性隊(duì)列研究，分析了不同體重類別校正后的檢測失敗OR值(95%置信區(qū)間)，并與正常體重女性進(jìn)行比較。還分別研究了正常體重、肥胖女性不同孕周的檢測失敗預(yù)測概率(95%置信區(qū)間)，并在二者之間進(jìn)行了比較。計(jì)算所有病例體重指數(shù)(body mass index，BMI)，BMI 按照 WHO 肥胖體系進(jìn)行分類，分為體重偏輕(underweight，≤18.5kg/m2)、正常體重(normal weight，18.5～24.9kg/m2)、偏重(overweight，25～29.9kg/m2)、Ⅰ級(jí)肥胖(class Ⅰ obesity，30～34.9kg/m2)、Ⅱ級(jí)肥胖(class Ⅱ obesity，35～39.9kg/m2)和Ⅲ級(jí)肥胖(class Ⅲ obesity，≥40kg/m2)。

結(jié)果：共 2385 個(gè)病例符合納入標(biāo)準(zhǔn)，其中 105 例檢測失敗(4.4%)。①病例概況：所有病例中超過一半(55.7%)屬于超重或肥胖，超過1/4 病例(27%)屬于Ⅰ級(jí)肥胖以上。平均而言，檢測失敗的病例較檢測成功病例大 2 歲(36 歲；IQR 31～38 vs 34 歲，IQR 29～37；P=0.03)。檢測失敗組BMI 位于 Ⅰ級(jí)肥胖，而檢測成功組 BMI 位于偏重(MI 33.39 vs 27.71 kg/m2，P<0.05)。采樣時(shí)孕周、檢測指征和檢測模式在兩組間無差異。首次cfDNA檢測采樣孕周介于12～13 周。最常見的檢測指征為血清學(xué)篩查低風(fēng)險(xiǎn)(35.7%，n=852)，其次為高齡妊娠(32.7%，n=780 例)。②不同體重類別cfDNA檢測失敗病例的 OR 值和校正后 OR 值(aOR)：將失敗病例按BMI進(jìn)行體重分組后，只有Ⅱ/Ⅲ級(jí)肥胖的 OR 值顯著>1(分別是 2.91，95% CI 1.74～4.85和3.30，95% CI 1.97～5.52)。BMI 小于 35kg/m2 的病例的 OR 值不隨 BMI 增加而增加(表1)。相對(duì)于正常體重病例，從偏重到Ⅲ級(jí)肥胖，檢測失敗病例的aOR值隨體重類別增加而增加(2.31，95%CI 1.21～4.42 和 8.55，95%CI 4.16～17.56；Ptrend<0.01)。③肥胖女性檢測失敗概率變化的分界點(diǎn)：對(duì)于偏重和Ⅰ級(jí)肥胖的女性，從cfDNA檢測的最早孕周(第 8 周)開始，預(yù)測的檢測失敗概率的 CI 就與正常體重的相應(yīng) CI 重疊。Ⅱ/Ⅲ級(jí)肥胖與正常體重的相應(yīng) CI 重疊分別發(fā)生在 21 周和 22 周。對(duì)于 BMI≥35kg/m2的女性，孕 21 周是檢測失敗概率與正常體重女性不再有區(qū)別的分界點(diǎn)。對(duì)不同體重類別的女性而言, 隨著孕周的增加檢測失敗的概率均有降低。Ⅱ/Ⅲ級(jí)肥胖的女性從孕 8 周到 16 周，其檢測失敗概率降低了4.5%(8周的 14.9%，95%CI8.95～20.78和16周的10.4%，95%CI7.20～13.61)。敏感性分析前3年(2011～2013)和后3年(2014～2016)的檢測失敗率沒有明顯差異(3.98% vs 5.51%，P=0.015)。

