宛榮豪 陳一凡 李磊 高亮

ICU 獲得性肌無力（intensive care unit-acquired muscle weakness，ICUAW）是ICU危重癥疾病患者康復過程中的常見并發(fā)癥。研究表明，ICU的患者在機械通氣治療5～7 d恢復意識時，有26%～65%的患者出現(xiàn)肌無力，其中有25%的患者在恢復意識后至少7 d內(nèi)仍然存在肌無力；在長期機械通氣（≥10 d）的患者中，ICUAW確診率高達67%[1-4]。另一項研究得出，在ICU中治療達24 h的患者有11%發(fā)生ICUAW，當治療時間延長達7～10 d，有24%～55%的患者在恢復意識時存在ICUAW[5-7]。因此，為提高對ICUAW的認識，加強ICUAW的防治，對重癥患者的康復非常重要。

一、ICUAW的定義及分類

由于ICUAW的復雜性，目前并沒有一個可以靈活應用于臨床的標準定義和分類標準。迄今為止，相對權威的闡述是由美國胸科協(xié)會于2014年擬定的ICUAW診斷指南中所給出的定義——在危重疾病期間發(fā)生發(fā)展的、不能用危重疾病以外的其他原因解釋的、以廣泛性的肢體乏力為表現(xiàn)的臨床綜合征[8]。但是，Stevens等[9]認為“ICUAW”一詞只是對臨床表現(xiàn)的描述而不能解釋病因，因此提出了另一個合理的分類方案，即將ICUAW分為危重癥多發(fā)性神經(jīng)?。╟ritical illness polyneuropathy，CIP）、危重癥 肌 病 （critical illness myopathy，CIM）、危重癥肌肉神經(jīng)?。╟riticalillnessmyoneuropathy，CIMN）。CIP是指具有電生理學證據(jù)的軸突神經(jīng)病性肌無力；CIM是指有肌肉電生理學或組織學證據(jù)的肌無力；CIMN是指有電生理學或組織學表現(xiàn)的CIP和CIM[9]。

二、ICUAW的基本特征

ICUAW以對稱的形式發(fā)生于四肢（特別是下肢），尤其是在近端神經(jīng)肌肉區(qū)（如肩部和髖部）最為顯著。有時累及呼吸肌，而面部和眼部肌肉則很少累及。CIP患者肌酸激酶水平是不升高的，憑借這一特點可以區(qū)分CIP和格林-巴利綜合征。CIMN是一種原發(fā)性肌病，電生理學表現(xiàn)為動作電位幅度的降低和間期的延長，組織病理學分析顯示出肌內(nèi)有選擇性的粗肌絲的丟失，即反映出肌球蛋白的丟失和肌肉的壞死[10,11]。通過簡單的查體很難區(qū)分CIMN和CIP。因為這兩種情況下都表現(xiàn)為肢體及呼吸肌的乏力和感覺功能的保留。

三、ICUAW病理生理機制

（一）軸突變性

目前認為ICUAW的病理生理機制是相當復雜的，涉及神經(jīng)及肌肉的結(jié)構(gòu)和功能的改變。在CIP中，病理檢查發(fā)現(xiàn)是軸突變性[12]。這種軸突變性的發(fā)病機制仍不完全清楚，部分原因是神經(jīng)活檢的侵襲性[13]。通過觀察CIP患者外周神經(jīng)血管內(nèi)皮細胞中E-選擇素的表達，提示了如膿毒癥模型中所描述的內(nèi)皮細胞活化、微血管滲漏及微血管中環(huán)境的改變[14]。因此有研究人員推測微循環(huán)障礙導致神經(jīng)元損傷和軸突變性，而且高血糖可能會通過誘導神經(jīng)細胞線粒體功能障礙來加劇這一現(xiàn)象[15]。

（二）快鈉通道失活

Rich和Pinter[16]認為鈉通道的失活可能與CIP、CIM、CIMN均有關，報道稱通過對CIMN動物模型的研究發(fā)現(xiàn)快鈉通道的失活導致肌纖維失去興奮性。

