段潔瑩， 于祥遠(yuǎn)， 張軍

目前,全球肥胖患病率呈明顯上升趨勢(shì)，其中嬰幼兒和青少年肥胖流行率持續(xù)升高。2014年世界衛(wèi)生組織(WHO)[1]報(bào)道,5歲以下的兒童超重或肥胖已超過4 000萬(wàn)。有研究證實(shí)5～17歲的兒童青少年中,每10個(gè)中就有1個(gè)屬于超重或肥胖[2]。我國(guó)兒童超重或肥胖發(fā)生率已增至16%[3]。兒童肥胖問題已成為不容忽視全球性公共衛(wèi)生問題，引起廣泛關(guān)注和研究。

超重或肥胖是一種與代謝和營(yíng)養(yǎng)相關(guān)疾病,與多種慢性病或代謝性疾病的發(fā)生密切關(guān)聯(lián)。超重或肥胖兒童具有更高的高血壓患病風(fēng)險(xiǎn)及血脂異常的風(fēng)險(xiǎn),而血脂異常的肥胖兒童,其成年期患冠心病、腦血管疾病以及糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)明顯增高[4]。且有研究表明肥胖兒童存在高胰島素血癥、葡萄糖耐量試驗(yàn)呈延遲反應(yīng)及潛在的糖代謝異常，將導(dǎo)致青少年2型糖尿病高發(fā)[5]。超重或肥胖也會(huì)阻礙少兒心理行為發(fā)育，使之產(chǎn)生各種心理障礙，如自卑、抑郁等，導(dǎo)致學(xué)習(xí)能力低下。報(bào)道稱20%肥胖的新生兒可發(fā)展為肥胖兒童，40%肥胖兒童可發(fā)展為肥胖青少年，80%肥胖青少年將成為肥胖的成年人，因此超重或肥胖兒童是成年期超重或肥胖的危險(xiǎn)因素[6]。

DoHaD(Developmental Origins of Health and Diseases)“健康與疾病的發(fā)育起源學(xué)說”，認(rèn)為發(fā)育早期(即胚胎期、胎兒期、嬰幼兒期)營(yíng)養(yǎng)過剩或不良、心理社會(huì)應(yīng)激、藥物等環(huán)境因素影響，將導(dǎo)致成年后代謝綜合征(如肥胖癥、2型糖尿病)、心血管疾病(高血壓病、冠心病)等的發(fā)生率增加。有研究顯示，在生命歷程中疾病狀態(tài)與胎兒期及生命最初幾年?duì)I養(yǎng)狀況、分娩方式、出生后喂養(yǎng)方式等息息相關(guān)[7]。本文從發(fā)育早期導(dǎo)致肥胖的可能影響因素及其機(jī)制進(jìn)行綜述。

