謝云 王瑞蘭

自2009年我院成功救治上海市第一例重癥H1N1患者以來,每年春季我院均要收治十幾例季節(jié)性流感重癥肺炎患者[1]。2018年1月至3月，上海市第一人民醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科收治了重癥肺炎38例，死亡6例, 救治成功率為84.2%。現(xiàn)將流感季節(jié)重癥肺炎的救治觀念報(bào)道如下。

2018年的重癥肺炎沒有明顯禽類接觸史，大多以受涼或勞累為誘因。出現(xiàn)乙型流感病毒、甲型H3N2亞型流感病毒和甲型H1N1流感病毒共同流行的情況，近期以乙型流感病毒為主(北京市疾控中心監(jiān)測結(jié)果顯示)。我院收治患者典型的特點(diǎn)為發(fā)病初期常常表現(xiàn)為發(fā)熱，咳嗽，呼吸困難，流涕，四肢酸痛，腹瀉等癥狀。通過呼吸道感染病毒檢測九聯(lián)陽性確診病毒性重癥肺炎7例，其中乙流陽性5例，甲流2例。所有患者均未做聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)(polymerase chain reaction, PCR)檢測。38例重癥肺炎中男性患者居多，平均年齡為60歲，70%以上進(jìn)展至呼吸衰竭，病死率達(dá)17%以上。同時(shí)，年齡大及有基礎(chǔ)疾病如糖尿病、高血壓、慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease, COPD)、免疫功能低下的患者病死率更高。既往死亡患者多在氣管插管時(shí)發(fā)現(xiàn)氣道大量血性分泌物，此次收治的患者未見血性痰，影像學(xué)表現(xiàn)也呈多樣性。

重癥肺炎(采用美國IDSA/ATS標(biāo)準(zhǔn))仍然是ICU醫(yī)師面臨的重大挑戰(zhàn)，盡管臨床診療水平顯著提高，但重癥肺炎患者病死率仍高達(dá)30%～50%[2-4]。據(jù)流行病學(xué)研究報(bào)道，重癥肺炎發(fā)病率呈逐年增加趨勢[5-9]。其高病死率原因: ①臨床特點(diǎn)復(fù)雜多樣，病情變化迅速，往往累及多臟器功能，產(chǎn)生多系統(tǒng)損害；②病毒檢測措施有限,難以獲得準(zhǔn)確的病原學(xué)，無法精準(zhǔn)抗病毒治療?？颗R床癥狀體征及影像學(xué)判斷，難以明確診斷，經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療往往過度,導(dǎo)致耐藥病原菌增加,呼吸機(jī)難以撤離最終形成惡性循化；③合并或者繼發(fā)曲霉感染的患者增多，往往確診太晚,常規(guī)治療藥物效果差。我院2018年收治的38例重癥肺炎患者中，其中合并曲霉感染3例，3例患者均死亡；④體外膜肺氧合(extracorporeal membrane oxygenation, ECMO)干預(yù)選擇指征有待進(jìn)一步探討[10]。結(jié)合近幾年流感季節(jié)收治重癥肺炎，救治中還需要關(guān)注以下幾點(diǎn)。

一、病毒與細(xì)菌共同感染

病毒與細(xì)菌共同感染是指感染涉及病毒和細(xì)菌，或者兩種不同的病毒共存，與肺炎病情嚴(yán)重和病死率上升相關(guān)。共同感染兒童發(fā)生率大于45%，成人小于5%[11-12]。成人細(xì)菌和病毒的檢出率如下：單獨(dú)細(xì)菌檢出率11%，病毒檢出率22%，病毒合并病毒檢出率2%，病毒合并細(xì)菌感染檢出率3%，真菌或分枝桿菌檢出率1%，62%的肺炎檢出陰性[13]。也有研究報(bào)道合并細(xì)菌檢出率順序：肺炎鏈球菌51.04%、銅綠假單胞菌11.4%、甲氧西林敏感金葡菌8.7%、曲霉7.2%、流感病毒3.5%、鮑曼不動(dòng)桿菌2.9%、耐甲氧西林敏感金葡菌(Methicillin-resistantStaphylococcusaureus, MRSA)2.4%等[14]。其中值得關(guān)注的合并MRSA在我院檢出率為2.6%，與文獻(xiàn)報(bào)道2.4%相一致[14]。最常見病原菌還是肺炎鏈球菌，既往文獻(xiàn)報(bào)道合并MRSA是導(dǎo)致高病死率的很重要原因，因此年輕患者也不能忽視金葡菌感染的可能。成人CAP病毒和細(xì)菌不同年月的檢測率不同，但普遍每年第一季度檢出率最多[13，15]。