（三）骨骼肌萎縮

ICU中還有很多因素會對肌肉的結(jié)構(gòu)和功能造成不利影響。在危重癥患者尤其是敗血癥患者中，由于炎癥反應及應激反應的存在，會使骨骼肌發(fā)生分解代謝進而出現(xiàn)肌肉萎縮[17]。通過研究發(fā)現(xiàn)死于危重癥的患者的骨骼肌中，線粒體功能障礙要比幸存者的線粒體功能障礙更嚴重，而肌力的下降與全身炎癥反應綜合征和氧化應激相關[18,19]。在機械通氣的動物模型中被廣泛描述的膈肌萎縮，在對人體的研究中也有發(fā)現(xiàn)[20-22]。而這種膈肌萎縮的原因可能是機械通氣與泛素蛋白酶體系系統(tǒng)活性的增加，肌球蛋白重鏈的低水平以及萎縮蛋白酶B信號的增強有關[23]。Levine等[21]指出，在人體膈肌完全不活動后膈肌纖維完全萎縮僅需短短的18 h。Jaber等[22]研究發(fā)現(xiàn)，ICU患者的膈肌肌力在機械通氣后數(shù)小時內(nèi)下降，并且在接下來的6 d內(nèi)進行性下降。有證據(jù)表明，ICU患者的臥床狀態(tài)與肌肉萎縮有關。在傳統(tǒng)的ICU護理模式中，患者處于長期臥床休息狀態(tài)，特別是在機械通氣治療期間，鎮(zhèn)靜和鎮(zhèn)痛是前提。Griffiths團隊進行了一項對比研究，使接受神經(jīng)肌肉阻滯劑治療的呼吸衰竭患者一條腿經(jīng)常活動而另一條腿常規(guī)制動來作為對照，從而發(fā)現(xiàn)經(jīng)常活動的一條腿的肌肉纖維萎縮和消瘦程度降低[24]。

四、ICUAW的診斷

（一）肌肉力量的臨床評估

關于ICUAW的診斷，目前指南推薦使用醫(yī)學研究委員會（Medical Research Council，MRC）提出的床邊肌肉力量總分評估。該評估方法將12個肌肉群中的每一個肌群（包括肩部外展、肘屈曲、手腕伸展、髖屈曲、膝伸展和踝關節(jié)背屈）的肌力得分指定在0（無收縮）～5（正常肌力）之間進行評分?？偡衷礁弑硎炯×υ綇?，綜合評分＜48分是ICUAW的診斷標準[3]。當然MRC總分是有一定缺陷的：（1）該評分系統(tǒng)要求患者清醒和充分合作，很顯然的是ICU的患者很多都不能滿足這一要求；（2）不能區(qū)分CIMN和CIP；（3）MRC總分也具有上限效應；（4）4（低于正常強度）和5（正常強度）之間的實際差異可能是主觀的等[25]。

（二）電生理檢查

正是由于MRC總分評估體系存在不足之處，研究人員對替代診斷工具的興趣依然存在，其中包括神經(jīng)傳導研究和肌電圖在內(nèi)的全面電生理檢測。然而這些檢測相當麻煩，在許多ICU中不容易獲得，耗時且昂貴。神經(jīng)傳導研究通常顯示出復合肌肉動作電位，在罹患CIP的情況下，感覺神經(jīng)動作電位可能降低，并且神經(jīng)傳導速度正常或僅稍微降低[26]。在CIP和CIM中，肌電圖上都可能出現(xiàn)自發(fā)電活動。重癥患者的復合肌肉動作電位也可能由于水腫而減少。需要合作患者的自愿肌肉收縮或者更復雜的電生理學方法如直接肌肉刺激可以用于區(qū)分CIP和CIM[27]。然而，電生理異常和肌無力之間的相關性還沒有在大量患者群體中研究，特別是沒有肌無力的電生理異常的重要性尚不清楚。

（三）生物標志物

生物標志物的使用是針對未來的更好的新型療法。ICUAW患者肌酸激酶可能增加，但不是一個好的生物標志物。在ICUAW患者中，作為軸突損傷生物標志物的神經(jīng)絲氨酸水平也升高[28]。峰值神經(jīng)絲氨酸水平表現(xiàn)出良好的鑒別力，但是這個峰值僅在患者可臨床評估之后才出現(xiàn)，因此不能進行早期診斷[28]。盡管目前還沒有經(jīng)過驗證的生物標志物，但ICUAW的新型標志物，如生長分化因子-15（growth and differentiation factor-15，GDF-15）等正在研究中。

