李仁忠

耐多藥結(jié)核病被定義為至少同時(shí)對(duì)異煙肼和利福平耐藥的結(jié)核病。世界衛(wèi)生組織(WHO)估算全球每年新發(fā)耐多藥結(jié)核病患者(含利福平耐藥異煙肼敏感的患者)60萬例；其中，中國每年新發(fā)7.3萬例[1]。耐多藥結(jié)核病的防治已成為全球和中國結(jié)核病控制主要關(guān)注的問題。目前，全球大約50%的耐多藥結(jié)核病患者是由其他耐多藥結(jié)核病患者直接傳播造成的[2]，在耐多藥結(jié)核病流行水平高的國家中，耐藥結(jié)核病流行尤其與傳播有關(guān)。發(fā)現(xiàn)和治療耐多藥結(jié)核病患者是減少耐多藥結(jié)核病傳播的一種主要措施。

然而，目前全球耐多藥結(jié)核病患者發(fā)現(xiàn)和治療水平均較低。2016年全球耐多藥結(jié)核病發(fā)現(xiàn)率僅為26%、治療成功率僅為54%；我國發(fā)現(xiàn)率約為15%、治療成功率為41%[1]。我國自2006年10月起從規(guī)劃層面上開展了耐多藥結(jié)核病的防治工作[3]，出臺(tái)了耐多藥結(jié)核病診斷治療管理指南和培訓(xùn)教材，開展了許多系統(tǒng)培訓(xùn)。目前這項(xiàng)工作已覆蓋70%以上的地市，取得了可喜成績(jī)。但由于耐多藥結(jié)核病診斷和治療比較復(fù)雜，使用的二線抗結(jié)核藥物不良反應(yīng)多[4]，對(duì)于我國結(jié)核病臨床和防治醫(yī)生來說，無論從臨床和規(guī)劃方面，都具有很大的挑戰(zhàn)性，臨床和規(guī)劃方面的錯(cuò)誤經(jīng)常發(fā)生。為了盡可能避免這些錯(cuò)誤發(fā)生，現(xiàn)將筆者及WHO、國際防癆聯(lián)盟、國內(nèi)結(jié)核病專家在對(duì)中國結(jié)核病臨床和防治醫(yī)生培訓(xùn)過程中發(fā)現(xiàn)的耐多藥結(jié)核病診斷、方案設(shè)計(jì)和治療管理方面存在的常見問題和對(duì)策進(jìn)行簡(jiǎn)要闡述，以便進(jìn)一步提高我國耐多藥結(jié)核病診斷和治療的管理水平。

一、診斷方面常見問題和預(yù)防措施

我國31個(gè)省、2/3地市、1/3縣(區(qū))已經(jīng)具備了開展傳統(tǒng)藥物敏感性試驗(yàn)(簡(jiǎn)稱“藥敏試驗(yàn)”)和分子生物學(xué)快速耐藥檢測(cè)技術(shù)能力，但是在耐藥結(jié)核病診斷方面經(jīng)常發(fā)生以下幾個(gè)方面的認(rèn)識(shí)問題。

1. 認(rèn)為所有抗結(jié)核藥物的傳統(tǒng)藥敏試驗(yàn)結(jié)果都是可靠的：傳統(tǒng)藥敏試驗(yàn)對(duì)利福平、異煙肼、氟喹諾酮類藥物、二線注射劑藥敏試驗(yàn)結(jié)果可靠性較高，但對(duì)其他抗結(jié)核藥物(如環(huán)絲氨酸、丙硫異煙胺、對(duì)氨基水楊酸、氯法齊明、利奈唑胺等)藥敏試驗(yàn)結(jié)果可靠性差[4-7]，WHO不推薦對(duì)這些藥物開展常規(guī)耐藥檢測(cè)[8]。出乎意料的是，我國許多醫(yī)院開展對(duì)環(huán)絲氨酸、丙硫異煙胺、對(duì)氨基水楊酸等抗結(jié)核藥物常規(guī)的藥敏試驗(yàn)，并且醫(yī)生根據(jù)這些藥物藥敏試驗(yàn)結(jié)果制定耐多藥結(jié)核病個(gè)體化化療方案，這樣會(huì)導(dǎo)致出現(xiàn)錯(cuò)誤的治療方案。