關(guān)于病原學(xué)檢測，重癥肺炎病原學(xué)診斷目前仍停留在傳統(tǒng)微生物培養(yǎng)，痰/肺泡灌洗液培養(yǎng)作為診斷重癥肺炎病原學(xué)的金標(biāo)準(zhǔn)仍被普遍使用，通常需要 3～7 d才能獲得結(jié)果，且陽性率低。鑒于目前常規(guī)微生物學(xué)檢驗(yàn)痰/肺泡灌洗液培養(yǎng)陽性率30%～50%，因此臨床上重癥肺炎超過一半以上得不到有效病原學(xué)的診斷，經(jīng)驗(yàn)性用藥導(dǎo)致了抗生素的過度使用，耐藥菌分離率越來越高，已經(jīng)成為ICU重癥肺炎患者死亡的主要原因，并使得醫(yī)院抗生素使用率及強(qiáng)度增加，在一定程度上制約了醫(yī)療技術(shù)的開展甚至學(xué)科的發(fā)展。目前微生物分子診斷較為成熟的技術(shù)是高通量二代測序(next-generation sequencing, NGS)，PCR，以及基于PCR的芯片等。應(yīng)用NGS鑒定重癥肺炎感染病原體是目前感染領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)之一。NGS不僅可以快速檢測出病原體，而且敏感性和特異性均較傳統(tǒng)培養(yǎng)結(jié)果高。該方法對(duì)于病原微生物檢測具有時(shí)間快、 通量高、 成本低、 準(zhǔn)確率高等優(yōu)點(diǎn)[16-17]。本組38例重癥肺炎患者中行高通量檢測29例，快速精準(zhǔn)的抗感染治療使得救治成功率大于80%。我院針對(duì)重癥下呼吸道共感染治療理念可概括為以下四點(diǎn)：①準(zhǔn)—病原微生物；②早—重視早期使用抗病毒、抗細(xì)菌藥物；③足— 劑量充足，安全有效；④穩(wěn)—臟器功能維護(hù)，精細(xì)化管理，組織修復(fù)措施，綜合治療。抗病毒治療的療程應(yīng)該根據(jù)臨床癥狀是否好轉(zhuǎn)停藥。介于流感病毒合并細(xì)菌感染可增加重癥流感患者的病死率。對(duì)于一些重癥病毒性肺炎，本研究認(rèn)為初始抗病毒治療時(shí)應(yīng)該聯(lián)合抗細(xì)菌治療，尤其是對(duì)陽性菌。

