夏文宏+張?jiān)伱?苗紅

摘 要 目的：建立群體藥代動(dòng)力學(xué)（PPK）模型，探討群體藥代動(dòng)力參數(shù)與有效性和安全性之間的關(guān)系。方法：采用非線性混合效應(yīng)模型，建立雷騰舒的PPK模型，評(píng)估PPK對(duì)臨床的安全性及有效性的影響。結(jié)果：模型能較好地?cái)M合雷騰舒的血藥濃度，參數(shù)估計(jì)穩(wěn)健。研究發(fā)現(xiàn)血紅蛋白（HBG）水平越高，雷騰舒的清除率越高。藥效方面，ACR20與雷騰舒的體內(nèi)暴露程度顯著相關(guān)（P<0.05）。安全性方面，雷騰舒體內(nèi)暴露與不良反應(yīng)、育齡婦女生殖系統(tǒng)不良反應(yīng)相關(guān)性不顯著。結(jié)論：本研究所建立的群體藥動(dòng)學(xué)模型能較好地描述雷騰舒在患者中的藥動(dòng)學(xué)特征。雷騰舒的暴露量與ACR20相關(guān)性顯著、與生殖系統(tǒng)不良反應(yīng)呈現(xiàn)一定相關(guān)性。

關(guān)鍵詞 雷騰舒 群體藥代動(dòng)力學(xué) 有效性 安全性

中圖分類號(hào)：R969.1； R593.22 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A 文章編號(hào)：1006-1533（2017）23-0070-06

Population pharmacokinetics of hydroxytriptolide in methotrexate poor response patients with rheumatoid arthritis*

XIA Wenhong**， ZHANG Yongmei， MIAO Hong***

（Shanghai Pharmaceuticals Holding Co.， Ltd.， Shanghai 201203， China）

ABSTRACT Objective： To establish a population pharmacokinetic （PPK） model to describe the relationship of the exposure of hydroxytriptolide （LTS） with clinical outcome and safety in RA patients. Methods： We selected nonlinear mixed effects model （NONMEM） to establish LTSs PPK model and evaluated the relationship of LTS exposure and clinical outcome and safety. Results： The data showed that this model was suitable and stable to evaluate LTSs PK. We found that the higher hemoglobin （HGB） concentration in blood the faster elimination of LTS and the exposure of LTS was positive correlate to the good clinical outcome and could increase the incidence of menstrual disorder. Conclusion： The stable PPK model of LTS established in RA patients. The exposure level of LTS was correlated to good clinical outcome and increased incidence of menstrual disorder.

KEY WORDS hydroxytriptolide； population pharmacokinetics； efficacy； safety

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）是一種慢性自身免疫性疾病，以關(guān)節(jié)炎癥、關(guān)節(jié)受損、進(jìn)行性殘疾為特征，RA給患者個(gè)人和社會(huì)都帶來了巨大的疾病負(fù)擔(dān)和社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[1-4]。目前尚無(wú)能夠治愈RA的方法，目前的治療策略是目標(biāo)治療，即治療目標(biāo)為降低疾病活動(dòng)度，減輕臨床癥狀和體征、維持軀體功能、優(yōu)化生活質(zhì)量、減少關(guān)節(jié)損傷等[5-6]。用于緩解病情的抗風(fēng)濕藥（DMARD）仍首選甲氨蝶呤，盡管已有多個(gè)可供選擇的DMARD，但或因存在禁忌證或因治療反應(yīng)差或因嚴(yán)重毒副反應(yīng)等均不能完全滿足臨床需求，開發(fā)新型DMARD仍有必要。

雷公藤的主要活性產(chǎn)物：雷公藤甲素，已經(jīng)被應(yīng)用于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎[7-9]，但其由于有著較大的生殖毒性和較重的不良反應(yīng)而影響著臨床應(yīng)用。一些小樣本臨床研究發(fā)現(xiàn)，雷公藤甲素相對(duì)于安慰劑或者柳氮磺胺吡啶有著良好的抗RA作用[10-13]。

雷騰舒是上海醫(yī)藥集團(tuán)股份有限公司與上海藥物所聯(lián)合研發(fā)的原化學(xué)類1.1類新藥，系由雷公藤活性物質(zhì)雷公藤甲素經(jīng)化學(xué)修飾改造而得的專利化合物。臨床前研究顯示具有較好的體內(nèi)、外免疫抑制活性，首個(gè)目標(biāo)適應(yīng)證為類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，該項(xiàng)目已獲得CFDA臨床批件（批件號(hào)：2014L00553），開展臨床研究。

