李煒 倪才方

血管內(nèi)栓塞術(shù)是指通過(guò)導(dǎo)管向靶血管內(nèi)注入栓塞材料，使靶血管閉塞，從而達(dá)到預(yù)期治療目的的一種技術(shù)。目前血管內(nèi)栓塞術(shù)在臨床上被廣泛應(yīng)用于阻塞靶血管治療各種原因?qū)е碌某鲅?、消除器官功能、治療血管畸形及?dòng)靜脈瘺等血管病，栓塞腫瘤供血血管和血流改道等多個(gè)方面。近二十年，栓塞材料的發(fā)展十分迅速，常見(jiàn)的血管內(nèi)栓塞材料可分為固體栓塞材料與液體栓塞材料兩大類。為取得更好的治療效果，介入放射醫(yī)生需要了解目前常見(jiàn)的各種栓塞材料的理化特性、優(yōu)點(diǎn)及缺點(diǎn)。本文將對(duì)目前常見(jiàn)的血管內(nèi)栓塞材料的特點(diǎn)與應(yīng)用綜述如下。

一、固體栓塞材料

固體栓塞材料可大致分為顆粒栓塞材料和機(jī)械栓塞材料。顆粒栓塞材料又可分為球形顆粒和非球形顆粒。球形顆粒形狀規(guī)則且大小較為一致，而傳統(tǒng)非球形顆粒多不規(guī)則且大小不一，不過(guò)目前已有新開(kāi)發(fā)的大小較一致的非球形顆粒。相比于非球形顆粒，球形顆粒相互之間不易聚集，不易阻塞導(dǎo)管。同時(shí)，因大多數(shù)球形顆粒具有變形性，使得其可栓塞至更遠(yuǎn)端的血管[1]。彈簧圈是最常見(jiàn)的機(jī)械栓塞材料之一，一般以不同粗細(xì)的螺旋形彈簧絲制成。在導(dǎo)管內(nèi)，彈簧圈伸長(zhǎng)成直線狀；脫離導(dǎo)管后，因彈簧的力量在血管內(nèi)卷曲成團(tuán)，從而阻塞血管。彈簧圈的優(yōu)點(diǎn)在于能閉塞較大的血管，多用于周圍血管主干及腦血管疾病的栓塞。實(shí)際應(yīng)用時(shí)根據(jù)病變部位、血管粗細(xì)選擇適當(dāng)大小的彈簧圈是極為重要的。

1.聚乙烯醇（polyvinyl alcohol，PVA）顆粒

目前，PVA已廣泛應(yīng)用于醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，其形狀多不規(guī)則，相互之間易聚集。成品PVA顆粒多呈干燥的粉末狀，可與造影劑和鹽水混合制成懸液。栓塞過(guò)程中，顆粒聚集可能堵塞導(dǎo)管的。有研究者發(fā)現(xiàn)大部分PVA顆粒都要比所標(biāo)稱的要大[2]。

PVA顆粒可黏附于血管壁導(dǎo)致血流減慢，進(jìn)而促進(jìn)血栓形成并刺激產(chǎn)生炎癥性異物反應(yīng)，最終導(dǎo)致血管壁的壞死與纖維化[3]。目前，PVA顆粒主要應(yīng)用于子宮肌瘤、下消化道出血、肝癌及其他富血供腫瘤的栓塞治療。

PVA顆?？稍斐捎谰眯缘乃ㄈ?，且使用經(jīng)驗(yàn)較多。如有需要，可對(duì)同一區(qū)域進(jìn)行重復(fù)栓塞。其缺點(diǎn)是顆粒間易聚集阻塞導(dǎo)管，顆粒聚集后可能導(dǎo)致非靶血管的栓塞。此外，其最大的缺點(diǎn)是大小和形狀差異較大，導(dǎo)致栓塞的水平無(wú)法準(zhǔn)確的被預(yù)測(cè)。

2.微球

微球的表面光滑、形狀規(guī)整，致使其不易聚集，此外，微球具有一定的變形性，可順利通過(guò)導(dǎo)管而不發(fā)生阻塞。微球栓塞血管的機(jī)制與PVA相似，可阻斷血管內(nèi)的血流并誘發(fā)血管壁的炎癥、壞死及纖維化，但其導(dǎo)致的炎癥反應(yīng)較輕。

