張毓青，崔乃強(qiáng)

在細(xì)胞分化、致癌過程中可以觀察到糖基化的變化，被糖基轉(zhuǎn)移酶這樣的蛋白調(diào)控。每個(gè)寡糖的合成都需要糖基轉(zhuǎn)移酶，而這一酶是由特定的基因編碼的。這些基因構(gòu)成了約1%的人類基因組。在糖工程的最新進(jìn)展中，分子生物學(xué)已闡明寡糖的生物學(xué)功能[1]通常是復(fù)雜的分子相互作用的結(jié)果。即使在小鼠中敲除或過表達(dá)單糖基因，各種不同的糖蛋白也會(huì)改變其糖結(jié)構(gòu)。當(dāng)前的分子生物學(xué)技術(shù)手段不可能單獨(dú)改變單糖蛋白結(jié)構(gòu)中特定的一種寡糖，因此，需要全面、有針對(duì)性的分析，了解生物每個(gè)低聚糖的具體功能。目前研究人員的注意力都集中在重要靶糖蛋白上，這些糖蛋白在特定的器官中是舉足輕重的角色。例如，表皮生長因子（epidermal growth factor,EGF）在皮膚細(xì)胞增殖的作用，和血管內(nèi)皮細(xì)胞轉(zhuǎn)化生長因子-β（vascular endothelial cell transforming growth factor-β,TGF-β）受體及其信號(hào)通路都是肝纖維化研究中的重點(diǎn)。N-乙酰葡糖胺轉(zhuǎn)移酶 -V（N-acetylglucosamine transferase-V,GnT-V），是一種糖基轉(zhuǎn)移酶，由Mgat5編碼的糖基轉(zhuǎn)移酶催化N-乙酰氨基葡萄糖的β1、6 N-聚糖支鏈而形成，被認(rèn)為與癌癥生長和轉(zhuǎn)移相關(guān)[2-3]。1987年首次報(bào)道了GnT-V與癌癥轉(zhuǎn)移相關(guān)[4]，隨后，1993年Mgat5基因從大鼠[5]和人類中被克隆[6]。共有三個(gè)不同的信號(hào)通路被認(rèn)為是由GnT-V介導(dǎo)且參與促進(jìn)癌癥轉(zhuǎn)移。第一條信號(hào)通路涉及在β1-6GlcNAc和半乳糖凝集素-3上聚乳糖胺之間形成晶格，上調(diào)EGF-R信號(hào)，從而導(dǎo)致受體的胞吞作用被抑制[7]。第二條信號(hào)通路中，轉(zhuǎn)移酶-V通過添加β1-6GlcNAc分支結(jié)構(gòu)，抑制蛋白酶降解，促進(jìn)轉(zhuǎn)移[8]。第三個(gè)途徑包括抑制E-鈣粘蛋白/β-連環(huán)蛋白復(fù)合體的功能[9]。GnT-V基因敲除小鼠（Mgat5-/-小鼠）中誘導(dǎo)乳腺腫瘤生長和轉(zhuǎn)移的多瘤病毒中間型T癌基因顯著地降低，表明轉(zhuǎn)移酶-V對(duì)癌生長和轉(zhuǎn)移[10]是必不可少的。然而，臨床研究中的GnT-V的免疫組化研究已經(jīng)證實(shí)：GnT-V并不總是一個(gè)預(yù)后差的標(biāo)記。雖然預(yù)后較差的結(jié)腸癌、乳腺癌和食道癌中表現(xiàn)出GnT-Ⅴ的高表達(dá)，相反在肺癌、甲狀腺癌及肝癌中觀察到低表達(dá)。這種差異可能是由于不同的腫瘤中GnT-V不同的靶蛋白造成的。然而，作為預(yù)后標(biāo)志物，在幾乎所有癌癥的早期階段，GnT-V的表達(dá)量均升高。因此， EGF-R信號(hào)的上調(diào)和蛋白酶的活化是癌變的早期事件。所以，使用β-肌動(dòng)蛋白啟動(dòng)子建立GnT-V轉(zhuǎn)基因小鼠（GnT-V Tg小鼠），可能確定哪些器官將患癌癥。但是出人意料的是，在GnT-V的轉(zhuǎn)基因小鼠中沒有觀察到的任何器官的自發(fā)的癌癥。不過，該鼠展示了GnT-V在皮膚和肝細(xì)胞中的生理作用，以及這些組織的中對(duì)刺激物的影響。

1 GnT-V轉(zhuǎn)基因小鼠中上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（epithelialinterstitial transformation，EMT）表型的觀察