本研究是在雷騰舒I期探索性臨床研究（目的在于觀察不同劑量雷騰舒對(duì)女性中、重活動(dòng)度類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的有效性及安全性，并觀察雷騰舒對(duì)女性生殖系統(tǒng)的安全性）基礎(chǔ)上（試驗(yàn)登記號(hào)CTR20140491）開展的群體藥代動(dòng)力學(xué)研究，用以評(píng)估雷騰舒群體藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)與臨床治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的有效性和安全性之間的關(guān)系，為將來臨床合理用藥提供參考。

1 方法

試驗(yàn)設(shè)計(jì)：本研究為多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑平行對(duì)照試驗(yàn)，120例受試者分為4組，每組30人。組1：雷騰舒0.25 mg qd×24周+甲氨蝶呤；組2：雷騰舒0.5 mg qd×24周+甲氨蝶呤；組3：雷騰舒1 mg qd×24周+甲氨蝶呤；組4：安慰劑qd×24周+甲氨蝶呤。理論上采血點(diǎn)：入組0 h，穩(wěn)態(tài)下谷濃度，穩(wěn)態(tài)下吸收相（用藥后0～2 h）任一時(shí)間點(diǎn)，穩(wěn)態(tài)下一相消除（用藥后2～6 h）任一時(shí)間點(diǎn)，穩(wěn)態(tài)下二相消除（用藥后6～24 h）任一時(shí)間點(diǎn)，每次采靜脈血約 5 ml 。根據(jù)可操作性，調(diào)整如下：

1） 入組0 h 未用雷騰舒時(shí)藥鐘表間；

2） 治療訪視期2周-0 h 雷騰舒用藥前采血，此為谷濃度；

3） 治療訪視期4周-用藥后 0.5～5 h 任一時(shí)間點(diǎn)（上午隨訪），包括吸收相和一相消除；

4） 治療訪視期 8周-用藥后 5～12 h 任一時(shí)間點(diǎn)（下午隨訪），包括一相消除和二相消除。

建模方法：結(jié)構(gòu)模型選擇一相吸收的一室模型和二室模型對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行擬合，根據(jù)目標(biāo)函數(shù)值大小、參數(shù)估計(jì)精度和模型擬合優(yōu)度選擇最終的結(jié)構(gòu)模型。

統(tǒng)計(jì)學(xué)模型：統(tǒng)計(jì)學(xué)模型包括個(gè)體間變異和個(gè)體內(nèi)變異模型。由于藥動(dòng)學(xué)參數(shù)一般符合對(duì)數(shù)正態(tài)分布，因此個(gè)體間變異選擇指數(shù)型模型；個(gè)體內(nèi)變異，本研究將考察比例模型與比例加法混合模型。

協(xié)變量篩選：將對(duì)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)可能有影響的人口學(xué)資料或合并用藥信息作為協(xié)變量引入模型中，觀察引入前后目標(biāo)函數(shù)變化。若某一協(xié)變量引入模型后，目標(biāo)函數(shù)值降低大于3.84（P=0.05，自由度為1的卡方分布），表示該協(xié)變量的加入使模型擬合優(yōu)度顯著改善。

模型評(píng)價(jià)：模型建立過程中的評(píng)價(jià)和鑒別依據(jù)模型是否收斂、目標(biāo)函數(shù)值以及標(biāo)準(zhǔn)繪圖評(píng)價(jià)法。采用Bootstrap抽樣法對(duì)模型進(jìn)行內(nèi)部驗(yàn)證。以最終模型為基礎(chǔ)，模擬1 000次臨床試驗(yàn)，獲得血藥濃度的95%置信區(qū)間，并與實(shí)測(cè)值相比，評(píng)價(jià)模型的預(yù)測(cè)效能。

仿真模擬：基于最終模型，模擬不同劑量下雷騰舒與甲氨蝶呤合并用藥時(shí)的AUC值，并將此值與I期臨床試驗(yàn)中雷騰舒單用時(shí)的AUC進(jìn)行比較，探索甲氨蝶呤對(duì)雷騰舒藥物代謝的影響。

群體藥代動(dòng)力學(xué)與藥效及安全性關(guān)系分析：將群體藥動(dòng)學(xué)模型反饋出的個(gè)體AUCss值與主要療效指標(biāo)ACR20、是否發(fā)生不良反應(yīng)的相關(guān)性進(jìn)行分析。