目前在售的微球種類繁多，但需要注意，即使大小相同，各種微球的物理與生物學(xué)特性也未必相同。臨床使用的微球多預(yù)裝于注射器內(nèi)，栓塞前需要加入造影劑稀釋制成懸浮液。將微球染色有利于操作和觀察其沉降情況。硬度是微球重要的理化特性，能反映其抗壓能力與彈性回復(fù)能力，微球的這一特性使其可以恢復(fù)原先的形狀。硬度與彈性回復(fù)能力較弱時(shí)，微球可以通過(guò)狹窄的血管栓塞更遠(yuǎn)端的分支[4]。

三丙烯酸凝膠微球（即Embosphere）是第一種獲批用于栓塞的微球，由美國(guó)Biosphere Medical公司生產(chǎn)。該公司還研制出了EmboGold、Quadrasphere與Hepasphere等微球。波士頓科技公司生產(chǎn)的Contour SE是由PVA材料制作而成，可以被壓縮變形而順應(yīng)血管壁。Bead Block是由丙烯酰胺聚乙烯醇組成的大分子單體，內(nèi)核為PVA水凝膠，外表面為親水性分子，微球可被壓縮。Embozene是CeloNova BioSciences公司生產(chǎn)，由水凝膠內(nèi)心和Polyzene-F外層組成，后者具有消炎和抗菌作用。它是首個(gè)也是唯一一個(gè)每種尺寸的微球都著不同顏色的微球，共有10種規(guī)格，直徑40～1300 μm。

上述微球的物理特性各有不同。硬度方面，Embosphere大于Bead Block和Embozene，后兩者又大于Contour SE；黏粘彈性方面，Embozene大于Bead Block和Embosphere；彈性回復(fù)能力方面，Embosphere和Bead Block要遠(yuǎn)大于Contour SE；栓塞水平方面，Contour SE要比 Bead Block和Embozene更遠(yuǎn)，而后兩者又較Embosphere栓塞的更遠(yuǎn)[4-5]。

目前微球多被用于栓塞各種富血供腫瘤，例如用于栓塞肝惡性腫瘤[6]。除此之外，微球還被用于有癥狀的子宮肌瘤的栓塞治療[7-8]。一項(xiàng)研究分析了子宮動(dòng)脈栓塞術(shù)后切除的子宮組織標(biāo)本，對(duì)栓塞不同顆粒的栓塞水平進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)700～900 μm的微球所到達(dá)的位置要明顯比PVA更遠(yuǎn)[9]。另有隨機(jī)對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)使用Embosphere栓塞后，磁共振圖像顯示子宮肌瘤的壞死率顯著提高[10]。近期還有研究使用直徑100～300 μm大小的微球?qū)υ斐赡蚵饭Ｗ璧那傲邢僭錾星傲邢賱?dòng)脈栓塞術(shù)，結(jié)果顯示使用微球行前列腺動(dòng)脈栓塞術(shù)可安全有效地緩解前列腺增生導(dǎo)致的尿路梗阻[11]。

除了栓塞腫瘤，微球還可被用于出血性疾病。施昌盛等[12]應(yīng)用Embosphere栓塞治療經(jīng)保守治療的大咯血取得了滿意的療效，有效止血率達(dá)96.15%。朱國(guó)慶等[13]則將Embosphere與碘油聯(lián)用治療原發(fā)性肝癌破裂出血，有效率達(dá)96%。此外，國(guó)內(nèi)有學(xué)者使用微球栓塞甲狀腺動(dòng)脈治療甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)，患者的臨床癥狀大多可緩解或消失，但長(zhǎng)期療效有待進(jìn)一步觀察[14]。

近年來(lái)，一些新型栓塞微球廣泛用于臨床，如載藥微球與放射性微球等。載藥微球又稱藥物洗脫微球，可在腫瘤部位持續(xù)、緩慢地釋放化療藥物，使化療藥物在病灶部位長(zhǎng)期維持有效濃度，同時(shí)降低全身藥物濃度。載藥微球可分為生物降解型與非生物降解型，大小多為30～900 μm，在肝細(xì)胞癌和肝轉(zhuǎn)移癌的治療中應(yīng)用廣泛，常負(fù)載的化療藥物有阿霉素、表阿霉素、柔紅霉素及伊立替康等[15]。臨床所使用的放射性微球的直徑大多是15～35 μm，其殺傷腫瘤的機(jī)制在于：腫瘤的血供多大于正常組織，微球可較多的沉積于腫瘤內(nèi)血管，對(duì)腫瘤進(jìn)行內(nèi)放射治療，造成腫瘤組織的壞死。目前使用較多的是銥90放射性微球，主要應(yīng)用于肝癌的治療中[16]。