EMT特點(diǎn)是上皮丟失和間充質(zhì)特性的獲得，在生物進(jìn)程中起著根本性的作用，如傷口愈合、胚胎發(fā)展以及癌細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移[11]。在成人中，EMT通過細(xì)胞因子的釋放對(duì)組織損傷做出回應(yīng)，介導(dǎo)了成纖維細(xì)胞在炎癥和傷口愈合中的產(chǎn)生[12-13]。在傷口愈合中再上皮化涉及上皮細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)或遷移，在傷口邊緣移動(dòng)的上皮細(xì)胞獲得間充質(zhì)特性，經(jīng)歷EMT的早期階段遷移[12]。先前Demetriou等[14]通過體外研究證實(shí)，在貂肺上皮細(xì)胞(Mv1Lu)細(xì)胞過表達(dá)GnT-Ⅴ增強(qiáng)了這些細(xì)胞在劃痕實(shí)驗(yàn)中的遷移，表明的GnT-V對(duì)EMT的作用。有一篇關(guān)于GnT-Ⅴ Tg小鼠皮膚EMT樣表型的報(bào)道[15]。GnT-ⅤTg小鼠的皮膚通過用膠紙反復(fù)去除角質(zhì)層后局部更容易被損壞，這表明細(xì)胞-細(xì)胞的黏附在這些小鼠中是極易被損害的。正如預(yù)期的那樣，E-cadherin，最重要的一個(gè)細(xì)胞黏附分子的表達(dá)，在GnT-ⅤTg小鼠分離出來的膠質(zhì)細(xì)胞中顯著地降低。相反，間充質(zhì)蛋白質(zhì)如N-鈣粘蛋白和α-平滑肌肌動(dòng)蛋白的表達(dá)增加。另外，從GnT-ⅤTg小鼠分離出的角質(zhì)細(xì)胞的遷移顯著增強(qiáng)。這些改變主要是由于EMT調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄因子，如捻蛋白（twist）和蝸牛蛋白（snail）的表達(dá)增加有關(guān)，twist和snail的表達(dá)增加是通過活化通常引起EGF或TGF-β受體介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)途徑誘導(dǎo)的。

有報(bào)道稱，在腫瘤細(xì)胞中加入β1-6GlcNAc支鏈到這些受體能抑制細(xì)胞內(nèi)吞作用，并延長這些分子的信號(hào)[7]。GnT-V Tg小鼠角化細(xì)胞中的EGF-R的信號(hào)增強(qiáng)，表明在正常的角質(zhì)形成細(xì)胞中有相似的糖信號(hào)發(fā)生。為了在體內(nèi)評(píng)價(jià)EMT的表型和增強(qiáng)GnT-V Tg鼠角質(zhì)細(xì)胞的遷移，科學(xué)家們進(jìn)行了皮膚傷口愈合實(shí)驗(yàn)，在GnT-V Tg小鼠和對(duì)照組小鼠背部制作8 mm的圓形傷口。第4 d，GnT-V Tg轉(zhuǎn)基因小鼠傷口面積比對(duì)照組顯著小。值得注意的是，GnT-V Tg轉(zhuǎn)基因小鼠的再上皮化速度更快?？傊?，在GnT-V Tg小鼠皮膚上觀察到的GnT-V促進(jìn)EMT和促進(jìn)角質(zhì)細(xì)胞活力和皮膚傷口愈合的功能可能部分地由EGF受體介導(dǎo)的信號(hào)通路調(diào)控。

2 GnT-V通過EGF-R信號(hào)通路調(diào)節(jié)角質(zhì)細(xì)胞的形成維持皮膚的穩(wěn)態(tài)

在炎癥和細(xì)胞增殖中GnT-V的表達(dá)增加[16-17]。通過上調(diào)GnT-Ⅴ給它們的受體增加β1,6GlcNAc支鏈，增加生長因子和/或細(xì)胞因子的表達(dá)。EGF-R介導(dǎo)的信號(hào)通路在維持皮膚穩(wěn)態(tài)中也起著重要的作用。成熟健康的表皮細(xì)胞的增殖是通過平衡EGF家族的不同成員的信號(hào)來實(shí)現(xiàn)的，如肝素結(jié)合表皮生長因子（heparin binding epidermal growth factor,HB-EGF）、TGF-α、雙調(diào)蛋白，這些均在表皮中與EGF-R結(jié)合[18-19]。