分析軟件：群體藥動(dòng)學(xué)模型的建立由NONMEM（Version 7.1.0）實(shí)現(xiàn)，一般資料統(tǒng)計(jì)及繪圖由R語(yǔ)言3.0.1軟件完成。

2 結(jié)果

2.1 受試者人口學(xué)統(tǒng)計(jì)

受試者人口統(tǒng)計(jì)學(xué)基線期比較，未發(fā)現(xiàn)差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05，表1）。

2.2 群體藥代動(dòng)力學(xué)模型建立

由于雷騰舒吸收相數(shù)據(jù)較少且變異大，為了使模型參數(shù)估算穩(wěn)健，估算出KA后，將其固定為2.44 h-1。在目標(biāo)函數(shù)值方面，盡管二室模型的目標(biāo)函數(shù)值（475.209）較一室模型（490.864）低，但二室模型部分參數(shù)的相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)誤較高（表2），因此，從模型穩(wěn)定性角度考慮，最終選擇一室模型作為結(jié)構(gòu)模型。

2.3 協(xié)變量篩選

為了尋找對(duì)雷騰舒藥動(dòng)學(xué)有顯著影響的因素，我們將藥動(dòng)學(xué)參數(shù)CL/F和V/F的個(gè)體估計(jì)值分別與各協(xié)變量進(jìn)行相關(guān)性分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)除血紅蛋白（HGB）與CL/F顯著相關(guān)（P<0.01）外，未發(fā)現(xiàn)對(duì)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)有顯著影響的協(xié)變量。

2.4 最終模型的建立與評(píng)價(jià)

最終模型擬合在參數(shù)方面，與基礎(chǔ)模型相比，最終模型CL/F的個(gè)體變異明顯降低，表明HGB協(xié)變量的引入能夠顯著解釋CL/F的個(gè)體間變異。1 000次Bootstrap重復(fù)抽樣，有925次收斂成功，Bootstrap抽樣結(jié)果與原樣本的參間數(shù)估計(jì)基本一致，表明模型比較穩(wěn)定（表3），受樣本的影響較小。另外，HGB對(duì)CL/F的影響估計(jì)值90% CI不包括0，表明HGB對(duì)CL/F確有顯著影響。

最終模型為：

CL/F=[8.77+（HGB-122）×0.0828]×Exp（η）

結(jié)果顯示，體內(nèi)HGB水平越高，雷騰舒的清除率越高，HGB每升高1 g/L，雷騰舒的清除率增加0.082 8 L/h。

2.5 仿真模擬

基于最終的群體藥動(dòng)學(xué)模型，模擬穩(wěn)態(tài)時(shí)不同給藥劑量下雷騰舒的典型藥時(shí)曲線（HGB固定為122 g/L，圖1），以1 mg/d劑量為例，模擬HGB從70～150 g/L分布下雷騰舒的典型藥時(shí)曲線（圖2）。結(jié)果顯示，當(dāng)HGB為122 g/L時(shí)，劑量為0.25 mg/d、0.5 mg/d和1 mg/d的雷騰舒AUCss典型值分別為28.5、57.0和114.0 mg·h·L-1。當(dāng)給藥劑量為1 mg/d時(shí)，HGB為70 g·L-1、122 g·L-1和150 g·L-1時(shí)雷騰舒AUCss典型值分別為224.0、114.0和90.2 μg·h·L-1（表4）。

基于最終的群體藥動(dòng)學(xué)模型，模擬1 mg/d劑量下HGB為122 g·L-1時(shí)穩(wěn)態(tài)血藥濃度95%置信區(qū)間，結(jié)果顯示（圖3），I期臨床研究中雷騰舒多次給藥（1 mg/d）后的平均藥時(shí)曲線基本落在該區(qū)間內(nèi)，提示甲氨蝶呤合并用藥，并不能顯著改變雷騰舒在患者中的暴露程度。

注：圖中陰影面積為1 mg/d劑量下雷騰舒（與甲氨蝶呤合用）達(dá)穩(wěn)時(shí)藥時(shí)曲線95%置信區(qū)間（HGB=122 g·L-1），中間的黑色虛線為其藥時(shí)曲線典型值；圖中實(shí)線為I期臨床研究中1 mg/d劑量下雷騰舒（單用）達(dá)穩(wěn)時(shí)平均藥時(shí)曲線及其誤差（SD）