結(jié)論：本研究探索了肥胖、孕周及檢測失敗之間的關(guān)系，試圖確定減少肥胖婦女cfDNA檢測失敗率的最佳采樣孕周。雖然cfDNA檢測取得了較大的進(jìn)展，但對(duì)于肥胖婦女傳統(tǒng)血清學(xué)篩查及診斷技術(shù)仍然尤為重要。Wang 等證實(shí)胎兒 DNA 片段與母親體重呈負(fù)相關(guān)，并報(bào)道胎兒 DNA 片段約 27%的變動(dòng)可以用母親體重和孕周予以解釋。Kinnings等也報(bào)道胎兒 DNA 片段的變動(dòng)與母親體重呈負(fù)相關(guān)，孕20 周前胎兒DNA片段每周增加0.083%，20 周以后每周增加1%。上述兩項(xiàng)研究均建議由于胎兒DNA片段的改變，cfDNA檢測失敗率隨孕周增加而減少，并隨母親體重增加而增加。但這兩項(xiàng)研究均未涉及這種關(guān)聯(lián)的程度到底有多大。本研究正好彌補(bǔ)這一不足，為向孕婦進(jìn)行臨床咨詢提供了檢測失敗率的相關(guān)信息。

作者認(rèn)為本研究具有如下優(yōu)點(diǎn)：①具有普遍性，本研究是在具有大樣本量社區(qū)基礎(chǔ)的機(jī)構(gòu)進(jìn)行的，且機(jī)構(gòu)配備了各種臨床相關(guān)人士，包括一般產(chǎn)科醫(yī)生、助產(chǎn)士和母胎醫(yī)學(xué)專家，檢測模式包括了當(dāng)前可獲取的大部分商業(yè)化檢測服務(wù)，病例的檢測指征多樣化；②基于病人的數(shù)據(jù)庫受到遺傳咨詢專業(yè)人士的維護(hù)與更新，確保了信息丟失少并避免了其他一些大數(shù)據(jù)庫相關(guān)的系統(tǒng)性問題；③由于庫中相對(duì)較多的失敗案例使得通過孕周、體重等進(jìn)行分層分析成為可能。

與此同時(shí)，作者還分析了本研究存在的不足之處。①“不純”，相對(duì)于其他的一些研究，本研究并未僅限于單一的cfDNA檢測模式或平臺(tái)。②鑒于所用數(shù)據(jù)庫的局限，作者未能分析胎兒 DNA 片段是如何施加影響的，這一點(diǎn)還與該檢測技術(shù)的客觀現(xiàn)實(shí)有關(guān)：不同技術(shù)平臺(tái)提取胎兒 DNA 片段的差別較大；胎兒DNA 片段的報(bào)告方式在過去幾年發(fā)生了較大的變化，過去報(bào)道較少，現(xiàn)在由于其重要性突顯才逐漸多起來；盡管像 ACMG 這些專業(yè)協(xié)會(huì)已經(jīng)推薦報(bào)道胎兒 DNA 片段，但還是有很多公司沒有執(zhí)行。③本研究是在單一中心的長時(shí)間研究，在較長的時(shí)間跨度中檢測技術(shù)的模式等本身也在不斷改進(jìn)。④少量病例自報(bào)的體重有可能存在一定的報(bào)告偏差。

總之，盡管作者發(fā)現(xiàn)了減少肥胖女性檢測失敗率的最佳采樣孕周(孕 21 周)，但這一時(shí)間點(diǎn)(孕 21 周)由于會(huì)影響后續(xù)的妊娠選擇，使臨床使用受到限制。但是，對(duì)于 BMI≥35kg/m2的女性，從孕 8 周到16 周隨孕周增大檢測失敗率明顯減少，提示稍微延遲采樣進(jìn)行cfDNA檢測還是一個(gè)合理的策略。

作者最后建議，臨床相關(guān)人士應(yīng)充分使用這些信息給肥胖女性進(jìn)行咨詢并輔助進(jìn)行采樣時(shí)間的決策，同時(shí)也要對(duì)傳統(tǒng)血清學(xué)篩查和診斷技術(shù)對(duì)于肥胖女性的重要性予以特別的關(guān)注。