微球的栓塞水平具有可預(yù)見(jiàn)性，雖然其是一種永久性栓塞材料，但必要時(shí)仍可以對(duì)栓塞部位進(jìn)行重復(fù)栓塞。也正因?yàn)槲⑶蚩蓪?dǎo)致永久性栓塞，術(shù)者在操作時(shí)應(yīng)密切關(guān)注顆粒是否存在返流，避免因微球返流導(dǎo)致異位栓塞，進(jìn)而造成相應(yīng)組織器官的缺血壞死。

3.明膠海綿顆粒

明膠海綿多由豬皮明膠制備，因此可以被機(jī)體吸收，其不溶于水，呈白色，本身無(wú)彈性但有一定的柔韌性，并可以吸納數(shù)倍于自身重量的血液或其他液體。明膠海綿阻塞血管的機(jī)制是當(dāng)其注入血管并使血管鑄型后，為血栓的形成提供附著點(diǎn)，從而阻塞血管。多數(shù)經(jīng)明膠海綿栓塞的血管可在3個(gè)月內(nèi)再通。雖然明膠海綿是一種臨時(shí)性的栓塞材料，但其仍可導(dǎo)致嚴(yán)重的并發(fā)癥，如下肢栓塞等[17]。

Gelfoam是由美國(guó)Pharmacia&Upjohn公司生產(chǎn)并應(yīng)用于臨床的明膠海綿產(chǎn)品，Curaspon是荷蘭Cura醫(yī)療公司的新產(chǎn)品。國(guó)內(nèi)廠商艾力康公司生產(chǎn)的明膠海綿顆粒也已應(yīng)用于臨床。以國(guó)產(chǎn)的明膠海綿為例，直徑從150 μm至2000 μm不等，共有6種規(guī)格可供選擇。

明膠海綿作為一種實(shí)用且廉價(jià)的栓塞材料被廣泛應(yīng)用于大、中型血管的栓塞，特別在創(chuàng)傷性出血與醫(yī)源性出血等需要暫時(shí)栓塞血管的情況下應(yīng)用較多[18-19]。目前，許多外科手術(shù)采用明膠海綿顆粒作為栓塞材料行術(shù)前栓塞，如腎癌的術(shù)前栓塞[20]，此外，活檢后用明膠海綿填塞穿刺針道，可有效地降低出血的可能性[21]。

作為栓塞材料，明膠海綿顆粒的應(yīng)用已久，并積累了大量的臨床經(jīng)驗(yàn)。使用明膠海綿懸漿栓塞時(shí)需要避免返流與異位栓塞，此外，若明膠海綿內(nèi)混入空氣，可能會(huì)導(dǎo)致感染。

4.彈簧圈

彈簧圈的使用最早可以追溯至20世紀(jì)70年代中期，Goldstein等[22]將彈簧圈用于栓塞腹部腫瘤的供血血管。其栓塞機(jī)制是減慢血液流速，為血凝塊提供附著點(diǎn)，進(jìn)而導(dǎo)致血栓形成；此外，彈簧圈還可以造成血管壁損傷，促進(jìn)凝血因子釋放。

彈簧圈分為可脫與非可脫兩大類，根據(jù)大小還可分為微彈簧圈與普通彈簧圈?？擅搹椈扇Φ膬?yōu)勢(shì)是可回收及可重置。彈簧圈的形狀有筒形、椎體形、塔形等。波士頓科學(xué)公司與庫(kù)克公司生產(chǎn)了多種纖維線圈。其中由波士頓公司的可解脫帶纖維毛彈簧圈栓塞系統(tǒng)可在最終釋放前撤回彈簧圈。