1 母親孕期體質(zhì)量增加

母體給予胎兒生長(zhǎng)發(fā)育所必要營(yíng)養(yǎng)及良好的環(huán)境,是胎兒的生長(zhǎng)發(fā)育環(huán)節(jié)中最重要的部分。Robinson等[8]通過縱向調(diào)查美國(guó)1979～2010年4～5歲共4 359名兒童研究發(fā)現(xiàn)：母親孕期每增加5 kg或孕期體質(zhì)量過度增加將導(dǎo)致學(xué)齡前兒童超重風(fēng)險(xiǎn)明顯增加(調(diào)整OR=1.08，95%CI=1.01～1.16；OR=1.29，95%CI=1.06～1.56)。Mourtakos等[9]包含5 125名兒童的隊(duì)列研究，經(jīng)多元線性回歸分析發(fā)現(xiàn)，母親孕期體質(zhì)量過度增加分別與希臘人子代出生體質(zhì)量、2歲、8歲的體質(zhì)量指數(shù)增加有關(guān)(b1=0.032，P1=0.063)、(b2=0.472，P2=0.001)和(b3=0.476，P3<0.001)。同時(shí)，游誠(chéng)等[10]通過研究956名兒童發(fā)現(xiàn)：母親孕期體質(zhì)量增加>15 kg是兒童肥胖的危險(xiǎn)因素(P<0.005)。以上研究表明，母親孕期體質(zhì)量增加與子代超重或肥胖相關(guān)，尤其孕期體質(zhì)量過度增加其子代超重或肥胖的風(fēng)險(xiǎn)將顯著增加。孕期不同時(shí)期體質(zhì)量的變化，反映不同內(nèi)容的變化。早期體質(zhì)量的增加,主要反映母親脂肪的沉積,而中晚期體質(zhì)量的增加則主要反映母體羊水增加以及子宮、胎兒和胎盤的生長(zhǎng)[11]。Karachaliou等[12]通過隊(duì)列研究，以希臘克里特島977對(duì)母子為研究對(duì)象，發(fā)現(xiàn)孕中晚期(妊娠14周以后)母親體質(zhì)量增加與子代出生體質(zhì)量增加呈線性相關(guān)(β=0.07，95%CI=0.00～0.14)，且產(chǎn)大于胎齡兒的相對(duì)危險(xiǎn)度增加(RR=1.22，95%CI=1.02～1.45)。孕期體質(zhì)量增加引起兒童超重和肥胖可能機(jī)制包括增加兒童對(duì)肥胖易感性的遺傳、對(duì)胎兒宮內(nèi)環(huán)境的影響以及影響孩子出生后飲食和身體活動(dòng)環(huán)境方面等[8]。其中胎兒宮內(nèi)環(huán)境的影響與“發(fā)育的營(yíng)養(yǎng)過剩假說”[13]基本一致，胎兒營(yíng)養(yǎng)、生長(zhǎng)等都是有母體的能量提供，胎兒代謝以及調(diào)節(jié)機(jī)制也是建立在母親孕期代謝基礎(chǔ)之上，孕期增重代表母親孕期的營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)，其構(gòu)成子宮內(nèi)環(huán)境。母體過多攝入能量如葡萄糖，經(jīng)過循環(huán)通過胎盤路徑運(yùn)輸?shù)教后w內(nèi),高血糖狀態(tài)刺激胎兒胰島素過度分泌，改變胎兒胰腺的程序，最終導(dǎo)致食欲調(diào)節(jié)的改變和限制能量?jī)?chǔ)備的失敗，促進(jìn)脂肪吸收或是形成肥大的脂肪細(xì)胞，為兒童期發(fā)生肥胖起到非常重要的作用[14]。研究還發(fā)現(xiàn)孕期體質(zhì)量過度增加是剖宮產(chǎn)率、產(chǎn)巨大兒(出生體質(zhì)量≥4 000 g)的危險(xiǎn)因素，且剖宮產(chǎn)、巨大兒都是兒童肥胖危險(xiǎn)因素[15]。

2 分娩方式

Mueller等[16]的出生隊(duì)列，以1 441名波士頓母親及其兒童為研究對(duì)象，結(jié)果發(fā)現(xiàn)相比陰道分娩，剖宮產(chǎn)的兒童肥胖的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)明顯增加(調(diào)整OR=1.4,95%CI=1.1～1.8)；Yuan等[17]通過前瞻性隊(duì)列研究，研究后代肥胖與剖宮產(chǎn)的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)剖宮產(chǎn)出生兒童發(fā)生肥胖的概率是陰道分娩出生兒童的1.15倍(95%CI=1.06～1.26，P=0.02)；以家庭為單位分析顯示，剖宮產(chǎn)的后代比通過陰道分娩的兄弟姐妹發(fā)生肥胖的相對(duì)危險(xiǎn)度高出64%(95%CI=0.08～1.48)。Li等[18]通過Meta分析證實(shí)相比陰道分娩，剖宮產(chǎn)后代在嬰兒期、兒童期、青少年期、成人后發(fā)生超重或肥胖的風(fēng)險(xiǎn)均顯著增加(OR=1.33，95%CI=1.19～1.48；OR=1.32，95%CI=1.15～1.51；OR=1.24，95%CI=1.00～1.54；OR=1.50，95%CI=1.02～2.20)。推測(cè)其發(fā)生機(jī)制可能與腸道菌群的構(gòu)成有關(guān)聯(lián),胎兒在母體時(shí)其腸道是無菌，通過陰道分娩經(jīng)口將母體內(nèi)產(chǎn)道菌體接種入自己體內(nèi)，形成自己初始腸道菌群[19-20]。研究表明經(jīng)陰道分娩的幼兒初始腸道菌群與腸道相互作用可影響其適應(yīng)宮外生活保持免疫平衡和在以后的生活中防止疾病的表達(dá)，如過敏、自身免疫性疾病、肥胖等[19]。而剖宮產(chǎn)的嬰兒缺少此環(huán)節(jié)，其經(jīng)口種植為母親的皮膚菌群和外界環(huán)境的細(xì)菌群落，這種早期細(xì)菌種植的差異可影響免疫系統(tǒng)的發(fā)育及腸道菌群組成，對(duì)相關(guān)疾病產(chǎn)生持久影響[20]。與經(jīng)陰道分娩相比，剖宮產(chǎn)新生兒腸道雙歧桿菌和類桿菌較少，更多的是葡萄球菌、棒狀菌等，且菌群的種類少，這種腸道菌群的改變其可增加宿主能量攝入和沉積，其次可以調(diào)節(jié)宿主自身基因的表達(dá)，導(dǎo)致游離脂肪酸和脂肪水平的增加；最后還可將膳食纖維轉(zhuǎn)化為短鏈脂肪酸，增加腸道激素分泌及腸道通透性，提高脂多糖水平引發(fā)肥胖的炎癥狀態(tài)[21]。除此之外，有研究提出剖宮產(chǎn)導(dǎo)致泌乳汁時(shí)間延長(zhǎng)，嬰兒首次攝入母乳延遲，初乳中有著豐富免疫抗體，然而嬰兒獲得時(shí)間推遲，從而首次免疫時(shí)間相對(duì)較晚，免疫系統(tǒng)紊亂可導(dǎo)致代謝異常，增加肥胖危險(xiǎn)[22]。