盡管GnT-V Tg小鼠中皮膚比其他器官GnT-V蛋白的表達(dá)高，但GnT-Ⅴ Tg小鼠或正常條件下的GnT-V缺陷的皮膚中無組織學(xué)變化[15]。但是，轉(zhuǎn)移酶-V缺陷小鼠在佛波酯-三苯基甲酸(TPA)處理后表皮異常的增生減少[20]。TPA誘導(dǎo)生產(chǎn)HB-EGF，在角質(zhì)形成細(xì)胞的增殖中起著重要的作用。HB-EGF的產(chǎn)生為膜-錨定形式，然后被細(xì)胞表面蛋白酶切割。TPA刺激這些蛋白酶的激活，導(dǎo)致可溶性的HB-EGF的水平增加。GnT-V缺陷的小鼠中TPA誘導(dǎo)的表皮增生的結(jié)果表明：通過HB-EGF下調(diào)EGF-R水平，而EGF-R信號(hào)對(duì)HB-EGF的應(yīng)答表現(xiàn)為培養(yǎng)的GnT-V缺陷小鼠的角質(zhì)形成細(xì)胞的下調(diào)。此外，對(duì)條件培養(yǎng)基增加HB-EGF或TPA誘導(dǎo)培養(yǎng)的角質(zhì)形成細(xì)胞上調(diào)GnT-V的表達(dá)[21]。增加的GnT-Ⅴ活性有助于增加β1-6GlcNAc N-聚糖EGF上的支鏈，導(dǎo)致晶格的形成，從而抑制細(xì)胞EGF-R內(nèi)吞作用，增強(qiáng)EGF-R的信號(hào)。因此，由HB-EGF調(diào)節(jié)的GnT-Ⅴ在細(xì)胞增殖過程中保持穩(wěn)態(tài)起著重要的作用。正常和過度增殖性皮膚中的GnT-Ⅴ的作用又被稱為“GnT-V的皮膚循環(huán)”。GnT-Ⅴ和HB-EGF相互加強(qiáng)對(duì)方的表達(dá)和功能，具有協(xié)同作用。

3 GnT-V在脂肪性肝炎中的作用

雖然GnT-Ⅴ的表達(dá)在正常肝組織中是相當(dāng)?shù)偷?，但在慢性肝炎和肝再生的條件下表達(dá)增加[16-17]。以前的研究已經(jīng)表明：糖基轉(zhuǎn)移酶的轉(zhuǎn)基因小鼠由于肝細(xì)胞中脂蛋白的積累可以發(fā)展為脂肪肝[21-22]。但是，在正常條件下，GnT-V Tg小鼠沒有表現(xiàn)出脂肪肝表型。其中一個(gè)原因是由于GnT-V Tg小鼠肝臟中GnT-V的表達(dá)量比其它器官低，與肝臟缺乏脂肪的轉(zhuǎn)化有關(guān)。非酒精性脂肪肝病（nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD）是世界上最常見的慢性肝病之一，而在工業(yè)化國家產(chǎn)生越來越多的醫(yī)療問題[23]。已觀察NAFLD的組織學(xué)變化，從單純的脂肪變性（通常是非進(jìn)展型的）到非酒精性脂肪性肝炎（nonalcoholic steatohepatitis, NASH），一部分NASH患者發(fā)展為肝硬化和肝細(xì)胞癌（hepatocellular carcinoma, HCC）[24]。最近的研究表明：在人類和嚙齒動(dòng)物中，飲食中的膽固醇是NASH的一個(gè)重要的危險(xiǎn)因素。

當(dāng)給GnT-V Tg和野生型小鼠高脂肪和高膽固醇飲食，與野生型小鼠相比GnT-V Tg小鼠淋巴細(xì)胞浸潤被顯著抑制。高膽固醇飲食是小鼠NASH最好的模型之一，因?yàn)樗苷T導(dǎo)小鼠肝臟的炎癥和纖維化[25]。由于慢性肝炎中的GnT-V的表達(dá)升高[16]，給GnT-V Tg小鼠高膽固醇飲食可作為了解在肝臟中上調(diào)GnT-V的生物學(xué)效應(yīng)的手段[26]。當(dāng)喂小鼠正常食物時(shí)，測定體重、肝臟重量和肝臟與體重比，野生型小鼠較GnT-V Tg小鼠均顯著較高。與此相反，高膽固醇飲食下野生型小鼠較GnT-V Tg小鼠在肝臟重量和肝臟與體重比顯著下降。正常飲食或高膽固醇飲食GnT-VTg小鼠比野生型小鼠血清甘油三酯，肝臟中甘油三酯或膽固醇含量無明顯差異。正常飲食下，GnT-VTg小鼠與野生型小鼠肝臟膽固醇沒有差異，但高膽固醇飲食下GnT-V Tg小鼠相比于野生型小鼠肝臟膽固醇水平顯著降低。GnT-V Tg小鼠肝中淋巴細(xì)胞浸潤抑制被認(rèn)為是由于T細(xì)胞向Th2的轉(zhuǎn)變。因此，Th1細(xì)胞因子如白細(xì)胞介素-6、干擾素-γ、腫瘤壞死因子α水平在GnT-V Tg小鼠肝臟中受到顯抑制[26]。GnT-V Tg小鼠相比于野生型鼠血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶水平也較低。