微彈簧圈常應(yīng)用于神經(jīng)介入，其他的應(yīng)用包括治療出血、外周動(dòng)脈瘤、封堵瘺口等[23-24]。Dudeck等[25]在一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究中對(duì)比了標(biāo)準(zhǔn)可推彈簧圈與可解脫帶纖維毛彈簧圈在胃十二指腸動(dòng)脈栓塞中的應(yīng)用，綜合考慮手術(shù)時(shí)間、透視劑量、血管阻塞時(shí)間及所需彈簧圈數(shù)量等方面后，更偏向于使用可解脫帶纖維毛彈簧圈。此外，還有學(xué)者采用經(jīng)皮穿刺微彈簧圈栓塞曲張的精索靜脈，治療效果與腔鏡下精索靜脈曲張切除術(shù)相似，但在并發(fā)癥發(fā)生率方面更低[26]。

彈簧圈選用時(shí)需根據(jù)造影結(jié)果選擇合適的大小。一般來(lái)說(shuō)，彈簧圈會(huì)比靶血管大20%～30%。過(guò)小會(huì)導(dǎo)致彈簧圈向遠(yuǎn)端移位，過(guò)大則難以釋放為理想的形狀。彈簧圈移位是較為嚴(yán)重的并發(fā)癥，文獻(xiàn)報(bào)道發(fā)生率約3%[27-28]，感染較為少見(jiàn)，僅有個(gè)別病例報(bào)道[29]。

二、液體栓塞材料

1.碘化油

碘化油是使用最廣泛的液體栓塞材料，可在X線下顯示。1979年，日本學(xué)者Nakakuma等[30]最早用碘油栓塞參與肝癌供血的肝動(dòng)脈，并在隨后的隨訪中發(fā)現(xiàn)碘油僅存在于腫瘤部位，主要原因是碘油可選擇性的沉積于腫瘤的血管和血竇內(nèi)。此外，腫瘤組織缺乏Kupffer細(xì)胞，無(wú)法吞噬并清除異物，使得碘油能夠長(zhǎng)期存在于腫瘤血管內(nèi)[31-32]。目前，對(duì)術(shù)中碘油的用量尚無(wú)明確的規(guī)定，專家共識(shí)提出應(yīng)根據(jù)腫瘤的大小、腫瘤的血供情況、腫瘤供血?jiǎng)用}的多少?zèng)Q定碘油用量[33]。國(guó)內(nèi)《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2017年版）》提出碘油的一般用量為5～20 ml，一般不超過(guò)30 ml[34]。近年來(lái)，超液態(tài)碘化油（Ultra-fluid Lipiodol）備受青睞，與傳統(tǒng)碘化油相比其組織相容性好、黏稠度小，栓塞后不良反應(yīng)更輕。目前，限制超液態(tài)碘化油廣泛應(yīng)用的主要原因是其價(jià)格遠(yuǎn)高于普通碘油。

碘化油在腫瘤栓塞與化療栓塞特別是肝癌的治療中起著十分重要的作用。除了單獨(dú)使用外，碘油還可與化療藥物混合成乳劑，使栓塞部位的藥物濃度升高并更為緩慢地釋放藥物。常與碘油混合使用的化療藥物有阿霉素、表阿霉素、5-氟尿嘧啶、絲裂霉素和順鉑等[35]。Lo等[36]進(jìn)行的一項(xiàng)主要針對(duì)亞洲人群的隨機(jī)對(duì)照研究證實(shí)使用碘油栓塞可顯著延長(zhǎng)不可切除肝癌患者的生存期。而在最近發(fā)表的一篇系統(tǒng)綜述中，也肯定了碘油在肝癌化療栓塞中的作用[37]。

2.正丁基-2-氰丙烯酸鹽（N-butyl-2-cyanoacrylate，NBCA）

NBCA是一種液體組織粘合劑，其性狀透明，可自由流動(dòng)。當(dāng)與離子型物質(zhì)如血液中的電解質(zhì)或生理鹽水接觸時(shí)，會(huì)迅速發(fā)生聚合形成長(zhǎng)期不溶解的硬塊[38]，其聚合速度取決于濃度。在NBCA中加入不同量的碘油可改變NBCA的濃度進(jìn)而調(diào)整聚合時(shí)間，加入鉭粉則可使其不透X射線。