除了利福平、異煙肼、氟喹諾酮類藥物、二線注射劑藥敏試驗(yàn)結(jié)果可靠性較高外，判定其余抗結(jié)核藥物是否耐藥主要依據(jù)這些藥物是否單藥治療1個(gè)月以上，如果單藥治療1個(gè)月以上，藥物很可能耐藥[4,9]。

2. 認(rèn)為傳統(tǒng)藥敏試驗(yàn)對(duì)利福平和異煙肼耐藥與否的結(jié)果完全正確：臨床上常見醫(yī)生完全依靠傳統(tǒng)藥敏試驗(yàn)對(duì)利福平和異煙肼的檢驗(yàn)結(jié)果來診斷和治療患者。但是實(shí)驗(yàn)室結(jié)果有可能出現(xiàn)辨別上的錯(cuò)誤，如韓國結(jié)核病實(shí)驗(yàn)室研究顯示，對(duì)菌株進(jìn)行異煙肼藥敏試驗(yàn)的正確辨別率為75.8%，誤判率為24.2%；對(duì)利福平的正確辨別率為85.8%，誤判率為14.2%[4]。尤其初治肺結(jié)核更容易出現(xiàn)錯(cuò)誤，因?yàn)槌踔畏谓Y(jié)核患者對(duì)利福平的耐藥率低，利福平耐藥陽性預(yù)測(cè)值低，藥敏試驗(yàn)容易將利福平敏感患者錯(cuò)誤診斷為對(duì)利福平耐藥[10]。臨床上經(jīng)常遇到初治肺結(jié)核使用一線抗結(jié)核藥物治療有效，但傳統(tǒng)藥敏試驗(yàn)結(jié)果為對(duì)利福平和異煙肼耐藥的情況，給醫(yī)生的診斷和化療方案制定帶來許多困惑。

針對(duì)以上問題，上海市疾病預(yù)防控制中心(CDC)和上海市肺科醫(yī)院的做法值得借鑒：專門成立專家組明確診斷并制訂化療方案，對(duì)初治肺結(jié)核患者使用初治化療方案治療2個(gè)月如痰涂片陰轉(zhuǎn)、胸片顯示病變明顯吸收，則維持原來初治方案治療，結(jié)果療程結(jié)束時(shí)治愈率達(dá)到了69%(40/58)[11]。中國CDC于2012年出臺(tái)的《耐多藥肺結(jié)核防治管理工作方案》給出了具體處理方案，即初治肺結(jié)核患者治療過程中，在藥敏試驗(yàn)結(jié)果診斷為耐多藥肺結(jié)核時(shí)，使用初治方案臨床治療有效(痰涂片陰轉(zhuǎn)和肺部病變明顯吸收)者，繼續(xù)完成治療方案療程。須密切觀察，每3個(gè)月復(fù)查(痰涂片、痰培養(yǎng)、胸片)一次至24個(gè)月，一旦出現(xiàn)痰培養(yǎng)陽性，并經(jīng)藥敏試驗(yàn)再次確認(rèn)為耐多藥肺結(jié)核，立即轉(zhuǎn)換為耐多藥肺結(jié)核患者進(jìn)行治療[12]。

3. 認(rèn)為初治肺結(jié)核患者經(jīng)藥敏試驗(yàn)診斷對(duì)利福平耐藥沒有必要進(jìn)行第二次確認(rèn)：隨著我國結(jié)核病分子生物學(xué)診斷技術(shù)的積極推廣，越來越多的分子生物學(xué)技術(shù)用于耐藥結(jié)核病診斷。臨床常見應(yīng)用分子生物學(xué)技術(shù)對(duì)初治肺結(jié)核患者進(jìn)行耐藥檢測(cè)，結(jié)果為對(duì)利福平耐藥，醫(yī)生在沒有進(jìn)行第二次確認(rèn)情況下直接按照對(duì)利福平耐藥進(jìn)行診斷和治療。一項(xiàng)研究顯示，耐多藥結(jié)核病流行率低于5%的初治肺結(jié)核患者的陽性預(yù)測(cè)值約為32.4%[13]。我國初治肺結(jié)核患者耐多藥結(jié)核病流行率為5.36%，也會(huì)出現(xiàn)相當(dāng)比例的錯(cuò)判[10]。因此，對(duì)初治肺結(jié)核患者(耐藥非高危人群)使用分子生物學(xué)快速耐藥檢測(cè)技術(shù)做出利福平耐藥或耐多藥結(jié)核病的診斷時(shí)要特別謹(jǐn)慎，應(yīng)進(jìn)行第二次確認(rèn)，減少錯(cuò)誤診斷和治療[8-14]。