2.6 雷騰舒暴露量與不良反應(yīng)之間的相關(guān)性

將群體藥動(dòng)學(xué)模型反饋出的個(gè)體AUCss值與是否發(fā)生不良反應(yīng)或育齡婦女生殖系統(tǒng)不良反應(yīng)進(jìn)行相關(guān)性分析，結(jié)果顯示（圖4），在研究劑量范圍內(nèi)，雷騰舒的藥物暴露程度與整體的不良反應(yīng)未表現(xiàn)出相關(guān)性，暴露量與育齡婦女生殖系統(tǒng)不良反應(yīng)呈現(xiàn)出一定的相關(guān)性，但并未表現(xiàn)為顯著相關(guān)（P>0.05）。

2.7 雷騰舒暴露量與療效指標(biāo)ACR20之間的相關(guān)性

將群體藥動(dòng)學(xué)模型反饋出的個(gè)體AUCss值與12周的ACR20進(jìn)行相關(guān)性分析，結(jié)果顯示（圖5），ACR20與雷騰舒的體內(nèi)暴露程度顯著相關(guān)（P<0.05），但雷騰舒在0.25～1 mg范圍內(nèi)，ACR20與雷騰舒暴露量呈現(xiàn)出一定的相關(guān)性，但并未達(dá)到顯著相關(guān)（P=0.067）。

3 討論

本研究所建立的群體藥動(dòng)學(xué)模型能夠較好地反映雷騰舒的血藥濃度實(shí)測(cè)值分布特征，模型的參數(shù)估計(jì)較為穩(wěn)健，預(yù)測(cè)值與實(shí)測(cè)值也較為接近，無(wú)明顯偏倚?；谠撃Ｐ偷哪M結(jié)果提示，HGB對(duì)雷騰舒的血藥濃度有顯著影響，主要表現(xiàn)為HGB水平越高，雷騰舒的清除率越高，HGB每升高1 g·L-1，雷騰舒的清除率增加0.082 8 L·h-1。另外，研究發(fā)現(xiàn)甲氨蝶呤合用及育齡婦女與否，對(duì)雷騰舒的體內(nèi)暴露無(wú)顯著影響。

在藥效方面，ACR20與雷騰舒的體內(nèi)暴露程度顯著相關(guān)（P<0.05），說明相對(duì)于安慰劑來說，隨著雷騰舒給藥劑量的增加，臨床療效在逐步提升。但雷騰舒在0.25～1 mg范圍內(nèi)（排除安慰劑參與因素），ACR20與雷騰舒暴露量呈現(xiàn)出一定的相關(guān)性，但并未達(dá)顯著相關(guān)性（P=0.067），分析其原因可能與兩方面因素有關(guān)：①由于是探索性臨床研究，樣本量較小，各組僅30名受試者，因此即使表現(xiàn)出了一定的趨勢(shì)，但并未體現(xiàn)出具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的差異；②結(jié)合探索性臨床研究的結(jié)果看，ACR20全分析集（FAS）結(jié)果顯示：安慰劑組（甲氨蝶呤單用，A）、低劑量組（雷騰舒0.25 mg+甲氨蝶呤，B）、中劑量組（雷騰舒0.5 mg+甲氨蝶呤，C）、高劑量組（雷騰舒1 mg+甲氨蝶呤，D）的ACR20應(yīng)答率分別為20.0%、46.7%、50.0%、73.3%；由于低、中劑量組的療效十分接近（46.7% vs 50.0%），因此在0.25、0.5、1 mg三個(gè)劑量范圍內(nèi)，就難以表現(xiàn)出差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的隨劑量升高而升高的有效性改變，但不可否認(rèn)的是，這種隨劑量升高而升高的有效性趨勢(shì)還是存在的。

在安全性方面，雷騰舒的體內(nèi)暴露程度與不良反應(yīng)發(fā)生、育齡婦女生殖系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生相關(guān)性不顯著，但分析女性生殖系統(tǒng)不良反應(yīng)圖（圖4），仍可以發(fā)現(xiàn)隨著給藥劑量的增加，雷騰舒引起女性生殖系統(tǒng)不良反應(yīng)的發(fā)生率是增高的。

本研究發(fā)現(xiàn)HGB對(duì)雷騰舒的血藥濃度有顯著影響，提示貧血病人使用本藥時(shí)，體內(nèi)清除減慢，后續(xù)II、III期試驗(yàn)應(yīng)注意劑量是否需要調(diào)低，或者是否需要作為一個(gè)臨床研究的分層因素仍需要進(jìn)一步的研究。另外，HGB影響雷騰舒清除率的確切機(jī)制尚不清楚，有待進(jìn)一步研究。

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