3 出生體質(zhì)量

新生兒出生體質(zhì)量是描述生命早期狀況的一個(gè)重要指標(biāo)，對(duì)生后生長(zhǎng)水平、生長(zhǎng)速度以及健康狀況有著重要的影響。Tuyet等[23]以559名6～11歲兒童進(jìn)行病例對(duì)照研究，發(fā)現(xiàn)相比與出生體質(zhì)量在2 500～3 500 g新生兒，出生體質(zhì)量在3 500～4 000 g新生兒或出生體質(zhì)量超過4 000 g新生兒將導(dǎo)致兒童時(shí)期肥胖風(fēng)險(xiǎn)明顯增加(b1=0.52，P1=0.035；b2=1.06，P2=0.015)。Yuan等[25]通過橫向調(diào)查研究中國(guó)6個(gè)城市16 580名7～17歲青少年兒童發(fā)現(xiàn)，極低出生體質(zhì)量(<1 500 g)是中心性肥胖危險(xiǎn)因素(調(diào)整OR=2.30，95%CI=1.03～5.14，P<0.05)。上述表明出生體質(zhì)量與兒童超重或肥胖相關(guān)聯(lián)，尤其極低出生體質(zhì)量(<1 500 g)或高出生體質(zhì)量(>4 000 g)與兒童超重或肥胖的風(fēng)險(xiǎn)顯著。對(duì)于極低出生體重兒，其機(jī)制可能與早期快速生長(zhǎng)相關(guān),低體重兒出生后幾個(gè)月存在“追趕生長(zhǎng)”，引起產(chǎn)生胰島素抵抗，降低胰島素敏感性，不僅促進(jìn)糖皮質(zhì)激素分泌，還繼發(fā)高胰島素血癥[24]。高糖皮質(zhì)激素激活下丘腦-垂體-腎上腺軸，促進(jìn)食物的攝取，從而激活大腦的快感中樞并觸發(fā)脂肪細(xì)胞的大量積累[25]。高胰島素血癥增加機(jī)體對(duì)高脂、高糖飲食易感性，促進(jìn)葡萄糖進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，形成中性脂肪，還抑制脂肪動(dòng)用，進(jìn)一步促進(jìn)脂肪過度儲(chǔ)蓄[26]。劉艷等[27]研究發(fā)現(xiàn),巨大兒出生后體格發(fā)育明顯高于同齡兒童,同時(shí)超重、肥胖檢出率同樣高于同齡兒童。其發(fā)生機(jī)制可能是與子宮內(nèi)環(huán)境發(fā)生變化而導(dǎo)致新生兒體質(zhì)量增加，并對(duì)其內(nèi)分泌系統(tǒng)進(jìn)行調(diào)節(jié)，如胰島素分泌增加且作用于下丘腦可促進(jìn)食欲，使得進(jìn)食增多；并且出生體質(zhì)量越高,出生時(shí)所形成的脂肪細(xì)胞越多,成為兒童肥胖的基礎(chǔ)[14]。