具體做法，初治肺結(jié)核患者第一次分子生物學(xué)技術(shù)檢測(cè)為對(duì)利福平耐藥時(shí)，必須采集另一份涂陽痰標(biāo)本用同樣檢測(cè)方法進(jìn)行復(fù)查，如果第二次檢測(cè)仍然為對(duì)利福平耐藥，則可診斷為利福平耐藥；如果第二次檢測(cè)為對(duì)利福平敏感，則診斷為利福平敏感；如果未進(jìn)行第二次檢測(cè)，則視為利福平敏感[8,10,14]。對(duì)于利福平敏感患者給予一線抗結(jié)核藥物治療，如果治療2個(gè)月末復(fù)查繼續(xù)痰菌陽性，立即進(jìn)行分子生物學(xué)耐藥檢測(cè)，確定是否為利福平耐藥或耐多藥結(jié)核病。

4. 認(rèn)為分子生物學(xué)技術(shù)檢測(cè)結(jié)果為利福平耐藥時(shí)必須依靠傳統(tǒng)藥敏試驗(yàn)確認(rèn)：臨床上經(jīng)常遇到的錯(cuò)誤是，對(duì)肺結(jié)核患者同時(shí)做分子生物學(xué)和傳統(tǒng)藥敏試驗(yàn)，醫(yī)生在獲得分子生物學(xué)檢測(cè)對(duì)利福平耐藥的結(jié)果后還要等待傳統(tǒng)藥敏試驗(yàn)確認(rèn)，如果傳統(tǒng)藥敏試驗(yàn)檢測(cè)結(jié)果為對(duì)利福平耐藥，則診斷為利福平耐藥，給予二線抗結(jié)核治療方案；否則，繼續(xù)原來一線抗結(jié)核藥物治療。這樣會(huì)延誤對(duì)耐多藥結(jié)核病患者的診斷和治療。美國加利福尼亞和韓國的2項(xiàng)研究結(jié)果顯示，分子生物學(xué)檢測(cè)對(duì)利福平耐藥、傳統(tǒng)藥敏試驗(yàn)檢測(cè)對(duì)利福平敏感的不一致率分別為3.9%(16/413)和6.9%(9/130)，一致率很高[15-16]，并且發(fā)現(xiàn)分子生物學(xué)技術(shù)檢測(cè)對(duì)利福平耐藥而傳統(tǒng)藥敏試驗(yàn)檢測(cè)為敏感的患者使用一線抗結(jié)核藥物治療的效果很差，說明分子生物學(xué)技術(shù)檢測(cè)結(jié)果較傳統(tǒng)藥敏試驗(yàn)更可靠[15-17]。因?yàn)榉肿由飳W(xué)技術(shù)檢測(cè)結(jié)核分枝桿菌rpoB基因突變(對(duì)利福平耐藥者95%是rpoB基因突變)可以達(dá)到很高的敏感度和特異度[18-20]。傳統(tǒng)藥敏試驗(yàn)受藥物接種技術(shù)、培養(yǎng)基質(zhì)量、孵化時(shí)間、藥物耐藥臨界濃度等多種因素影響，穩(wěn)定性和重復(fù)性相對(duì)較差[21]。

對(duì)肺結(jié)核患者先進(jìn)行分子生物學(xué)耐藥檢測(cè)，如果判定為利福平耐藥，先給予耐多藥結(jié)核病治療方案加異煙肼治療，同時(shí)對(duì)異煙肼、氟喹諾酮類和二線注射劑進(jìn)行傳統(tǒng)藥敏試驗(yàn)，進(jìn)一步判定是否僅對(duì)利福平耐藥或?yàn)槟投嗨帯V泛耐藥結(jié)核病[8,14]。

