該文章于2017年發(fā)表在PrenatalDiagnosis雜志上。

背景：一般而言，針對(duì) T21、T18 和 T13 進(jìn)行的 NIPT 檢測(cè)假陽性率是很低的(0.1%～0.3%)。病例隨訪研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)一些假陽性結(jié)果的潛在可能原因,包括消失的雙胎、孕婦未診斷的腫瘤、母體嵌合及局限性胎盤嵌合。近來的一些報(bào)道顯示母體拷貝數(shù)變異(CNV)也有可能是產(chǎn)生假陽性結(jié)果的另一潛在原因。

目的：該研究旨在探究孕婦的拷貝數(shù)變異(CNV)對(duì)NIPT篩查胎兒三體異常假陽性結(jié)果的影響及意義。方法：研究對(duì)象是112 021例進(jìn)行了NIPT篩查的孕婦，用低覆蓋大規(guī)模平行測(cè)序檢測(cè)胎兒非整倍體(以Z值報(bào)告結(jié)果);用拷貝數(shù)變異測(cè)序(CNV-Seq)檢測(cè)孕婦的CNV情況。結(jié)果：①NIPT篩查胎兒三體異常的結(jié)果：共檢測(cè)112 021例孕婦,其中781例(0.7%)為T21、T18或T13高風(fēng)險(xiǎn)。最終563例高風(fēng)險(xiǎn)病例接受了羊水穿刺和核型分析,其中489例確診為真陽性病例(376例T21;102例T18;11例T13),復(fù)合陽性預(yù)測(cè)值86.9%;余下的74例假陽性包括25例T21、24例T18和25例T13；②孕婦CNV與NIPT假陽性結(jié)果之間的關(guān)系：在74例假陽性病例中,有6例被證實(shí)為CNV。1例T21涉及21q11.2-21.1約2Mb重復(fù)(FP-1),1例T13涉及13q14.3-21.2約10.9Mb重復(fù)(FP-6)。余下4例T18分別是18q21.32-21.33約2.62Mb重復(fù)(FP-2)、18q21.2約1.76Mb重復(fù)(FP-3)、18q21.2-21.31約2.32Mb重復(fù)(FP-4)和18q21.3約2.8Mb重復(fù)(FP-5)。通過查詢已知的遺傳變異數(shù)據(jù)庫，沒有發(fā)現(xiàn)與上述6種CNVs對(duì)應(yīng)的染色體病。Pearson相關(guān)分析發(fā)現(xiàn)，隨著孕婦染色體重復(fù)的增加其Z值也增高(R2=0.94)。針對(duì)FP-1、3、5和6(男性胎兒使得基于Y染色體百分比計(jì)算胎兒DNA片段可行)。綜合考慮了胎兒DNA片段和孕婦CNV大小重新計(jì)算了Z值,結(jié)果發(fā)現(xiàn)Z值全部落入正常范圍。綜合考慮，母體染色體重復(fù)是造成6例NIPT檢測(cè)假陽性的最可能的原因。

結(jié)論：本文通過大樣本量NIPT研究發(fā)現(xiàn)，低覆蓋大規(guī)模平行測(cè)序檢測(cè)三體異常(T21、T18和T13)的假陽性結(jié)果有可能是孕婦的CNV引起的。本研究共發(fā)現(xiàn)了74例假陽性,其中6例與孕婦的CNV有關(guān)。通過數(shù)學(xué)處理去掉CNV的影響后，相應(yīng)病例的Z值就回到了正常的參考值范圍，提示母體CNV是導(dǎo)致NIPT假陽性的原因。這6例CNV結(jié)果，通過查詢Decipher、DGV和OMIM幾個(gè)數(shù)據(jù)庫證實(shí)沒有明確相關(guān)的染色體疾病,因此未向孕婦出具相應(yīng)報(bào)告。結(jié)合上述情況，作者認(rèn)為孕婦CNV是假陽性三體病例的潛在而重要的遺傳方面的原因。這些發(fā)現(xiàn)也與之前報(bào)道過的2項(xiàng)研究結(jié)果一致。并且作者以前的研究也發(fā)現(xiàn)過NIPT性染色體異常檢查結(jié)果方面的假陽性與相應(yīng)性染色體的缺失或重復(fù)有關(guān)。共有大約10%的三體異常篩查的假陽性結(jié)果受到孕婦CNV的影響。后續(xù)仍需進(jìn)一步研究嵌合胎盤等其他遺傳因素對(duì)假陽性的影響。本研究的發(fā)現(xiàn)有助于改善病人的醫(yī)療照護(hù)以避免不必要的介入性診斷。隨著測(cè)序技術(shù)的測(cè)序深度和SNP密度的增加,將有可能通過更小的亞染色體區(qū)段的數(shù)據(jù)分析而識(shí)別出母體和胎兒的CNV。結(jié)合常規(guī)的NIPT得到的關(guān)于21/18/13/X/Y的結(jié)果，將有可能進(jìn)一步降低針對(duì)這些染色體異常的假陽性率。總而言之，作者認(rèn)為本研究結(jié)果具有潛在重要的臨床意義，可以通過識(shí)別假陽性而使得一部分患者避免妊娠期間的不利的緊張和壓力。同時(shí)也提醒遺傳咨詢者和臨床醫(yī)生要注意NIPT也只是篩查技術(shù)，高風(fēng)險(xiǎn)未必就一定有染色體異常。并推薦對(duì)于高風(fēng)險(xiǎn)病例，可以針對(duì)原血樣中的棕黃層細(xì)胞DNA進(jìn)行測(cè)序以了解孕婦的CNV情況,進(jìn)而綜合考慮以幫助減少假陽性病例，最終幫助這部分孕婦避免不必要的介入性診斷。