五、ICUAW的防治

（一）治療膿毒癥

膿毒癥的積極治療被認為是ICUAW的基石。雖然在一般情況下膿毒癥的抗炎治療效果令人失望，但尚未研究出具體的神經(jīng)肌肉效應，針對新發(fā)現(xiàn)的與肌萎縮有關的炎癥介質(zhì)，如GDF-15，可能會打開新的視野。

（二）控制血糖

在血糖控制方面，運用胰島素治療維持正常血糖的患者和在腎閾值范圍內(nèi)的高血糖患者相比，前者顯然降低了CIP/CIM的電生理征兆的發(fā)生率，但是需要在ICU患者中延長機械通氣。隨后的多中心試驗也發(fā)現(xiàn)，嚴格控制血糖正常的患者與接受胰島素治療但保持血糖水平稍高的患者相比死亡率增加[29]。因此，血糖的最佳目標仍然是一個爭論的問題，目前正在努力更加安全地控制ICU中的葡萄糖。

（三）合理制動

減少制動時間是預防ICUAW中的另一個重要目標。降低鎮(zhèn)靜是實現(xiàn)該目標的方法之一，針對鎮(zhèn)靜的患者所需的舒適性和安全性制定全面有利最小水平的鎮(zhèn)靜方法[30]。這種策略的實際影響尚未研究。根據(jù)治療后肌肉力量和合作水平調(diào)整早期物理治療時間，這是重癥監(jiān)護病房中安全可行并且可以改善結(jié)果的另一種策略。此外，與接受標準物理治療的患者相比，使用床邊測力計進行被動或主動運動訓練的長期住院患者出院時股四頭肌力量得到改善[31]。每周臥床時間超過5 d的患者，從入住ICU后第5天開始，每天進行20 min的運動訓練，出院時患者的功能狀況和健康相關的生活質(zhì)量也得到改善[31]。訓練還包括個別定制的日常項目，在無反應的患者中開始進行被動有效的運動范圍練習，如床上活動、直立坐姿、轉(zhuǎn)換訓練和最終步行。該試驗的二次分析報告指出，在糾正了其他危險因素之后，早期運動和增加胰島素劑量獨立地阻止了ICUAW[32]。盡管ICU患者早期運動有明顯的益處，但各中心和臨床環(huán)境的日常實踐似乎有很大差異，存在很多障礙，妨礙了廣泛的實施。同外周肌肉訓練類似，盡早動員膈肌運動以允許自主呼吸。相當數(shù)量的ICU患者無法及早、積極地參與動員。在這個人群中，肌肉電刺激在理論上可以用于在這個階段激活和肌肉訓練。一些研究表明了肌肉電刺激對危重患者的潛在有益效果，但目前仍然沒有確切的證據(jù)[33]。

（四）營養(yǎng)支持

營養(yǎng)不良最初也被認為是ICUAW的主要危險因素之一，在使用腸外營養(yǎng)的營養(yǎng)缺乏癥患者中似乎是顯而易見的。最近Puthacheary等[34]對這種模式提出了挑戰(zhàn)，他們報告了在ICU的第1周期間增加的蛋白質(zhì)攝入與更顯著的肌肉萎縮有關。另外，與早期補充腸內(nèi)營養(yǎng)不足相比，在ICU的第1周期間避免腸外營養(yǎng)，減少了ICUAW的發(fā)生率并且促進了其康復[35]。這種有益的效果被解釋為增強了肌纖維中的自噬質(zhì)量控制。這些研究結(jié)果表明，危重疾病的早期分解代謝階段不能通過人工營養(yǎng)來避免。某些分解代謝途徑，特別是自噬，可能對維持肌肉質(zhì)量和功能至關重要。因此，肌纖維自噬值得進一步研究，可能作為未來的治療策略的方向之一。此外，在ICU的第1周，通過腸內(nèi)途徑而不是全腸內(nèi)喂養(yǎng)的早期營養(yǎng)喂養(yǎng)在急性呼吸窘迫綜合征之后1年內(nèi)對身體功能或強度測量無不利影響[36]。

綜上所述，大多數(shù)危重病的幸存者都有一定程度的功能障礙，其中一個主要原因是就是ICUAW，與機械通氣時間、ICU治療時間等密切相關。在危重癥疾病的康復過程中，ICUAW可能是ICU幸存者生活質(zhì)量降低及生存期縮短的重要原因之一。因此必須強調(diào)預防ICUAW研究工作的重要性，今后需要更多的研究使ICUAW患者獲益。

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