5. 耐多藥結(jié)核病的漏診和過度診斷：一種情況，醫(yī)生對(duì)復(fù)治失敗/慢性患者沒有及時(shí)進(jìn)行藥敏試驗(yàn)，而是繼續(xù)反復(fù)使用一線抗結(jié)核藥物治療；另外一種情況，醫(yī)生在沒有進(jìn)行藥敏試驗(yàn)情況下僅依靠臨床證據(jù)懷疑復(fù)治患者耐藥，給予二線抗結(jié)核藥物治療[22]，這兩種做法都是錯(cuò)誤的。因?yàn)閺?fù)治失敗/慢性患者接近90%是耐多藥結(jié)核病[23]，繼續(xù)進(jìn)行一線抗結(jié)核藥物治療會(huì)造成對(duì)患者治療的反復(fù)失敗，以及耐藥結(jié)核分枝桿菌播散。而其他復(fù)治患者，如初治失敗患者耐藥比例較慢性患者低得多，初治失敗患者常常由于病灶廣泛、痰菌陰轉(zhuǎn)延遲、死菌、患者服藥依從性低等原因，到6個(gè)月療程結(jié)束時(shí)痰涂片仍陽性。在上述情況下，這些患者仍對(duì)所有抗結(jié)核藥物敏感，使用WHO的復(fù)治治療方案可以治愈[24]。

因此，對(duì)于復(fù)治患者(包括慢性患者/復(fù)治失敗患者、初治失敗患者、復(fù)發(fā)患者)應(yīng)盡可能進(jìn)行耐藥檢測(cè)，如果使用分子生物學(xué)技術(shù)檢測(cè)，操作方法同上。如果使用傳統(tǒng)藥敏試驗(yàn)，在等待結(jié)果期間，對(duì)于慢性患者/復(fù)治失敗患者，應(yīng)根據(jù)患者既往抗結(jié)核藥物用藥史給予經(jīng)驗(yàn)性治療方案治療，對(duì)于初治失敗和復(fù)發(fā)患者給予WHO的復(fù)治治療方案治療，等藥敏試驗(yàn)結(jié)果出來以后再調(diào)整治療方案[12]。

二、方案設(shè)計(jì)錯(cuò)誤和預(yù)防措施

2012年我國出臺(tái)了《耐多藥肺結(jié)核防治管理工作方案》[12]，推薦了標(biāo)準(zhǔn)治療方案，使得耐多藥結(jié)核病治療方案出現(xiàn)錯(cuò)誤的可能性得到了降低。

