胡衛(wèi)華 劉玉琴 金龍

卷曲霉素是治療耐多藥結(jié)核病的核心藥物之一，電解質(zhì)紊亂是其比較常見的不良反應(yīng)，其中低鉀血癥最為多見[1]。有關(guān)卷曲霉素導(dǎo)致低鉀血癥的報(bào)道較多，導(dǎo)致低鎂血癥則罕有報(bào)道，而與卷曲霉素相關(guān)的重度低鎂綜合征則未見報(bào)道。黑龍江省傳染病防治院于2017年8月24日收治了1例耐多藥肺結(jié)核患者，在應(yīng)用含卷曲霉素方案治療后發(fā)生了重度低血鎂、低血鉀和低血鈣，進(jìn)而引發(fā)低鎂綜合征。筆者對(duì)患者治療的全過程進(jìn)行總結(jié)分析，以期引起臨床醫(yī)生對(duì)與卷曲霉素相關(guān)的低鎂綜合征的重視。

臨床資料

患者，女，28歲，因咳嗽、咳痰、發(fā)熱1個(gè)月，于2017年8月 24日收治于黑龍江省傳染病防治院。在入院前1個(gè)月自覺“感冒”，出現(xiàn)咳嗽，咳黃白黏痰，伴發(fā)熱(體溫38.2 ℃)，于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診，確診為肺結(jié)核(復(fù)治)，給予異煙肼、利福平、乙胺丁醇、吡嗪酰胺進(jìn)行抗結(jié)核治療，同時(shí)加用左氧氟沙星及頭孢哌酮(用法、劑量不詳)，因服藥后時(shí)有惡心、嘔吐等胃腸道反應(yīng)，故未規(guī)律服藥。治療1個(gè)月后，病情無明顯好轉(zhuǎn)，同時(shí)出現(xiàn)食欲下降、體質(zhì)量減輕，故轉(zhuǎn)入黑龍江省傳染病防治院進(jìn)行治療。

既往史：患者于2012年因咳嗽、咳痰、發(fā)熱在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院確診為肺結(jié)核，給予異煙肼、利福平、乙胺丁醇、吡嗪酰胺治療6個(gè)月后自行停藥(劑量不詳)。否認(rèn)精神病及癲癇病史，無藥物及食物過敏史，無特殊疾病家族史。

入黑龍江省傳染病防治院后進(jìn)行體格檢查：體溫37.5 ℃，呼吸頻率21次/min，脈搏112次/min，血壓98/54 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)；神志清醒，體型消瘦，胃納差，二便無異常，體質(zhì)量38 kg；扶入病房，查體合作，對(duì)答切題，頭顱、五官無畸形，雙側(cè)瞳孔等大等圓，對(duì)光反射敏感，皮膚鞏膜無黃染，淺表淋巴結(jié)未觸及腫大；頸軟無抵抗，氣管居中，甲狀腺未見異常；右肺呼吸音粗糙，左肺呼吸音降低，未聞及干濕性啰音，心率112次/min，心律齊，各瓣膜區(qū)聽診未聞及病理性雜音；腹部平軟，肝、脾肋緣下未觸及，全腹無壓痛和反跳痛，移動(dòng)性濁音陰性，腸鳴音減弱；四肢肌力減弱，病理征陰性；血常規(guī)、肝腎功能未見異常，總蛋白58.8 g/L(參考值：60～83 g/L)，白蛋白31.9 g/L(參考值：35～50 g/L)；痰涂片抗酸染色檢測結(jié)果為“++++”；結(jié)核分枝桿菌耐藥基因芯片檢測結(jié)果顯示：對(duì)異煙肼、利福平、鏈霉素及乙胺丁醇耐藥[結(jié)核分枝桿菌耐藥基因芯片檢測的儀器：PCR 擴(kuò)增儀、分子雜交儀及試劑盒，均由亞能生物技術(shù)(深圳)有限公司提供]；胸部CT平掃可見縱隔左移，左肺體積縮小，其內(nèi)可見高密度陰影，伴多個(gè)小空洞形成，右肺多發(fā)斑點(diǎn)、斑片、條索狀影，密度不均。初步診斷：雙肺繼發(fā)性肺結(jié)核，左肺空洞，涂陽，復(fù)治，耐多藥。