4 出生后喂養(yǎng)方式

目前，對(duì)于母乳喂養(yǎng)是對(duì)抗兒童肥胖的保護(hù)因素的說法不一。Gibbs等[28]通過縱向調(diào)查研究美國(guó)8 030名兒童發(fā)現(xiàn)，出生后24個(gè)月內(nèi)，主要以配方奶粉喂養(yǎng)的兒童發(fā)生肥胖概率是主要以母乳喂養(yǎng)的兒童的2.5倍，而以混合喂養(yǎng)的兒童是母乳喂養(yǎng)的1.8倍。Whaley等[29]研究發(fā)現(xiàn)，出生后完全母乳喂養(yǎng)的兒童與出生后只接受配方奶粉喂養(yǎng)的兒童及出生后混合喂養(yǎng)的兒童相比，可降低肥胖的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)(OR=0.67，95%CI=0.63～0.73；OR=0.73，95%CI=0.68～0.78)。其發(fā)生機(jī)制可能與母乳含有豐富生物活性因子(如瘦素、肥胖抑制素以及脂聯(lián)素生長(zhǎng)素等)，有助于后代免疫、內(nèi)分泌、發(fā)育、神經(jīng)和心理上發(fā)展，參與肥胖的發(fā)展[30]。瘦素是對(duì)抗兒童肥胖的保護(hù)因素，可在母乳中分泌合成，尤其在初乳中含量豐富，瘦素基因也在哺乳期婦女的乳腺表達(dá)，進(jìn)入嬰兒血液后，通過作用于肥胖抑制素受體，干擾下丘腦對(duì)食欲、能量消耗和代謝率的調(diào)節(jié)，減少攝食，增加能量消耗，抑制脂肪細(xì)胞合成[31]。肥胖抑制素同瘦素一樣，可以抑制食物的攝入、體質(zhì)量增加，延遲胃排空和提高胰腺分泌和細(xì)胞增殖[32]。其次，母乳中富含豐富的益生菌，可與嬰幼兒腸道相互作用，刺激內(nèi)源性sIgA產(chǎn)生、調(diào)節(jié)T細(xì)胞活化、消炎等，對(duì)腸道起到被動(dòng)保護(hù)作用以及刺激宿主防御的主動(dòng)發(fā)展，促進(jìn)免疫平衡，而且腸道有更高豐富的雙歧桿菌和乳酸桿菌[19]。相反，配方奶喂養(yǎng)的嬰兒腸道中腸球菌和腸桿菌水平升高。最后，母乳喂養(yǎng)的嬰兒更能自我調(diào)節(jié)飲食或更能滿足飽腹感，攝入量其真正的需求量，不受或者較低水平母親喂養(yǎng)行為的控制[33]。世界衛(wèi)生組織推薦母乳喂養(yǎng)并建議至少6個(gè)月的母乳喂養(yǎng)有助于降低以后生活中肥胖的風(fēng)險(xiǎn)。

5 小結(jié)

肥胖的發(fā)生率越來越高，因此明確其相關(guān)影響因素,制定有效合理的預(yù)防和控制措施，可有效預(yù)防肥胖的發(fā)生,遏制肥胖流行。肥胖通常用遺傳和成人生活方式等因素來解釋，忽略了發(fā)育早期對(duì)其影響，通過上述內(nèi)容可以發(fā)現(xiàn)母體孕期的過度增重、剖宮產(chǎn)率的增高、出生體質(zhì)量的過高或過低、喂養(yǎng)方式的選擇不當(dāng)均可能造成肥胖發(fā)生。發(fā)育早期有針對(duì)性的干預(yù)可以減低肥胖的流行，建議母親孕期自覺控制體質(zhì)量，保證胎兒良好的發(fā)育環(huán)境；嚴(yán)格掌握剖宮產(chǎn)指征，倡導(dǎo)自然分娩；優(yōu)先選擇母乳喂養(yǎng)，并維持6個(gè)月以上；每個(gè)兒童都應(yīng)建立自己的營(yíng)養(yǎng)方案和后期的喂養(yǎng)策略，要掌握其生長(zhǎng)速率，避免生長(zhǎng)過速或遲緩，倡導(dǎo)健康生活方式。逐步形成預(yù)防兒童肥胖的有效策略，積極改善兒童的生命質(zhì)量，保證兒童的健康成長(zhǎng)。

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