但是，由于耐多藥結(jié)核病治療復(fù)雜、使用的抗結(jié)核藥物不良反應(yīng)多，醫(yī)生經(jīng)常會(huì)因?yàn)橐韵洛e(cuò)誤而制定效果弱的藥物組合方案或單一藥物治療方案。(1)將單一抗結(jié)核藥物添加到失敗的方案中。許多醫(yī)生由于知識(shí)不足，往往會(huì)發(fā)生“將單一抗結(jié)核藥物添加到即將失敗的方案中”這種經(jīng)典錯(cuò)誤，而增加單一的抗結(jié)核藥物治療常常會(huì)導(dǎo)致耐藥性的擴(kuò)大[25-26]。(2)藥物不良反應(yīng)導(dǎo)致使用效果弱的藥物組合方案。醫(yī)生擔(dān)心不良反應(yīng)產(chǎn)生醫(yī)療糾紛，往往會(huì)采用減少藥物用量或停用藥物的方法來減少不良反應(yīng)。不良反應(yīng)減少了，但治療效果也降低了。減少藥物的用量，甚至僅減少1/3，也會(huì)大大降低這些藥物的療效[8]。在化療的繼續(xù)期，未達(dá)到治療劑量的藥物最終會(huì)導(dǎo)致氟喹諾酮類藥物單一治療的結(jié)果。(3)醫(yī)生出于同情患者的原因開出較弱的藥物組合處方。當(dāng)患者述說注射藥物帶來的痛苦時(shí)，醫(yī)生同情患者而過早停用注射藥物；當(dāng)聽說患者心情不好時(shí)，擔(dān)心出現(xiàn)精神問題，不敢使用環(huán)絲氨酸；對(duì)于兒童患者不敢使用氟喹諾酮類藥物和乙胺丁醇等。這樣會(huì)減少藥物選擇種類，有可能造成對(duì)患者使用效果弱的藥物組合方案或采用單一藥物治療。(4)醫(yī)生對(duì)幾種藥物錯(cuò)誤使用會(huì)導(dǎo)致較弱的藥物組合方案。如在耐多藥結(jié)核病治療方案中仍把利福噴丁、利福布汀作為有效藥物加入其中，會(huì)弱化治療方案，因?yàn)槔姸?、利福布汀和利福平具有高度交叉耐藥[8]；另外，把力克菲蒺當(dāng)成對(duì)氨基水楊酸(PAS)加入耐多藥結(jié)核病治療方案中而導(dǎo)致弱化治療方案，因?yàn)榱朔戚鹬械腜AS含量太低，9片力克菲蒺相當(dāng)于異煙肼426 mg、PAS 474 mg，與PAS每日8～10 g的用量差距很大，服用力克菲蒺等于單獨(dú)服用異煙肼[27-28]。(5)二線抗結(jié)核藥物的可及性導(dǎo)致錯(cuò)誤的治療方案。目前，我國二線抗結(jié)核藥物的招標(biāo)和采購渠道不暢通，一家結(jié)核病定點(diǎn)醫(yī)院每年診斷耐多藥結(jié)核病患者例數(shù)少，僅幾十例，單獨(dú)由每家醫(yī)院招標(biāo)采購二線抗結(jié)核藥物難度較大，經(jīng)常發(fā)生缺藥現(xiàn)象。一旦缺藥，會(huì)導(dǎo)致臨床醫(yī)生提供不適當(dāng)?shù)闹委煼桨竅9]。

總之，耐多藥結(jié)核病需要采用有效的治療方案。治療方案在強(qiáng)化期至少使用4種有效的抗結(jié)核藥物，在繼續(xù)期至少使用3種有效的抗結(jié)核藥物，氟喹諾酮類藥物和注射劑應(yīng)是2種核心藥物，應(yīng)全療程使用氟喹諾酮類藥物，堅(jiān)持使用6～8個(gè)月的注射劑[8,29-31]。所有化療方案中的抗結(jié)核藥物應(yīng)該同時(shí)使用，連續(xù)加用單個(gè)藥物會(huì)導(dǎo)致耐藥性擴(kuò)大。以省為單位做好抗結(jié)核藥物使用的計(jì)劃、招標(biāo)、采購和供應(yīng)，以保證持續(xù)的不間斷藥物供應(yīng)，顯得非常重要。

另外，治療耐多藥結(jié)核病需要毒性更小和時(shí)間更短的治療方案。WHO推薦的9～12個(gè)月的耐多藥結(jié)核病短程治療的效果令人鼓舞，治療時(shí)間短、成本低、療效高[29,32]，值得在我國推廣使用。

三、治療管理中的錯(cuò)誤和預(yù)防措施

耐多藥結(jié)核病患者的治療療程長、費(fèi)用高、不良反應(yīng)多，治療管理難度大。我國耐多藥結(jié)核病治療成功率為50%左右，耐多藥結(jié)核病患者存在高丟失率、高失敗率和死亡率[1,3]。治療管理中常見的錯(cuò)誤是因不良反應(yīng)處理不當(dāng)和治療管理不到位而造成的丟失和失敗等。

首先，要積極處理不良反應(yīng)，盡可能不要減少藥物劑量或者停藥。醫(yī)生必須樹立一個(gè)堅(jiān)定信念，優(yōu)先保證對(duì)患者的治療效果；而大多數(shù)患者不良反應(yīng)較輕，易于治療，很少有生命危險(xiǎn)[8,29]。當(dāng)患者發(fā)生不良反應(yīng)時(shí)，通過提供輔助藥物治療、服藥期間清淡飲食、采用逐步增加藥物劑量、間歇使用注射劑、肌內(nèi)注射和靜脈點(diǎn)滴交替使用、同類藥物替換等方法[8,12]，積極處理不良反應(yīng)，盡可能不要減少藥物劑量或者停藥，確保對(duì)患者進(jìn)行規(guī)范治療。