二、病毒合并曲霉感染

病毒合并曲霉感染的發(fā)生率不同文獻(xiàn)報(bào)道不一，主要根據(jù)當(dāng)?shù)豂CU收治患者特點(diǎn)以及檢測方法決定，有文獻(xiàn)報(bào)道病毒合并曲霉菌感染的發(fā)生率為7.2%[14]。而我院本季度的病毒合并曲霉感染的發(fā)生率為7.8%，38例患者中高通量檢測快速發(fā)現(xiàn)3例,與后期傳統(tǒng)培養(yǎng)結(jié)果一致，我科3例曲霉感染患者，經(jīng)纖維支氣管鏡初次未發(fā)現(xiàn)明顯異常，數(shù)天后再次行纖維支氣管鏡發(fā)現(xiàn)異常。故建議根據(jù)患者病情需要多次行纖維支氣管鏡檢查，并取標(biāo)本送檢增加檢出成功率。同時(shí)發(fā)現(xiàn)合并曲霉菌感染患者病死率高，雖及時(shí)抗真菌治療，3例患者仍均治療無效死亡。因此，在決定抗感染方案時(shí)，另一個(gè)需要考慮的因素是患者是否存在侵襲性真菌感染的風(fēng)險(xiǎn)。侵襲性曲霉菌感染的宿主危險(xiǎn)因素是免疫缺陷或抑制，或有確切的接觸、吸入霉菌孢子病史，典型的影像學(xué)表現(xiàn)為“肺部暈輪征”、“新月征”。同時(shí)，結(jié)合患者的臨床表現(xiàn)、影像學(xué)檢查及可快速獲得的真菌血清學(xué)、肺泡灌洗液檢查，可以作出是否需同時(shí)抗真菌的判斷。對(duì)重癥肺炎的患者，如果經(jīng)過經(jīng)驗(yàn)性抗細(xì)菌和抗病毒藥物治療，患者癥狀體征未見好轉(zhuǎn)，應(yīng)當(dāng)盡可能收集呼吸道標(biāo)本和血液作病原學(xué)檢測，排除合并真菌感染可能。

曲霉菌微生物診斷方法包括傳統(tǒng)鏡檢及分子診斷方法，后者主要為抗原檢測及PCR測序。鏡檢或培養(yǎng)陰性并不能排除活動(dòng)性感染。在所有呼吸道標(biāo)本中，支氣管肺泡灌洗液(bronchoalveolar lavage fluid, BALF)的特異性及敏感性最高，如同時(shí)做菌落計(jì)數(shù)，二者或可更高。BALF標(biāo)本GM檢測的特異性及敏感性較血液更高，因此，BALF-GM實(shí)驗(yàn)檢測對(duì)于IPA診斷意義較大。BALF標(biāo)本GM檢測在診斷IPA的最佳閾值為1.0；相較于診斷閾值0.5，前者的特異性及敏感性更佳。G實(shí)驗(yàn)，也常被用來診斷侵襲性肺曲霉菌感染(invasive pulmonary aspergillus, IPA)；但G實(shí)驗(yàn)檢驗(yàn)所需時(shí)間較長以及導(dǎo)致假陽性的因素較多。相對(duì)于GM實(shí)驗(yàn)，盡管G實(shí)驗(yàn)診斷IPA的價(jià)值有限，但是二者聯(lián)用，對(duì)于早期診斷IPA有較好參考價(jià)值[18]。

治療IPA的抗真菌藥物主要為經(jīng)典的兩大類，多烯類(兩性霉素B等)及唑類(伏立康唑仍為標(biāo)準(zhǔn)治療)。棘白菌素類藥物常作為一線藥物治療失敗后的挽救性治療。而伏立康唑是曲霉菌感染的首選藥物，在進(jìn)行TDM監(jiān)測下，伏立康唑可作為IPA初始治療藥物，且療效較好，利用GM的動(dòng)態(tài)變化評(píng)估治療效果，優(yōu)化治療方案[19]。同時(shí)強(qiáng)烈推薦請(qǐng)相關(guān)領(lǐng)域?qū)＜壹皶r(shí)會(huì)診，并進(jìn)行多學(xué)科討論。