隨后給予患者抗結(jié)核藥物治療。方案為6Cm-Mfx-Pto-Cs-Z/18Mfx-Pto-Cs-Z；Cm：注射用卷曲霉素(0.75 g/次，1次/d)；Mfx：鹽酸莫西沙星注射液(0.4 g/次，1次/d)；Pto：丙硫異煙胺腸溶片(0.2 g/次，3次/d)；Cs：環(huán)絲氨酸膠囊(250 mg/次，2次/d)；Z：吡嗪酰胺膠囊(0.5 g/次，2次/d)。同時(shí)給予胸腺五肽增強(qiáng)免疫力、脂溶性維生素Ⅱ進(jìn)行營養(yǎng)支持等輔助治療。2017年10月27日，患者咳嗽癥狀明顯減輕，咳痰及發(fā)熱癥狀消失，痰涂片抗酸染色檢測結(jié)果為“+”，于2017年10月30日出院。出院后繼續(xù)采用原方案進(jìn)行抗結(jié)核藥物治療(其中莫西沙星改為口服，0.4 g/次，1次/d)。2017年11月6日，患者開始出現(xiàn)乏力癥狀，逐漸加重，并出現(xiàn)腹脹、納差癥狀，故于2017年11月10日再次入住黑龍江省傳染病防治院。根據(jù)以往臨床經(jīng)驗(yàn)，考慮為低鉀血癥可能性大，故緊急檢查血電解質(zhì)，結(jié)果顯示：血鉀2.6 mmol/L(參考值：3.5～5.5 mmol/L)，血鈉130 mmol/L(參考值：135～145 mmol/L)，血鈣1.55 mmol/L(參考值：2～2.5 mmol/L)(我院實(shí)驗(yàn)室血電解質(zhì)檢查項(xiàng)目不包含血鎂)。給予停用卷曲霉素，靜脈補(bǔ)充10%氯化鉀注射液20 ml，口服葡萄糖酸鈣口服液(10 ml/次，3次/d)、甲硫氨酸維B1注射液、脂溶性維生素Ⅱ，其他口服抗結(jié)核藥物用法、劑量維持不變。2017年11月12日突然出現(xiàn)手足搐搦，繼而呈角弓反張樣抽搐，隨即意識(shí)不清、昏迷。心電監(jiān)護(hù)儀顯示頻發(fā)室性早搏且逐漸增多，心率200次/min。血生化檢查顯示：血鉀2.4 mmol/L，血鈣1.65 mmol/L，血鎂0.20 mmol/L(參考值：0.6～1.2 mmol/L)，白蛋白26.9 g/L，血尿素氮3.32 mmol/L(參考值：2.5～6.4 mmol/L)，血肌酐54 μmol/L(參考值：53～110 μmol/L)，立即轉(zhuǎn)至ICU搶救。2017年11月14日血鉀恢復(fù)至3.8 mmol/L，血鎂恢復(fù)至0.36 mmol/L，轉(zhuǎn)回普通病房繼續(xù)應(yīng)用硫酸鎂注射液、門冬氨酸鉀鎂注射液進(jìn)行補(bǔ)鉀、補(bǔ)鎂治療，并進(jìn)行抗結(jié)核藥物治療[將原方案中Cm更改為Am(阿米卡星注射液，0.4 g/次，1次/d)，其余藥物不變]。2018年3月6日復(fù)查：治療過程順利，未再發(fā)生嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)，胸部CT平掃未見空洞影，痰結(jié)核分枝桿菌涂片陰性，給予停止阿米卡星注射液治療，其余藥物維持不變，繼續(xù)進(jìn)行鞏固治療。4月9日對(duì)患者進(jìn)行電話隨訪，患者無不適主訴，繼續(xù)進(jìn)行服藥治療。

討 論

卷曲霉素屬多肽類藥物，其化學(xué)結(jié)構(gòu)雖不同于氨基糖苷類藥物，但抗菌機(jī)制類似，對(duì)結(jié)核分枝桿菌具有殺菌作用，作用機(jī)制與抑制結(jié)核分枝桿菌蛋白質(zhì)合成有關(guān)，是治療復(fù)治、耐藥結(jié)核病的有效藥物之一[2-3]?！赌退幗Y(jié)核病化學(xué)治療指南(2015)》[4]將卷曲霉素列為治療耐藥結(jié)核病的核心藥物并推薦優(yōu)先選擇。

隨著卷曲霉素的應(yīng)用，其不良反應(yīng)也受到臨床的關(guān)注并多有報(bào)道[1, 5]，其常見的不良反應(yīng)有低血鉀、低血鈣、低血鎂、腎功能損傷、第八對(duì)顱神經(jīng)損傷和局部皮膚硬結(jié)等，其中低鉀血癥較為多見。雖然低血鉀在卷曲霉素的藥物不良反應(yīng)中常被提及，但筆者查閱國內(nèi)外文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)因卷曲霉素導(dǎo)致低鎂血癥卻罕有報(bào)道。這可能是因?yàn)榕R床醫(yī)生的慣性思維，在涉及卷曲霉素的不良反應(yīng)時(shí)首先想到低血鉀，而低血鎂則往往被忽視，加之低血鎂的臨床表現(xiàn)缺乏特異性，常被潛在疾病或藥物的其他不良反應(yīng)所掩蓋[6]。