4 GnT-V Tg小鼠抑制肝臟纖維化的的分子機(jī)制

4周時(shí)與野生型小鼠相比，高膽固醇飲食喂養(yǎng)的GnT-V Tg小鼠肝臟纖維化受到了抑制。雖然肝纖維化與肝臟炎癥相關(guān)，胞外基質(zhì)蛋白的積累取決于非實(shí)質(zhì)細(xì)胞在肝臟的功能。肝星狀細(xì)胞（hepatic stellate cell, HSC）在肝非實(shí)質(zhì)細(xì)胞纖維化中是最重要的角色[27]。HSC產(chǎn)生TGF-β，它是在纖維化過程中一個(gè)非常重要的細(xì)胞因子，TGF-β刺激HSC產(chǎn)生更多的TGF-β，產(chǎn)生正反饋。當(dāng)原代培養(yǎng)的HSC用外源性TGF-β處理，GnT-V Tg小鼠的HSC與野生型小鼠同類細(xì)胞相比產(chǎn)生較高的TGF-β。甚至在沒有外源性TGF-β的情況下，RT-PCR結(jié)果顯示，轉(zhuǎn)移酶-V Tg的HSC中TGF-β的mRNA水平增加。這些結(jié)果表明GnT-V增強(qiáng)TGF-β的信號(hào)傳導(dǎo)，這是依賴于與EGF-R介導(dǎo)的機(jī)制[7]。細(xì)胞核Smad3基因是TGF-β是否信號(hào)增強(qiáng)的有用指標(biāo)。HSC細(xì)胞質(zhì)提取物Smad3的蛋白表達(dá)在TGF-β刺激后下降，在野生型和GnT-V Tg小鼠HSC的TGF-β刺激顯著增加了核Smad3的蛋白水平。有趣的是，核Smad3的蛋白水平相比于野生型小鼠GnT-V Tg的HSC在TGF-β刺激后顯著升高。這些結(jié)果表明，在HSC中GnT-V的轉(zhuǎn)基因小鼠的TGF-β信號(hào)傳導(dǎo)增強(qiáng)。然而，GnT-ⅤHSC的Ⅰ型膠原表達(dá)的顯著下降。與野生型HSC相比，GnT-V Tg小鼠的HSC中COX-2基因的表達(dá)水平升高，COX-2是 PGE2生產(chǎn)中的限速酶。已有報(bào)道HSC中，TGF-β刺激COX-2的表達(dá)，COX-2衍生的PGE2抑制TGF-β1誘導(dǎo)的膠原蛋白產(chǎn)生[28]。塞來昔布，是GnT-V Tg小鼠的HSC中COX-2的選擇性抑制劑，能降低PGE2產(chǎn)生和上調(diào)Ⅰ型膠原基因的表達(dá)。通過增強(qiáng)COX2表達(dá)，持續(xù)刺激TGF-β，此負(fù)反饋信號(hào)能夠降低GnT-V Tg小鼠的肝臟和HSC的膠原蛋白的表達(dá)。

5 展望

對(duì)小鼠進(jìn)行涉及寡糖合成初始步驟的糖基敲除有時(shí)是致命的[29]。然而，敲除其它糖相關(guān)基因，該基因敲除小鼠比野生型小鼠常表現(xiàn)為有限的表型表達(dá)或只有很小的器官上的差別。在這種情況下，應(yīng)該進(jìn)行刺激實(shí)驗(yàn)。在人類疾病中，特定基因的完全缺陷是相對(duì)罕見的。另一方面，涉及炎癥和再生的多個(gè)基因部分缺陷和一些基因的異常是常見的。在GnT-V Tg小鼠的皮膚和肝臟中觀察到的表型不能在正常條件下進(jìn)行檢測。這些微觀和宏觀的改變可以導(dǎo)致疾病的發(fā)生，多個(gè)團(tuán)隊(duì)利用轉(zhuǎn)基因和基因敲除小鼠進(jìn)行實(shí)驗(yàn)[30-31]。在糖生物學(xué)研究的新時(shí)代，這樣的實(shí)驗(yàn)會(huì)產(chǎn)生小鼠涉及寡糖重塑性的疾病模型，GnT-V的轉(zhuǎn)基因小鼠進(jìn)行腫瘤誘導(dǎo)，將是最有前途的研究。同樣重要的是要考慮在實(shí)驗(yàn)中使用癌基因和轉(zhuǎn)基因小鼠。

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