三、ECMO的選擇指征

ECMO是一種非開胸的循環(huán)輔助系統(tǒng)，將血流引出體外，通過人工膜肺氣體交換后再泵入體內(nèi)，維持機(jī)體氧供及清除二氧化碳，為肺損傷修復(fù)爭取時(shí)間。實(shí)施ECMO的指征為：經(jīng)過積極的機(jī)械通氣治療，包括采用挽救性治療措施后，仍未能達(dá)到滿意的氧合者；在PEEP15～20 cmH2O(1 cmH2O=0.098 kPa)條件下，氧合指數(shù)<100和/或pH<7.2，多因呼吸性酸中毒引起，持續(xù)6 h以上[20]。目前存在的臨床問題是部分患者ECMO上機(jī)過晚，選擇模式不準(zhǔn)確，選擇P/F值過低，喪失最佳救治時(shí)機(jī)，甚至也有ECMO使用過泛的情況。自2009年甲型H1N1流感流行期間，ECMO即在國內(nèi)應(yīng)用于治療急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome, ARDS)，使救治成功率提高20%左右，因此，應(yīng)在常規(guī)機(jī)械通氣治療無效時(shí)盡早應(yīng)用[21-22]。由于ECMO治療期間會(huì)出現(xiàn)出血、血栓、導(dǎo)管相關(guān)感染等并發(fā)癥，必須由有經(jīng)驗(yàn)團(tuán)隊(duì)實(shí)施，否則會(huì)危及生命。在模式的選擇上應(yīng)根據(jù)是單純的肺臟損傷還是合并有循環(huán)衰竭。我院1例乙流合并軍團(tuán)菌感染患者出現(xiàn)頑固性休克，心功能不全,選擇了VA-ECMO同時(shí)心肺支持，21 d后康復(fù)出院。

四、俯臥位通氣的適應(yīng)證

俯臥位通氣(prone position ventilation)是在進(jìn)行肺復(fù)張策略不佳的情況下的一個(gè)改善缺氧的輔助治療手段,其適應(yīng)證：符合ARDS診斷標(biāo)準(zhǔn)(柏林標(biāo)準(zhǔn))重度ARDS PaO2/FiO2≤100 mmHg(PEEP≥5 cmH2O，F(xiàn)iO2≥0.6)[23]；ARDS診斷早期：≤48 h。

本組38例重癥肺炎患者俯臥位通氣14例，雖然死亡5例，但其余效果很好，結(jié)合文獻(xiàn)并總結(jié)我們的經(jīng)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)：重度ARDS初期應(yīng)用俯臥位通氣可以改善預(yù)后[24-25]。俯臥位通氣操作簡單,不需要額外的設(shè)備,沒有相關(guān)的增加醫(yī)療費(fèi)用,同時(shí)注意防止可能的俯臥位通氣并發(fā)癥(包括導(dǎo)管移位或阻塞,壓力性潰瘍或心臟驟停)可以減少重癥肺炎病死率。

體外膜肺氧合也是治療難治性低氧血癥嚴(yán)重ARDS的重要措施,設(shè)計(jì)和管理方面的改進(jìn)促進(jìn)了其利用率的提高。但是ECMO需要較高的經(jīng)濟(jì)成本和資源利用率，可能需要將危重病人運(yùn)送到專門的中心。同時(shí)應(yīng)用ECMO也存在潛在威脅生命的并發(fā)癥；而且很多研究發(fā)現(xiàn)ECMO并沒有改善ARDS的預(yù)后[25]。研究認(rèn)為,對(duì)于重度ARDS,ECMO在成本、復(fù)雜性和并發(fā)癥方面風(fēng)險(xiǎn)更大，而高質(zhì)量的俯臥位通氣較ECMO更為利[25]。因此ECMO和俯臥位通氣的利弊需要評(píng)估，尤其是在并發(fā)癥，醫(yī)療成本等方面。我們的經(jīng)驗(yàn)是在常規(guī)肺復(fù)張策略的基礎(chǔ)上，如氧合改善不佳，但液體管理到位，患者血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定時(shí)，可以考慮盡早做俯臥位通氣。

總之在流感重癥肺炎患者救治過程中我們的體會(huì)是：①早期有效抗病毒治療；②早期識(shí)別共同感染細(xì)菌或真菌；③重度ARDS患者早期高質(zhì)量俯臥位通氣、有創(chuàng)通氣無效者評(píng)估利弊后正確選擇應(yīng)用ECMO。

參 考 文 獻(xiàn)

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