一直以來，人們對(duì)低血鎂的危害重視不夠，對(duì)低血鎂的患者常伴有其他電解質(zhì)紊亂更易疏忽。鎂離子是人體內(nèi)最重要的離子之一，在細(xì)胞內(nèi)液陽離子的含量中僅次于鉀離子而居第2位，但在細(xì)胞外液中的濃度非常低。一般認(rèn)為血鎂<0.75 mmol/L可考慮為低鎂血癥[7]。當(dāng)血鎂<0.6 mmol/L時(shí)，患者常發(fā)生性格改變、肌無力、震顫和吞咽困難等癥狀；血鎂<0.4 mmol/L時(shí)則引起精神錯(cuò)亂和遲鈍[6]。但臨床上血鎂降低的患者常伴有其他電解質(zhì)紊亂，尤其是低血鉀和低血鈣，而單純低鎂血癥很少見，因此將低血鎂并發(fā)多種電解質(zhì)紊亂所致的臨床表現(xiàn)稱為“低鎂綜合征”[8]。低鎂綜合征已早有報(bào)道并多見于外科疾病[9]。有學(xué)者認(rèn)為長期使用慶大霉素、紫霉素、卷曲霉素等抗生素的患者有發(fā)生藥原性低鎂綜合征的可能[10]，但筆者查閱國內(nèi)外文獻(xiàn)并未發(fā)現(xiàn)卷曲霉素導(dǎo)致低鎂綜合征的報(bào)道。

本例患者在應(yīng)用卷曲霉素2個(gè)月后出現(xiàn)乏力、腹脹、納差癥狀，入院時(shí)僅做了血電解質(zhì)檢查(不包含血鎂檢測)，因而忽視了低鎂血癥的可能。雖然給予補(bǔ)充氯化鉀、葡萄糖酸鈣以糾正低血鉀、低血鈣，但病情仍然惡化，出現(xiàn)手足搐搦、角弓反張樣抽搐，意識(shí)不清、昏迷，心律失常，血鎂低至0.20 mmol/L，伴重度低鉀、低鈣的重度低鎂綜合征樣表現(xiàn)。分析其原因可能是：首先，該例患者病史長、病情重，身體狀況一直較差，口服抗結(jié)核藥物后常出現(xiàn)惡心、嘔吐等胃腸道反應(yīng)，這是發(fā)生電解質(zhì)紊亂的基礎(chǔ)；其次，在應(yīng)用卷曲霉素治療時(shí)，因卷曲霉素可能誘導(dǎo)繼發(fā)性醛固酮增多癥[11]，導(dǎo)致鎂離子從尿液中流失，還可能作用于近端腎小管使鎂離子的轉(zhuǎn)運(yùn)被抑制，使得鎂離子經(jīng)腎臟流失[9]。鎂離子是細(xì)胞膜上鈉鉀ATP酶的激活因子，細(xì)胞內(nèi)鎂離子缺乏可致該酶失活，促使鈉離子和鉀離子在細(xì)胞膜上主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)的鈉泵作用降低，使細(xì)胞內(nèi)鉀離子外逸而丟失并造成胞內(nèi)低鉀。低鎂血癥可誘發(fā)低鈣血癥，部分原因是低鎂對(duì)甲狀旁腺激素的抑制作用[11]，甲狀旁腺激素分泌減少，血磷增加，使血鈣降低。理論上，鈣離子、鎂離子重吸收又呈競爭性關(guān)系，鈣離子重吸收增加時(shí)，鎂離子重吸收會(huì)減少，而本例患者在二次入院時(shí)為低血鈣，雖然給予葡萄糖酸鈣口服液，但沒有資料顯示葡萄糖酸鈣口服液會(huì)加重低鎂血癥，故本例患者的病情加重應(yīng)與補(bǔ)鈣可能加重了患者的低鎂血癥無關(guān)。

本例患者提示我們，在應(yīng)用卷曲霉素治療耐藥結(jié)核病時(shí)，除了要重視低鉀血癥等常見的不良反應(yīng)，也一定要重視發(fā)生低鎂血癥的可能，尤其是患者狀態(tài)較差，有誘發(fā)電解質(zhì)紊亂的其他因素時(shí)更應(yīng)該高度重視，給予定期監(jiān)測，必要時(shí)可及早給予預(yù)防性鎂劑，以避免低血鎂，甚至發(fā)生重度低鎂綜合征而危及患者生命。

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