使用NBCA進(jìn)行栓塞時(shí)比較特殊，為防止NBCA在導(dǎo)管內(nèi)聚合，需使用5%葡萄糖溶液不斷地沖洗導(dǎo)管，裝有NBCA的注射器還需與裝有5%葡萄糖溶液的注射器與三通相連接。此外，因氰基丙烯酸酯可破壞聚碳酸酯材質(zhì)，故需選用由聚丙烯制成的注射器推注。NBCA推注后應(yīng)立即后退導(dǎo)管頭端，以免導(dǎo)管黏在血管內(nèi)無(wú)法撤出。導(dǎo)管一般在注入1～2次NBCA后發(fā)生堵塞。目前，NBCA主要用于顱內(nèi)動(dòng)靜脈畸形和動(dòng)靜脈瘺的栓塞，還可應(yīng)用于顱外腫瘤栓塞、門靜脈栓塞及出血栓塞等[39-41]。

NBCA可造成永久性的血管閉塞，并引起血管壁的急性炎癥反應(yīng)，后發(fā)展為慢性炎癥并伴纖維化[38]。NBCA的優(yōu)勢(shì)是栓塞后起效迅速，可完全阻塞血管，可永久性栓塞血管。而缺點(diǎn)則是使用NBCA栓塞要求操作者具有豐富的專業(yè)經(jīng)驗(yàn)，若操作不當(dāng)，易發(fā)生粘管。

3.Onyx液體栓塞系統(tǒng)

Onyx膠是由乙烯乙烯醇聚合物（EVOH）、二甲基亞砜（DMSO）和鉭粉混合而成，DMSO作為EVOH的溶劑，鉭粉的作用則是使其在X線下可見(jiàn)。當(dāng)與血液接觸時(shí)，其在血管內(nèi)發(fā)生聚合使血管鑄形。在售的Onyx膠根據(jù)黏度不同分為Onyx 18、Onyx 20、Onyx 34和Onyx 500。當(dāng)Onyx的濃度較低時(shí)，其黏度也較低，使其可被注入較小的血管內(nèi)。

Jahan等[42]通過(guò)對(duì)接受Onyx栓塞的動(dòng)靜脈畸形患者的病理分析證實(shí)：Onyx膠可部分或完全填充血管，栓塞術(shù)后1天的標(biāo)本中可見(jiàn)輕度炎性反應(yīng)及血管壞死。另有研究者單用Onyx膠或與彈簧圈聯(lián)用治療外周血管疾病。Graif等[43]使用Onyx膠成功治療了8例腔內(nèi)修補(bǔ)術(shù)后出現(xiàn)1型內(nèi)漏的腹主動(dòng)脈瘤患者。Müller-Wille等[44]報(bào)道了使用Onyx膠治療13例創(chuàng)傷后出血的患者，出血部位包括骨盆、腎臟、腸系膜區(qū)、腹膜后及頸部等，其中有3例治療中將Onyx膠與彈簧圈聯(lián)用。Lenhart等[45]成功應(yīng)用Onyx膠治療16例胃腸道急性動(dòng)脈出血的患者，術(shù)后未見(jiàn)相關(guān)并發(fā)癥及腸管壞死。

Onyx膠作為一種非黏性的栓塞劑，推注時(shí)間更長(zhǎng)，必要時(shí)可停止栓塞行血管造影。即便使用過(guò)程中出現(xiàn)Onyx返流至導(dǎo)管頭部，也不會(huì)像NBCA一樣黏住導(dǎo)管。Onyx膠的缺點(diǎn)主要是栓塞時(shí)需使用特定的導(dǎo)管與注射器，此外，DMSO是一種有毒物質(zhì)，注射過(guò)快可能會(huì)導(dǎo)致血管痙攣與壞死。

綜上所述，目前可供臨床使用的栓塞材料種類繁多，不同栓塞材料的物理、化學(xué)性質(zhì)大多不同，導(dǎo)致各種栓塞材料應(yīng)用條件各有不同。熟悉這些栓塞材料的優(yōu)點(diǎn)與缺點(diǎn)，并掌握其使用方法與作用機(jī)制，有助于在實(shí)際的臨床應(yīng)用中根據(jù)不同的需求正確地選擇合適的栓塞材料，為患者帶來(lái)更好的治療效果。