其次，應(yīng)該加強(qiáng)患者治療管理，特別是繼續(xù)期的治療管理，提高患者治療依從性。我國目前對(duì)耐多藥結(jié)核病患者采用住院和門診治療相結(jié)合的治療方式，對(duì)患者實(shí)施醫(yī)務(wù)人員或經(jīng)培訓(xùn)后的督導(dǎo)員進(jìn)行全程督導(dǎo)服藥，耐多藥結(jié)核病患者先住院治療2個(gè)月左右，出院后在基層衛(wèi)生機(jī)構(gòu)(社區(qū)門診或者村衛(wèi)生室)進(jìn)行22個(gè)月左右的治療管理[12]?；颊咦≡浩陂g是在醫(yī)務(wù)人員監(jiān)督下服藥，但是出院后治療管理存在不少問題。中國CDC的一項(xiàng)研究表明，出院后多數(shù)患者處于自服藥物的狀態(tài)，醫(yī)生督導(dǎo)服藥比例均較低，強(qiáng)化期不足42%，繼續(xù)期不足32%；出現(xiàn)漏服藥物者大多數(shù)為自服藥物患者。出現(xiàn)上述問題的主要原因是沒有在疾病預(yù)防控制機(jī)構(gòu)、結(jié)核病定點(diǎn)醫(yī)院和基層衛(wèi)生機(jī)構(gòu)間建立有效的溝通合作機(jī)制，缺少對(duì)基層醫(yī)生進(jìn)行相關(guān)知識(shí)的系統(tǒng)培訓(xùn)，以及對(duì)基層醫(yī)生缺少激勵(lì)措施等[33]。國家衛(wèi)生部自2015年起將結(jié)核病健康管理服務(wù)工作納入了基本公共衛(wèi)生項(xiàng)目，我們要充分利用這個(gè)項(xiàng)目做好對(duì)耐多藥結(jié)核病患者的規(guī)范治療管理工作。

此外，醫(yī)院和社區(qū)/村衛(wèi)生室的感染控制條件往往較差。許多醫(yī)院的醫(yī)護(hù)人員和肺結(jié)核患者共用一個(gè)通往室外的通道，也沒有將肺結(jié)核病區(qū)與普通病區(qū)分開、耐多藥結(jié)核病病區(qū)與非耐多藥結(jié)核病病區(qū)分開。一些社區(qū)/村衛(wèi)生室條件簡(jiǎn)陋，沒有將耐多藥結(jié)核病患者和其他患者的服藥時(shí)間錯(cuò)開等。醫(yī)院等人群聚集場(chǎng)所，尤其同時(shí)收治HIV感染與艾滋病患者的醫(yī)院，如果沒有采取感染控制措施，可能會(huì)造成耐多藥結(jié)核病的暴發(fā)流行。

四、結(jié)語

我國耐多藥結(jié)核病防治工作開展的時(shí)間尚短，許多方面需要不斷總結(jié)和完善。筆者簡(jiǎn)要總結(jié)了臨床和規(guī)劃方面經(jīng)常發(fā)生的錯(cuò)誤，并提出了預(yù)防措施，希望能夠?qū)Y(jié)核病臨床和防治醫(yī)生有一定幫助。同時(shí)要不斷完善相關(guān)指南和培訓(xùn)教材，繼續(xù)對(duì)結(jié)核病臨床和防治醫(yī)生開展系統(tǒng)培訓(xùn)，不斷提高他們的診斷和治療管理水平。在此基礎(chǔ)上，進(jìn)一步加強(qiáng)政府承諾，提供充足保障和加強(qiáng)相關(guān)措施，對(duì)耐多藥結(jié)核病患者實(shí)施免費(fèi)診斷和治療管理，爭(zhēng)取早日控制我國耐多藥結(jié)核病疫情。

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